L ipercolesterolemia: nuovi farmaci e nuovi percorsi

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1 L ipercolesterolemia: nuovi farmaci e nuovi percorsi Dott. Giorgio Ballestrero Azienda Ospedaliera Nazionale SS. Antonio, Biagio e C. Arrigo Alessandria

2 Premesse Elevati valori di LDL-C causano l aterosclerosi Riduzione di LDL-C = riduzione degli eventi cardiovascolari (effetto the lower, the better ) Valori ridotti di HDL-C determinano un aumento del rischio cardiovascolare ma manovre atte ad aumentare HDL-C non riducono tale rischio come ci si aspetterebbe E il rischio cardiovascolare totale a guidare l intensità dei nostri interventi

3 Reccomendations Class Level In patient at VERY HIGH CV risk, an LDL-C goal < 1.8 mmol/l (<70 mg/dl), or a reduction of at least 50% if the baseline is between 1.8 and 3.5 mmol/l (70 and 135 mg/ dl) is recommended. I B

4 Fisiologia dei lipidi corporei: punti chiave I lipidi devono essere trasportati ai vari tessuti per necessità di tipo strutturale, di catabolismo e generazione di energia, per la sintesi di ormoni Rappresentano la base di formazione degli acidi biliari I lipidi sono insolubili nel plasma

5 Classificazione delle lipoproteine Chilomicroni (apoliproproteine: A1-2-4, B48, C1-2-3, E). VLDL (B-100, C1-2-3, E). IDL (B-100, C3, E). LDL (B-100, C3). HDL (A1-2, C1-2-3, D, E).

6 Cenni di aterosclerosi

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8 Tipi di dislipidemie Familiari (poligeniche) + abitudini comportamentali Familiari (monogeniche) Secondarie (ipotiroidismo, terapia cortisonica, malattie epatiche e renali, diabete)

9 Dislipidemie familiari (monogeniche) Mutazioni del recettore delle LDL (95% dei casi) Mutazioni dell apolipoproteina B Mutazioni (gain of function) della serinaproteasi del plasma (PCSK9)

10 Farmaci Statine Fibrati Acidi grassi omega-3 Sequestranti degli acidi biliari Acido nicotinico Inibitori selettivi del riassorbimento del colesterolo (ezetimibe) Inibitori della convertasi PCSK9

11 intolleranza alle statine Manca una definizione univoca Rischio di sovra-diagnosi della condizione con conseguente interruzione di importanti trattamenti Tutte le definizioni convergono sulla necessità di stabilire un criterio temporale tra assunzione e sintomi

12 intolleranza alle statine (2) intolleranza muscolare alle statine : il paziente presenta sintomi muscolari clinicamente rilevanti, associati o meno ad un aumento significativo della CK, che recedono dopo la sospensione della statina e ricorrono dopo rechallenge; intolleranza epatica alle statine : il paziente presenta un aumento significativo delle transaminasi (>3 volte il limite superiore della norma), che recede dopo la sospensione della statina e ricorre dopo rechallenge; intolleranza completa nel caso in cui le reazioni avverse si manifestano con tutte le statine a qualsiasi dosaggio; intolleranza incompleta se il paziente e in grado di tollerare dosi ridotte di una qualsiasi statina.

13 Nuovi farmaci: inibitori della convertasi PCSK9 Alirocumab Evolocumab

14 PCSK9 (proproteina Convertasi Subilisina/Kexina tipo 9) è una proteina che regola il catabolismo del recettore delle LDL, e quindi il livello di colesterolo circolante. PCSK9 lega il recettore delle LDL, accelerandone la degradazione lisosomiale e aumentando i livelli di LDL circolanti. Il blocco di PCSK9 tramite mabs produce un aumento dell espressione e dell emivita del LDLR sulla superficie dell epatocita. [1,2]

15 Impatto di Alirocumab (mab) sulla espressione del recettore LDL Impatto Im) di Alirocumab (mab) sulla espressione del recettore LDL

16 ODISSEY LONG-TERM Randomizzato, fase 3 (2:1, alirocumab 150 mg sc/2 settimane vs placebo) 2341 pazienti ad alto rischio di eventi CV LDL-C >=70 mg/dl Dose massima di statine con o senza altri farmaci ipolipemizzanti Follow-up 78 settimane Endpoint primario: % di riduzione LDL-C a 24 settimane Analisi post-hoc: MACE

