More Intensive Lifestyle Intervention (Therapeutic Lifestyle Changes = TLC)

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1 Revision of NCEP Adult Treatment Panel III Guidelines More Intensive Lifestyle Intervention (Therapeutic Lifestyle Changes = TLC) Therapeutic diet lowers saturated fat and cholesterol intakes Adds dietary options to enhance LDL lowering Plant stanols/sterols (2 g/d) Viscous (soluble) fiber (10 25 g/d) Increased emphasis on weight management and physical activity

2 ATP III Lipid and Lipoprotein Classification LDL Cholesterol (mg/dl) <100 Optimal Near optimal/above optimal Borderline high High 190 Very high HDL Cholesterol (mg/dl) <40 Low 60 High Total Cholesterol (mg/dl) <200 Desirable Borderline high 240 High

3 La concentrazione dei trigliceridi ematici è ritenuta: NORMALE < 150 mg/dl BORDERLINE mg/dl ALTO mg/dl MOLTO ALTO > 500 mg/dl 2001 NCEP TRIGLICERIDI Se c è una ipertrigliceridemia isolata, non accompagnata da ipercolesterolemia, la TERAPIA è costituita soprattutto da: - DIETA IPOLIPIDICA -ESERCIZIO FISICO - RESTRIZIONE ALCOLICA Le ipertrigliceridemie isolate, tuttavia, sono molto rare, in genere sono associate a ipercolesterolemia, quindi si trattano entrambe inizialmente con una DIETA IPOLIPIDICA e, se necessario, con la TERAPIA FARMACOLOGICA.

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5 STATINE INIBITORI COMPETITIVI DELL ENZIMA HMG CoA REDUTTASI

6 INIBITORI DELL ENZIMA HMG CoA REDUTTASI o STATINE MECCANISMO D AZIONE Bloccano competitivamente la sintesi del colesterolo epatico inibendo l azione dell enzima HMG CoA reduttasi.

7 MECCANISMO D AZIONE Si osserva un aumento fino al 180% dei livelli di recettori per le LDL Le statine riducono anche le LDL aumentando la rimozione dal sangue dei precursori delle LDL e diminuendo la produzione di VLDL epatiche. Questo sembra dovuto al fatto che l apob-100 (apoproteina delle VLDL e delle IDL) insieme all apoe, costituiscono i ligandi del recettore per le LDL L attività dell enzima HMG CoA reduttasi è aumentato per aumento di sintesi (può rappresentare un effetto compensatorio sfavorevole, ma che incide scarsamente sull effetto terapeutico)

8 Questo avviene perchè sulla regione promoter dei geni che codificano per l enzima HMG CoA reduttasi e per il recettore per le LDL si hanno sequenze denominate SRE (Sterol Response Elements) che, quando sono occupate dal colesterolo, reprimono la trascrizione dei geni stessi. In seguito alla diminuzione del colesterolo intracellulare, viene meno l inibizione della trascrizione ed i geni vengono trascritti e tradotti in proteine.

9 QUINDI PER QUANTO RIGUARDA I LIVELLI DI LIPOPROTEINE: riduzione delle LDL riduzione dei livelli e della concentrazione di colesterolo delle VLDL aumento del 8-10% delle HDL (questo dato dipende molto dai livelli di HDL di partenza, con la rosuvastatina si può arrivare anche a 15-20%) nessun effetto sulla Lp(a).

10 STATINE DI ORIGINE NATURALE MEVASTATINA e stata la prima sostanza scoperta, è stato isolata da colture di specie di Penicillum, non in vendita in Italia. L identificazione come inibitore della sintesi del colesterolo risale al LOVASTATINA è un analogo della mevastatina, con aggiunto un gruppo metile, è stato isolato da colture di Aspergillus. Molecola lipofila, emivita: 2-3 ore. Non in vendita in Italia.

11 STATINE SEMISINTETICHE SIMVASTATINA chimicamente modificata dalla molecola di lovastatina. E un profarmaco, attivato a livello epatico. PRAVASTATINA chimicamente modificata dalla molecola di lovastatina. Molecola idrofila, emivita: 1 ora.

