Francesco Angelico. Target lipidemici: quali pazienti sono candidati alla terapia con statina? Linee guida a confronto

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1 Francesco Angelico Target lipidemici: quali pazienti sono candidati alla terapia con statina? Linee guida a confronto

2 Francesco Angelico ai sensi dell art. 76 comma 4 dell Accordo Stato-Regioni del 2 febbraio 2017 e in accordo con il Codice Etico della SIMI dichiara per l evento in oggetto l esistenza negli ultimi due anni di rapporti di natura finanziaria e lavorativa con le seguenti imprese commerciali operanti in ambito sanitario : nessun rapporto

3 L ipotesi LDL dell arteriosclerosi L «LDL ipotesi» dell arteriosclerosi consiste nel concetto che i valori elevati di colesterolo LDL sono un fattore causale per lo sviluppo dell arteriosclerosi. L estensione di questo concetto fa ritenere che la riduzione dei livelli del colesterolo LDL, comunque ottenuta, è in grado di produrre una corrispondente riduzione degli eventi cardiovascolari. La prevenzione primaria e soprattutto secondaria degli eventi coronarici ottenute attraverso la riduzione del colesterolo LDL hanno rappresentato uno dei più importanti risultati della medicina nel corso degli ultimi 30 anni.

4 La riduzione del colesterolo LDL rappresenta il primo obiettivo delle strategie di prevenzione della malattia coronarica. I risultati dei trials hanno dimostrato in modo convincente che i livelli del colesterolo LDL sono legati al rischio cardiovascolare in modo dose-dipendente. Sulla base dei risultati dei trials con statine, è stato dimostrato che la riduzione di una mmol (37.8 mg) del colesterolo LDL si associa ad una riduzione del 23% degli eventi cardiovascolari in 5 anni.

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6 L analisi dei trials con statine sembra indicare che: Con valori di C-LDL < 67 mg/dl non vi è progressione dell arteriosclerosi. Con valori di C-LDL fra 30 e 57 mg/dl gli eventi coronarici sono vicini a zero sia in prevenzione primaria che secondaria e vi può essere regressione delle lesioni arteriosclerotiche. Anche se si raggiungono valori di C-LDL< 40 mg/dl non vi sono effetti avversi sulla mortalità e sui parametri di sicurezza.

7 Vi è un ampio dibattito tra gli esperti riguardo il trattamento del colesterolo LDL e soprattutto su quanto di debba insistere sul raggiungimento di valori molto bassi nei pazienti in prevenzione secondaria o a rischio cardiovascolare molto elevato. Secondo alcuni, in queste situazioni è importante ridurre il colesterolo LDL il più possibile. Secondo altri, sono sufficienti terapie meno aggressive.

8 2013 ACC/AHA Guidelines Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults

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10 CLASSI DI RISCHIO TARGET DI LDL-C MOLTO ALTO Malattia coronarica ed equivalenti. Diabete tipo 1 e 2 con danno d organo. IRC moderata/severa. SCORE >10% <70 ALTO Marcato aumento di un singolo fattore di rischio SCORE >5% <100 MODERATO SCORE >1% a <5% <115

11 Nelle Linee guida americane sono stati identificati quattro gruppi di persone che potrebbero beneficiare del trattamento con statine: Individui con evidenze cliniche di malattia cardiovascolare aterosclerotica (atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD) Individui con aumento primario del c LDL oltre 190 mg/dl (4,9 mmol/l) Individui con diabete, nella fascia di età anni e con c LDL mg/dl (1,8 4,9 mmol/l) senza evidenze cliniche di ASCVD Individui senza ASCVD o diabete, con c LDL mg/dl (1,8 4,9 mmol/l) e rischio stimato di ASCVD a 10 anni 7,5%

12 Alcune somiglianze e differenze fra le Linee guida Europee ed Americane Prevenzione secondaria EAS/ESC Target c-ldl <70 mg/dl o almeno una riduzione del 50%. Se il target non può essere raggiunto con una statina, può essere considerata una combinazione di farmaci. AHA/ACC Terapia intensiva con statine. Se non si raggiunge il target, può essere considerata una combinazione di farmaci. Prevenzione primaria in soggetti con c-ldl >190 mg/dl Prevenzione primaria in soggetti ad alto rischio Target c-ldl <100 mg/dl. Se non si riesce a raggiungere il target, perseguire la masima riduzione del c-ldl utilizzando appropriate combinazioni di farmaci a dosi tollerate. Rischio di CVD fatali SCORE >5%: target c-ldl <100 mg/dl. Terapia intensiva con statine per raggiungere almeno una riduzione del 50% del c-ldl. Se non si riesce a raggiungere una riduzione del 50%, considerare una terapia aggiuntiva. Rischio di eventi CVD >7.5%: terapia con statine a intensità moderataalta. Rischio di eventi CV 5-7.5%: terapia con statine a intensità moderata.