17 Alirocumab (n=1550) Placebo (n=788) P Value IMA non fatale (%) 14 (0,9) 18 (2,3) 0.01 MACE 27 (1,7) 26 (3,3) 0,02 Mialgia 84 (5,4) 23 (2,9) 0,006

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19 Trial Design 27,564 high-risk, stable patients with established CV disease (prior MI, prior stroke, or symptomatic PAD) Screening, Lipid Stabilization, and Placebo Run-in High or moderate intensity statin therapy (± ezetimibe) LDL-C 70 mg/dl or non-hdl-c 100 mg/dl Evolocumab SC 140 mg Q2W or 420 mg QM RANDOMIZED DOUBLE BLIND Placebo SC Q2W or QM Follow-up Q 12 weeks Sabatine MS et al. Am Heart J 2016;173:94-101

20 Evolocumab Outcomes Trial: Study Endpoints Endpoint Primary* Description Composite of CV death, MI, stroke, hospitalization for unstable angina, or coronary revascularization Key secondary Composite of CV death, MI, or stroke Other Secondary All-cause death; CV death; MI; stroke; coronary revascularization; CV death or hospitalization for heart failure; ischemic stroke or transient ischemic attack Sample size based on key secondary endpoint and powered to detect a 15% risk reduction at 90% power Assuming 2% per year event rate in placebo arm, 27,500 patients followed up for a median of ~43 months should have provided 1,630 key secondary endpoints Efficacy analysis was hierarchical: If primary endpoint was significantly reduced, then key secondary endpoint was to be tested, followed in order by CV death, all-cause mortality, then additional secondary endpoints *Time to CV death, MI, stroke, hospitalization for UA, or coronary revascularization, whichever occurs first Time to CV death, MI, or stroke, whichever occurs first CV = cardiovascular; MI = myocardial infarction Sabatine MS, et al. Am Heart J. 2016;173: Sabatine MS, et al. NEJM. [published online ahead of print March 17, 2017]. doi: /NEJMoa

21 LDL Cholesterol (mg/dl) Median LDL-C Levels Over Time: All Patients No. at risk Placebo Evolocumab % mean reduction (95%CI 58-60), P < Absolute reduction: 56 mg/dl (95% CI 55-57) Placebo Median 92 mg/dl Evolocumab Median 30 mg/dl Weeks 13,779 13,251 13,151 12,954 12,596 12,311 10,812 6,926 3, ,784 13,288 13,144 12,964 12,645 12,359 10,902 6,958 3, LDL-C was significantly reduced in the evolocumab group (median: 30 mg/dl) including 42% who achieved levels 25 mg/dl vs < 0.1% in the placebo group Data shown are median values with 95% confidence intervals in the two arms; ITT. Sabatine MS, et al. NEJM. [published online ahead of print March 17, 2017]. doi: /NEJMoa

22 Types of CV Outcomes Endpoint Evolocumab (N=13,784) Placebo (N=13,780) 3-yr Kaplan-Meier rate HR (95% CI) CVD, MI, stroke, UA, or revasc ( ) CV death, MI, or stroke ( ) Cardiovascular death ( ) MI ( ) Stroke ( ) Hosp for unstable angina ( ) Coronary revasc ( ) Urgent ( ) Elective ( ) Death from any cause ( ) CV = Cardiovascular; MI = Myocardial infarction; HR = Hazard ratio Sabatine MS, et al. NEJM. [published online ahead of print March 17, 2017]. doi: /NEJMoa

23 Types of CV Outcomes Endpoint Evolocumab (N=13,784) Placebo (N=13,780) 3-yr Kaplan-Meier rate HR (95% CI) CV death, MI, or stroke ( ) Cardiovascular death ( ) Death due to acute MI ( ) Death due to stroke ( ) Other CV death ( ) MI ( ) Stroke ( )

24 CV DEATH

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27 LG MI con ST-sopraelevato: posizionamento PCSK9-i PCSK9-i: raccomandazione IIA II a A Peso delle evidenze/opinione in favore per l utilizzo/efficace Dati da RCPs e meta-analisi 37

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29 Nel complesso quando pensare ai nuovi farmaci ipolipemizzanti: 1. Target LDL-C non raggiunto nonostante massima dose tollerata di statina + ezetimibe 1. Vera intolleranza a statine

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