12 STATINE SINTETICHE ATORVASTATINA. Molecola lipofila, con una lunga emivita (13-16 ore). In vendita come sale di Ca ++. ROSUVASTATINA. Ha una lunga emivita. In vendita come sale di Ca ++. E la più recente entrata in commercio. FLUVASTATINA. Molecola idrofila, ha una breve emivita. In vendita come sale di Na +.

13 STATINE SINTETICHE CERIVASTATINA di derivazione sintetica. Molecola idrofila, emivita: 2-3 ore. E circa 100 volte più potente rispetto alle altre statine. Ritirata dal commercio perché si sono manifestati casi di rabdomiolisi mortale per sovradosaggio o per l associazione con altri farmaci ipocolesterolemizzanti (fibrati).

14 FARMACOCINETICA Sono somministrate per os ed hanno un assorbimento variabile. Dopo somministrazione orale, il picco plasmatico viene raggiunto in circa 1-4 ore. Vengono metabolizzate dal fegato (citocromo P450, CYP3A4) ed escrete quasi completamente per via intestinale. Vengono generalmente somministrate in unica dose serale, perchè la sintesi di colesterolo segue un ritmo circadiano, aumentando la notte. In alcuni casi si divide la dose in due somministrazioni giornaliere.

15 FARMACOCINETICA biodisponibilità legame proteine plasmatiche eliminazione emivita range dose (mg) Atorvastatina 14% > 98% biliare 11 h Fluvastatina 20-30% 98% biliare 95% renale 5% Pravastatina 17% 45-55% biliare 75-80% renale 20% 3 h h Rosuvastatina 20% 88% biliare 90% renale 10% Simvastatina 5% 95% biliare 60-70% renale 20% 19 h h 5-80

16 EFFETTI COLLATERALI Sono farmaci molto maneggevoli. Gli effetti collaterali sono simili fra le diverse molecole Sono controindicati in gravidanza Aumento delle transaminasi con un effetto dose-dipendente, spesso senza una reale epatopatia. Sono stati tuttavia riportati casi di insufficienza epatica (circa 1 caso su 1 milione per anno: 30 casi di insufficienza epatica riportati dalla FDA nel periodo ) Il maggior effetto collaterale è rappresentato da mialgie e miopatie, con aumento dei livelli di CP e CPK. L effetto è dose-dipendente. Casi di morte per rabdomiolisi hanno avuto un incidenza di 1 caso su 1 milione per anno (eccetto per la cerivastatina, la cui incidenza è stata maggiore e quindi è stata ritirata dal commercio).

17 La potenziale tossicità muscolare delle statine sembra sia dovuta al fatto che il mevalonato, la cui sintesi è inibita dalle statine, è il precursone di UBIQUINONE (COENZIMA Q10) potente antiossidante utilizzato dai mitocondri per il trasporto di e- il blocco della sua sintesi altera la stabilità delle membrane cellulari ed inibisce la produzione di ATP mitocondriale riduzione del metabolismo energetico nei miociti Non sembra essere, tuttavia, il solo meccanismo della tossicità muscolare mediata dalle statine nell uomo.

18 JAMA 289, 1681, 2003

19 Quali sono i fattori che aumentano il rischio di tossicità muscolare? Patients characteristics Statin properties increasing age high systemic exposure female sex lipophilicity renal insufficiency high bioavailability hepatic dysfunction interaction with CYP hyperthyroidism pathways diet (grapefruit juice) polytherapy

20 Concomitant Medications That Increase Risk of Statin-Associated Myopathy Fibric acid derivatives, especially gemfibrozil (è stato riportato un aumento del 307% di [cerivastatina] plasmatica quando usata in associazione con gemfibrozil) Niacin Cyclosporine Azole antifungals Macrolide antibiotics Human immunodeficiency virus protease inhibitors Nefazodone Verapamil and diltiazem Amiodarone β blockers Corticosteroids JAMA 289, 1681, 2003

