Terapia ipolipemizzante tra raccomandazioni e vincoli di rimborsabilità

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Antonio Caselli
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1 Terapia ipolipemizzante tra raccomandazioni e vincoli di rimborsabilità Bruno Passare8i responsabile reparto di Cardiologia Riabilitativa e Unità Operativa di Riabilitazione Humanitas Gavazzeni, Bergamo

2 anni S: Total Mortality 0.95 Proportion alive simvastatin placebo Log rank p= This improvement in survival is accounted for by the 42% reduction in coronary death Years since randomisation 6 4S Group. Lancet 1994;344:

3 anni HPS: Statin Benefits Patients with Low Baseline Cholesterol Levels -24% RR p< Incidence % % RR P= placebo simvastatin -25% RR p< All-cause mortality Major vascular events All stroke RR - relative risk reduction vs. placebo HPS Collaborative Group, Lancet 2002;360:7-22

4 anni 10 U.O. RIABILITAZIONE

18 nel 2020: 0.5% del PIL USA U.O. RIABILITAZIONE

35 network di studi comparativi eventi coronarici maggiori mortalità per tube le cause U.O. RIABILITAZIONE

36 mortalità per tube le cause senza coronaropatia con coronaropatia tubi U.O. RIABILITAZIONE

37 eventi coronarici maggiori senza coronaropatia con coronaropatia tubi U.O. RIABILITAZIONE

39 0 U.O. RIABILITAZIONE

40 Interazioni Comuni Antagonisti ormonali: possibile aumento del rischio di miopatia con danazolo; Antiaritmici: aumento del rischio di miopatia con amiodarone; Ciclosporina: aumento del rischio di miopatia con statine e ciclosporina; Farmaci ipolipemizzanti: aumento del rischio di miopatia con gemfibrozil (se possibile evitare l'ʹuso concomitante), fibrati e acido nicotinico; Succo di pompelmo: aumento della concentrazione plasmatica delle statine con succo di pompelmo (evitare l'ʹuso concomitante). Daptomicina aumenta il rischio di miopatia con le statine (meglio evitare l'ʹuso concomitante). In generale: simvastatina, lovastatina ed atorvastatina vanno incontro al metabolismo da parte del citocromo P 450 3A4; fluvastatina viene metabolizzata principalmente dal citocromo P 450 2C9; pravastatina e rosuvastatina non sono metabolizzate dal sistema dei citocromi e le loro concentrazioni risultano influenzate in misura minima dalla somministrazione di altri farmaci

45 Occurrence of ALT >3 ULN (%) Rosuvastatin (5, 10, 20, 40 mg) Atorvastatin (10, 20, 40, 80 mg) Simvastatin (40, 80 mg) Lovastatin (20, 40, 80 mg) Fluvastatin (20, 40, 80 mg) LDL-C reduction (%)

49 Occurrence of CK >10 ULN (%) Rosuvastatin (5, 10, 20, 40 mg) Atorvastatin (10, 20, 40, 80 mg) Simvastatin (40, 80 mg) Pravastatin (20, 40 mg) Cerivastatin (0.2, 0.3, 0.4, 0.8 mg) LDL-C reduction (%)

54 The Study of Coronary Atheroma by Intravascular Ultrasound: Effect of Rosuvastatin Versus Atorvastatin (SATURN)

57 CMG was defined as the number of days without medication (gap) divided by days of active statin use, expressed as a percentage

74 Le nuove linee guida aggiornano quelle precedentemente elaborate dall Adult Treatment Panel III (ATP III) del National Cholesterol Education Program (NCEP) più di 10 anni fa. U.O. RIABILITAZIONE

75 I cardiologi americani nel documento non formulano alcuna raccomandazione su specifici target di colesterolo, ma definiscono le categorie di pazienti candidati a trabamenti di intensità diversa con statine per ridurre gli eventi cardiovascolari, senza perdere di vista le abitudini di vita. Le linee guida identificano 4 gruppi candidati al tra8amento con statine: 1. Individui con evidenze cliniche di malabia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) 2. Individui con aumento primario del c- LDL oltre 190 mg/dl (4,9 mmol/l) 3. Individui con diabete, nella fascia di età anni e con c- LDL mg/dl (1,8-4,9 mmol/l) senza evidenze cliniche di ASCVD 4. Individui senza ASCVD o diabete, con c- LDL mg/dl (1,8-4,9 mmol/l) e rischio stimato di ASCVD a 10 anni del 7,5%

76 U.O. RIABILITAZIONE Va segnalata la proposta di una nuova equazione per la s3ma del rischio di evento cardiovascolare di natura aterosclero3ca nei 10 anni successivi, basata sulla combinazione dei risulta3 di ampi studi di coorte, tra cui il Framingham Heart Study (FHA), l Atherosclerosis Risk in Communi3es (ARIC) study, il Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) e il Cardiovascular Health Study (CHS). L'equazione considera vari parametri, tra cui età, sesso, colesterolo totale e HDL, pressione arteriosa sistolica, tralamento an3pertensivo, presenza di diabete e abitudine al fumo. Un elemento innova3vo è l inclusione del rischio di ictus, oltre a quello cardiovascolare, della storia familiare di cardiopa3a prematura in un parente di primo grado, dei livelli di proteina C- reaqva, del punteggio di calciﬁcazione coronarica e dell'indice caviglia- braccio.