13 STRATEGIE DI PREVENZIONE CARDIOVASCOLARE EAS/ESC e ATPIII 1. "treat to target", preferibilmente con le statine 2. controllare la sindrome metabolica ACC/AHA combattere la "malattia obesità" 2. Statins, "come rain or come shine"

14 Quali sono le nuove evidenze a favore di livelli sempre più bassi di colesterolo LDL? Trial clinici di confronto fra terapia più aggressiva e terapia meno aggressiva con statine (TNT, PROVE-IT, A to Z, IDEAL) Trial clinico con terapia di associazione simvastatina + ezetimibe (IMPROVE-IT) Trials clinici con gli inibitori del PCSK9 (GLAGOV Trial)

15 Confronto fra terapia più aggressiva e terapia meno aggressiva con statine

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17 Confronto fra terapia con statine e terapia con statine più ezetimibe

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19 IMPROVE-IT: Primo grande trial che ha valutato l efficacia clinica della terapia di associazione simvastatina/ezetimibe rispetto alla terapia con sola statina. (aggiunta di ezetimibe alla terapia con statina): La riduzione del C-LDL mediante l ezetimibe reduce gli eventi cardiovascolari? Is (Even) Lower (Even) Better? ( LDL-C medio stimato 50 vs. 65mg/dL) Sicurezza d uso dell ezetimibe Cannon CP AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NEJM 2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168:205-12

20 Riduzione media dell LDL-C Median Time avg 69.5 mg/dl - 17 mg/dl Median Time avg 53.7 mg/dl

21 Endpoint primario 7 year event rates HR CI (0.868, 0.983) p=0.012 Simvastatin 34.7% 2,742 events Ezetimibe/Simvastatin 32.7% 2,572 events Endpoint primari: morte CV, IMA, ricovero per angina, Rivascolarizzazione coronarica ( 30 gg dopo randomizzazione), o stroke

22 IMPROVE-IT: E il primo trial che dimostra un beneficio clinico dall aggiunta di un agente non statinico (ezetimibe) alla terapia con statine La riduzione dell LDL-C con l ezetimibe reduce gli eventi cardiovascolari LDL-C: Even Lower is Even Better Si conferma l ipotesi LDL dell arteriosclerosi secondo la quale la riduzione del LDL-C contribuisce a ridurre gli eventi cardiovascolari.

23 Inibitori del PCSK9 Una nuova era nella riduzione del colesterolo LDL?

24 Proteina convertasi subtilisina-kexina tipo 9 (PCSK9) Importante regolatore dei livelli sierici di c-ldl. Quando il recettore lega le LDL, il complesso viene internalizzato nell epatocita in forma di vescicola che si fonde con il lisosoma. Le particelle di LDL vengono degradate, mentre il recettore ritorna sulla superficie cellulare. Se al complesso recettore-ldl si lega PCSK9, l LDL-R viene degradato nel lisosoma, diminuendone così il numero sulla membrana. Di conseguenza si ha una minore clearance delle LDL circolanti. L'inibizione di PCSK previene la degradazione del recettore e promuove la rimozione del c- LDL. RUOLO DI PCSK9

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27 Inibitori del PCSK9

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37 ALI-17625P Do Not Distribute EXP: 3/20/18 On-treatment Analysis of LDL-C Levels ODYSSEY COMBO II -21.8% -19.7% -17.0% -30.5%* -32.4%* -32.0%* -52.3% -52.0% -48.9% Weeks Values above and below the data points indicate the percentage reduction from baseline, with percentage differences indicated by the values by the arrows (*all comparisons were P<0.0001). LDL-C, low density lipoprotein cholesterol; LS, least-squares; SE, standard error Shahawy ME et al. National Lipid Association. New Orleans, LA, USA. May Confidential. For advisory purpose only. Do not duplicate or distribute Preparation Date March 2017

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39 La condizione di ipocolesterolemia LDL non è rara e diventerà più frequente con l impiego delle terapie molto efficaci che sono state introdotte I timori che livelli molto bassi di colesterolo LDL possano associarsi ad aumentata incidenza di patologie come il cancro o alterazioni neurologiche non appaiono confermati dai grandi numeri dei trial con statine Non si sono registrate reazioni avverse nei soggetti esposti a bassi livelli di colesterolo LDL nei trial condotti con inibitore di PCSK9

40 Esiste un livello minimo di colesterolo LDL? È sicuro ambire ad un livello di colesterolo sempre più basso?

41 Poster presented at: 64th Annual Scientific Sessions of the American College of Cardiology; March 14-16, 2015; San Diego, CA. Abstract 1164M-05. Reazioni avverse nei pazienti che presentavano LDL-C <25 o 15 mg/dl nei 14 trial di Alirocumab

42 Colesterolo LDL: the lower, the better. La scelta di qualsiasi target di colesterolo LDL è arbitraria poiché la relazione fra la riduzione del colesterolo LDL e quella del rischio cardiovascolare è di natura continua. Maggiore è la riduzione del colesterolo LDL, maggiore è la riduzione degli eventi cardiovascolari. I benefici associati con la riduzione del colesterolo LDL non si osservano soltanto per la terapia con le statine. Non esiste un livello di colesterolo LDL al di sotto del quale i benefici non siano più evidenti o vi sia la possibilità di eventi sfavorevoli. I target di colesterolo LDL proposti dalle attuali linee guida dovranno essere rivisti al ribasso.