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22 La scelta iniziale fra le diverse molecole dipende dal grado di diminuzione della colesterolemia si vuole raggiungere. Median of present LDL-C reduction from all published studies and package insert information Daily dose (mg) Lovastatin -22% -27% -31% -39% Pravastatin -22% -25% -30% Fluvastatin -15% -22% -27% -34% Simvastatin -23% -28% -34% -41% Atorvastatin -41% -44% -50% -61%

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24 RESINE LEGANTI I SALI BILIARI Sono disponibili due molecole: COLESTIRAMINA COLESTIPOLO CLORIDRATO (non in commercio in Italia) COLESEVELAM (molecola più recente, non in commercio in Italia) Dal punto di vista chimico sono resine che legano anioni: La colestiramina non è solubile in acqua, ma è molto igroscopica Il colestipolo è idrosolubile e molto igroscopico

25 MECCANISMO D AZIONE In condizioni fisiologiche, il 95% dei sali biliari secreti nel lume intestinale è riassorbito e riutilizzato. Queste resine legano gli acidi biliari scambiando ioni Cl - con cariche negative presenti sugli acidi biliari. L azione ipocolesterolemizzante è dovuta al fatto che le resine, somministrate per os, non vengono assorbite e restano nell intestino tenue. In questo modo, legando gli acidi biliari, ne impediscono il riassorbimento, obbligando l epatocita ad utilizzare molecole di colesterolo per la neosintesi degli acidi biliari.

26 La necessità di colesterolo induce inoltre nell epatocita: aumento dei livelli di recettori per le LDL, per captare più colesterolo dal circolo EFFETTO COMPENSATORIO FAVOREVOLE attivazione dell enzima HMGCoA reduttasi, per aumentare la neosintesi di colesterolo EFFETTO COMPENSATORIO SFAVOREVOLE I livelli di LDL colesterolo possono diminuire dal 10 al 35%, a seconda della dose.

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28 EFFETTI COLLATERALI A livello sistemico non hanno praticamente effetti, perché non vengono assorbiti Danno problemi a livello intestinale, come stipsi, nausea e gonfiore. La compliance del paziente è molto scarsa ATTENZIONE ALL INTERAZIONE CON L ASSORBIMENTO DI ALTRI FARMACI: è una INTERAZIONE di tipo FARMACOCINETICO, perché le resine legano farmaci con carica negativa come: diverse classi di vitamine anticoagulanti orali glicosidi cardioattivi diuretici β-bloccanti antibiotici e ne impediscono l assorbimento E importante avvertire il paziente di assumere altri farmaci almeno 1 ora prima o 4 ore dopo l ingestione delle resine

29 DERIVATI DELL ACIDO FIBRICO Sono una famiglia di farmaci dei quali il capostipite è il clofibrato. In commercio in Italia: Benzofibrato Fenofibrato Gemfibrozil Non vengono più molto utilizzati in monoterapia, perchè è stato dimostrato che riducono di circa il 9% la colesterolemia, ma non riducono il rischio di accidenti cardiovascolari.

30 MECCANISMO D AZIONE Queste molecole sono anche definite attivatori di PPAR: peroxisome proliferator activated receptors. Esistono tre diversi sottotipi di PPARs: α, β e γ. I fibrati si legano al PPARα, che è principalmente espresso nel fegato, nel tessuto adiposo bruno e in minori quantità nel muscolo scheletrico, nel rene e nel cuore. Attraverso l ossidazione degli acidi grassi mediata dall attivazione di PPARα, i fibrati inducono: Riduzione dei trigliceridi per attivazione della lipoproteinlipasi e riduzione della apociii, che determina aumento della clearance delle VLDL. Aumento delle HDL per aumento delle apoai e apoaii

31 L effetto finale dipende dal profilo lipido di partenza: In seguito a somministrazione di fibrati si osserva: - una riduzione dei livelli di VLDL - un modesto aumento delle HDL - un effetto variabile sulle LDL, con anche la possibilità di aumento in particolare con il gemfibrozil (questo effetto non si osserva con le molecola più recenti). Questo effetto è in parte spiegato perché in seguito all aumentato catabolismo delle VLDL determina un aumento dei livelli di IDL e quindi di LDL.