78 Prevenzione secondaria Intolleranza alle sta7ne in prevenzione secondaria Prevenzione primaria in sogge; con c- LDL >190 mg/dl (4,9 mmol/l) Prevenzione primaria in sogge; diabe7ci Prevenzione primaria in sogge; ad alto rischio EAS/ESC Target c- LDL <70 mg/dl (1,8 mmol/l) o almeno una riduzione del 50%. Se il target non può essere raggiunto con la stadna, può essere considerata una combinazione di farmaci Ridurre la dose di stadna, considerare la terapia di combinazione Target c- LDL <100 mg/dl (2,5 mmol/l). Se non si riesce a raggiungere il target, perseguire la massima riduzione del c- LDL udlizzando appropriate combinazioni di farmaci a dosi tollerate Diabete con altri fajori di rischio o danno d organo: target c- LDL <70 mg/dl (1,8 mmol/ l) o almeno una riduzione del 50%. Diabete non complicato: target c- LDL <100 mg/dl (2,5 mmol/l) Rischio di CVD fatali SCORE 5%: target c- LDL <100 mg/dl (2,5 mmol/l) AHA/ACC Terapia intensiva con stadne. Se non si raggiunge una riduzione del 50%, può essere considerata una combinazione di farmaci StaDna a dose bassa o moderata, considerare la terapia di combinazione Terapia intensiva con stadne, per raggiungere almeno una riduzione del 50% del c- LDL. Se non si riesce a raggiunge una riduzione del 50%, considerare una terapia aggiundva Diabete e alto rischio: terapia intensiva con stadne Diabete e basso rischio: terapia con stadne a moderata intensità Rischio totale di evend CV >7,5%: terapia con stadne a intensità moderata- alta Rischio di evend CV 5-7,5%: terapia con stadne a intensità moderata Le linee guida EAS/ESC raccomandano di considerare il trabamento farmacologico del c- LDL nel contesto della prevenzione primaria quando il rischio CV totale è elevato o molto elevato e/o in soggebi con un rischio moderato se il c- LDL è pari a 100 mg/dl (2,5 mmol /l) nonostante i cambiamenti dello stile di vita. Nelle nuove linee guida ACC/AHA il trabamento con statine è raccomandato per la prevenzione primaria in soggebi con un rischio di evento ASCVD maggiore del 7,5% a prescindere dal livello di c- LDL, che corrisponderebbe a un rischio del 2,5% di morte cardiovascolare a 10 anni secondo il modello SCORE.

89 anni 20? alirocumab, evolocumab L hanno chiamato un illuminato esempio di medicina genomica e in effebi l alirocumab ha bruciato tube le tappe, se si considera che la sua storia è iniziata solo nel 2003 e che Sanofi e Regeneron (la piccola azienda biofarmaceutica americana che ha sviluppato inizialmente il farmaco) stanno scaldando già i motori per presentare la domanda di registrazione alle autorità regolatorie americana ed europea, tra fine 2014 e inizio del prossimo anno. A poco più di dieci anni fa, risale la scoperta, in due famiglie francesi, di una mutazione nel gene PCSK9 che lo rendeva super- abivo, con il risultato che i soggebi portatori della mutazione presentavano elevati valori di LDL e rimanevano vibime di eventi cardiovascolari maggiori, in giovane età. Qualche anno dopo, negli Usa fu scoperta una mutazione speculare a quella francese: in questo caso i soggebi portatori presentavano una scarsa abività del gene, che determinava bassissimi livelli di LDL circolanti e conferiva una protezione dagli eventi cardiovascolari. Era la prova provata che il prodobo di questo gene, la proteina PCSK9, fosse dunque uno dei responsabili delle flubuazioni del colesterolo cabivo. La PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9) è una proteina enzimatica che, legandosi ai recebori per l LDL presenti sugli epatociti, ne accelera la degradazione, impedendo così loro di rimuovere il colesterolo LDL circolante per metabolizzarlo all interno dell epatocita. Alirocumab ed evolocumab sono due anticorpi monoclonali che bloccano l azione della PCSK9, permebendo così ai recebori dell LDL di svolgere la loro azione.

90 We are much more than our cholesterol level. A statin drug, like so many drugs that block enzyme pathways far upstream in major cellular pathways, is going to have much more biologic action than just moving an easily measured cholesterol level. When you step back and look at medications as chemical modifiers of cellular processes in complex biologic systems like our body, it'ʹs easy to understand that health comes not from pills. Not even statins. John Mandrola Grazie per l abenzione bruno@passarebi.org bruno.passarebi@gavazzeni.it

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