32 FARMACOCINETICA Tutti i farmaci della famiglia sono ben assorbiti per os. Hanno un elevatissimo legame (95%) con l albumina plasmatica. Sono escreti nelle urine in forma glicuronata, dopo metabolismo epatico Sono generalmente ben tollerati, con scarsi effetti collaterali gastrointestinali. ATTENZIONE alla competizione con altri farmaci (es. anticoagulanti orali) per i siti di legame alle proteine plasmatiche

33 EZETIMIBE E il farmaco più recente messo in commercio. Inibisce a livello intestinale l assorbimento del colesterolo introdotto con la dieta e il riassorbimento degli acidi biliari Il colesterolo è attivamente assorbito a livello del digiuno per mezzo di proteine presenti sull orletto a spazzola. Il principale trasportatore è la proteina NPC1L1: i topo ko per questa proteina presentano un assorbimento del colesterolo pari al 10% rispetto ai topi wt. L ezetimibe inibisce l attività di questa proteina e riduce l assorbimento del colesterolo di circa il 50% EFFETTO COMPENSATORIO SFAVOREVOLE Di aumento della sintesi epatica di colesterolo, che può essere inibito utilizzando una statina

34 FARMACOCINETICA. E somministrato per os in singola dose giornaliera. Ha un buon assorbimento e viene estensivamente metabolizzato dagli enterociti. Ha una lunga emivita Il metabolita più potente è l ezetimibe O-4'-glucuronide, mentre il ketone ha minore attività farmacologica. Sono poi entrambi escreti nella bile e vengono sottoposti ad un riassorbimento enteroepatico che giustifica la lunga emivita. La concentrazione plasmatica dell ezetimibe mostra due picchi, dimostrando l importanza del ricircolo entero-epatico. EFFETTI COLLATERALI Sono stati finora riportati scarsi effetti collaterali, soprattutto di tipo allergico. Non ci sono dati sulla sicurezza dell uso di ezetimibe in gravidanza

35 NIACINA non in commercio in Italia E stato il primo farmaco ipolipemizzante introdotto nel Dal punto di vista chimico è COMPLESSO DELLA VITAMINA B IDROFILO e fisiologicamente esplica le sue funzioni quando è convertito a NAD o NADP La sua azione ipolipemizzante, tuttavia, non è legata a questa azione fisiologica

36 L effetto terapeutico sembra essere dovuto all inibizione nell adipocita dell enzima adenilato ciclasi, diminuendo l azione della lipasi, della lipolisi dei trigliceridi e del rilascio di acidi grassi liberi. Sembra anche inibire l azione dell enzima chiave della sintesi dei trigliceridi: la diacilglicerolo acetiltransferasi 2. E stato recentemente identificato un recettore GPCR che lega la niacina: HM74A.

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38 EFFETTI COLLATERALI Gli effetti collaterali sono frequenti e caratterizzati da vasodilatazione associata a prurito al viso ed alle parti superiori del tronco. Il fenomeno va incontro a diminuzione spontanea. E un fenomeno che sembra mediato dalle prostaglandine, in quanto la somministrazione di acido acetilsalicilico allevia la sintomatologia. Altri effetti collaterali importanti sono a carico del fegato, con aumento delle transaminasi e possibilità di ittero. Sono effetti che possono scomparire titolando la dose di farmaco.

39 PROBUCOLO non in commercio in Italia E un antiossidante molto lipofilo usato da tempo nell industria. Sperimentalmente è stato dimostrato che inibisce i fenomeni aterosclerotici in animali da esperimento ipercolesterolemici, supportando quindi l ipotesi che i fenomeni ossidativi a carico delle LDL siano una importante tappa nella patogenesi di questi fenomeni. Diminuisce la colesterolemia fino al 20%, senza effetti sulla trigliceridemia

40 MECCANISMO D AZIONE Il meccanismo d azione non è molto chiaro: - Aumenta la velocità di rimozione di LDL dal plasma, però attraverso un sistema non mediato dai recettori per LDL. E stato ipotizzato che attivi un meccanismo di captazione che normalmente ha una bassa affinità (perché è presente anche in soggetti con ipercolesterolemia familiare omozigote, nei quali manca la sintesi dei recettori per LDL).

41 Un effetto sfavorevole ed il cui meccanismo d azione non è noto è la riduzione dei livelli di HDL E stato utilizzato in terapia soprattutto per il suo effetto antiossidante E scarsamente assorbito quando somministrato per os e, a causa della sua idrofobicità, è trasportato nel sangue all interno delle LDL, dove può svolgere la sua azione antiossidante. Gli effetti collaterali sono scarsi e di tipo gastrointestinale

42 Combination lipid-altering drug therapy with statins is often indicated for patients: who are unable to achieve treatment goals with single lipid-altering drug treatment, who may be at risk for intolerance, toxicity, or adverse drug interactions with a higher dose of a single lipid-altering drug, who may benefit from the combined use of two or more lipid-altering drugs with complementary mechanisms of actions and complementary effects upon reducing atherosclerotic coronary heart disease (CHD) risk.

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44 ASSOCIAZIONE STATINE + RESINE

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46 STATINA + EZETIMIBE

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48 In a study of 628 patients with primary hypercholesterolemia, ezetimibe plus 10 mg of atorvastatin was more effective than atorvastatin 10 mg, 20 mg, or 40 mg in lowering LDL-C levels. In fact, the LDL-C lowering efficacy of 10 mg of ezetimibe plus 10 mg of atorvastatin was similar to 80 mg of atorvastatin. One method used to remember this clinical finding is the "formula" of " = 80." Circulation, 2003.

49 Pleiotropic effects of statins: lipid reduction and beyond J Clin Endocrinol Metab 87: 1451, Sia trial clinici che studi su anmali da laboratorio hanno dimostrato che le statine svolgono altri ruoli: del rischio e degli accidenti cardiovascolari della progressione delle nefropatie dello sviluppo di diabete delle fratture ossee ed induzione della formazione di osso

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51 SISTEMA CARDIOVASCOLARE Effetto positivo non solo per riduzione della colesterolemia, ma anche effetto di stabilizzazione della placca ateromatosica per riduzione dei fenomeni di infiammazione e stabilizzazione del core lipidico miglioramento della funzione endoteliale, per riduzione dell attività delle proteine Ras, che sono coinvolte nei fenomeni di proliferazione cellulare, di differenziamento, di apoptosi e di attivazione della trascrizione genica

52 Meccanismo d azione delle statine sulle proteine Ras

53 Le statine sembrano attivare la produzione di NO nell endotelio. E stato infatti osservato che la somministrazione cronica di simvastatina aumenta l attività dell enzima NO sintetasi. E un effetto endotelio-dipendente. Questo porta ad un effetto vasodilatante importante anche a livello dei vasi cerebrali L effetto vasodilatante si osserva anche in soggetti ipertesi, particolarmente sensibili all azione vasocostrittrice di ANGII, effetto antagonizzato dalle statine

54 Endothelial NO synthase (enos) mediates the antiinflammatory and vasodilatory functions of the cerebral endothelium. enos is upregulated by the protein kinase Akt and downregulated by Rho. HMG-CoA reductase inhibitors reduce isoprenylation (and activity) of Rho through reductions in geranylgeranylpyrophosphate. This leads to increased nitric oxide bioavailability. Mevalonate, the product of HMG-CoA reductase, inhibits phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K). PI3K converts phosphatidylinositol 4,5 biphosphate (PIP2) to phosphatidylinositol 3,4,5 triphosphate (PIP3), which in turn activates Akt via phosphoinositide-dependent kinase 1 (PDK-1). Am J Cardiol 91:23B-29B, 2003

55 EFFETTO ANTIINFIAMMATORIO A LIVELLO VASCOLARE Le statine riducono i livelli di proteina C reattiva ed inibiscono l attivazione recettoriale a carico delle citochine, che avvia la cascata di eventi proinfiammatori: reclutamento, proliferazione e adesione dei leucociti. Sembra che tutti questi fenomeni siano mediati dalla riduzione dell attività di NF-kB nelle cellule endoteliali ed infiammatorie. METABOLISMO DEL GLUCOSIO Lo studio WOSCOPS ha dimostrato che l uso di pravastatina riduce del 30% il rischio di sviluppare diabete mellito. Sembra che le statine siano in grado di migliorare l attività del legame insulina-recettore per aumento della sintesi di NOS (che sembra aumentare la captazione di glucosio a livello capillare) ed inibizione delle proteine Ras/Rho.

56 LE STATINE SUL METABOLISMO DEL GLUCOSIO E SUI PROCESSI DI INFIAMMAZIONE

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58 Risk ratio for coronary heart disease mortality based on meta-analysis of randomized controlled trials of cholesterol modification. Bars indicate 95% confidence intervals; N = number of trials. Am J Med 112: 10-18, 2002

59 RENE i processi infiammatori a carico del rene coinvolgono eventi simili a quelli osservati nei vasi. Le statine sono in grado di inibire la progressione dell insufficienza renale, con gli stessi meccanismi d azione visti per i vasi: riduzione dell inflitrazione delle cellule infiammatorie diminuita espressione delle molecole di adesione riduzione dei livelli di NF-κB.

60 METABOLISMO DELL OSSO Il ruolo delle statine sul rimodellamento osseo è stato suggerito in seguito all osservazione che l inibizione degli osteoclasti mediata dai bifosfonati avviene per interferenza con la via del mevalonato, che è un intermedio della sintesi del colesterolo. La lovastatina inibisce il riassorbimento osseo in modelli sperimentali animali sia in vitro che in vivo. E interessante sottolineare che l effetto sul riassorbimento osseo avviene alle stesse dosi che vengono utilizzate per il trattamento dell ipercolesterolemia. I trials clinici effettuati finora sulla correlazione uso di statine-rischio di fratture ossee hanno però dato risultati non molto chiari.

61 UN PLEIOTROPISMO SENZA LIMITI : HMG-CoA reductase inhibitors and the malignant cell: the statin family of drugs as triggers of tumor-specific apoptosis. Leukemia 2002;16(4): Breast cancer risk reduction: strategies for women at increased risk. Annu Rev Med. 2002;53: Statins and neuroprotection. Expert Opin Investig Drugs (10): Statins for the reduction of risk of Alzheimer's disease. Cochrane Database Syst Rev. 2001;(3):CD Cerebrovascular structure and dementia: new drug targets. Trends Pharmacol Sci. 2001, 22(12):630-5:

62 Cerebrovascular targets: structure and dementia: new drug (TiPS) Lovastatin lowers intracellular cholesterol and thus inhibits -secretase cleavage of the transmembrane amyloid precursor protein [the product of which (- amyloid) is deposited as senile plaques in AD]. Inhibition by statins of such -amyloid-induced vascular wall degeneration would protect wall integrity and flow regulatory mechanisms.

63 Putative antidementia properties of statins DPP = dimethylpyrophosphate FPP = farnesylpyrophosphate GPP = geranylgeranylpyrophosphate IPP = isopentenyl pyrophosphate Am J Cardiol 9, 2003 In cholesterol-poor microdomains, amyloid precursor protein (APP) is preferentially cleaved within the cell membrane at an α-site by an α- secretase, In cholesterol-rich microdomains, APP is preferentially cleaved by β/γ secretases and to a lesser extent by presenilin. This is a predominantly amyloidogenic pathway promoting amyloid-β (Aβ) deposition. Accordingly, depletion of membrane cholesterol represents a putative mechanism by which cholesterol-lowering drugs potentially reduce Aβ production.