Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico )
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- Franco Luciano Rossi
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1 Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico ) Materiale didattico riguardante argomenti selezionati delle lezioni del corso di Farmacologia e Farmacoterapia. Si raccomanda agli studenti (come più volte sottolineato durante le lezioni) di usare questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di Farmacologia e Farmacoterapia. Si rammenta, infatti, che l USO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva scelta dello studente) è indispensabile per una corretta, utile e più facile preparazione della materia. Si precisa che il programma completo per la preparazione dell esame è sempre reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia. Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma anche se non compresi nel materiale didattico. Infine, si mettono in guardia gli studenti dall uso di fotocopie di materiale didattico (presunte stampe delle lezioni) ABUSIVAMENTE vendute presso le copisterie. Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati
2 ORMONI IPOFISARI
3 ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-SURRENE IL-1 IL-2 IL-6 TNF-a Sistema immunitario Linfociti Macrofagi Neutrofili - -
4 L ACTH STIMOLA LA LIBERAZIONE CORTISOLO A LIVELLO DELLA CORTECCIA SURRENALICA Recettori ACTH: camp Attivazione PKA Attivazione di esterasi Liberazione colesterolo
5 BIOSINTESI CORTICOSTEROIDI
6 CORTISOLO (idrocortisone) Principale glucocorticoide naturale Effetti: Metabolismo glucidico ed elettrolitico Attività antinfiammatoria ed immunosoppressiva I gruppi e le posizioni indicate sono essenziali per l attività biologica Dagli anni 50 in poi sono state introdotte modifiche strutturali nel tentativo di: Aumentare attività glucocorticoide (ma non quella mineralcorticoide) Dissociare l attività antinfiammatoria da quella metabolica Prolungare la durata d azione
7 GLUCOCORTICOIDI DI SINTESI
8 GLUCOCORTICOIDI DI SINTESI Fludrocortisone (fluorurazione in C9α) Prednisolone (Doppio legame C1-C2) Metilprednisolone ( + CH 3 in C6a) Deflazacort (derivato ossazolinico di prednisolone) Triamcinolone (derivato di prednisolone con F in C9α e OH in C16α) attività glucocorticoide attività mineralcorticoide 4-5 volte attività antinfiammatoria e attività mineralcorticoide Emivita più lunga Parziale dissociazione tra effetti antinfiammatori e quelli su metabolismo glucidico e calcio attività glucocorticoide Desametasone e Betametasone (derivati di prednisolone con F in C9α e CH 3 in C16α o β) Derivati esterificati in C17 e/o C21 attività antinfiammatoria (~ 25 volte) emivita 3-4 volte più lunga Maggiore attività locale e minore attività sistemica (ridotto assorbimento o inattivazione
9 GLUCOCORTICOIDI DI SINTESI
10 MECCANISMO D AZIONE GLUCOCORTICOIDI Il recettore legato e dimerizzato può attivare o inibire la trascrizione genica mediante legame a sequenze responsive positive o negative. Attivazione: aumento della sintesi di lipocortina (o annessina)1, un inibitore della fosfolipasi A2 induzione della sintesi di IkBa, che mantiene NF-kB in stato inattivo Inibizione: spiazzamento di altri fattori importanti per la trascrizione interazione proteina-proteina con fattori di trascrizione che, di conseguenza, vengono inattivati. Ad es.: inibizione della trascrizione di citochine indotta da NF-kB.
11 EFFETTI METABOLICI DEI GLUCOCORTICOIDI Modulazione metabolismo di carboidrati, proteine e lipidi Effetto protettivo dal digiuno per tessuti glucosio-dipendenti Aumento glucosio sangue: gluconeogenesi ( enzimi) catabolismo proteico utilizzo glucosio tessuti periferici Peggioramento iperglicemia diabetica Ridistribuzione del grasso corporeo e facilitazione dell effetto lipolitico di altri ormoni (GH, adrenalina) Bilancio idrico-salino Effetti sul metabolismo e sugli adipociti Ipernatremia, ritenzione idrica, ipokaliemia, alcalosi: Legame al recettore dell aldosterone. A dosi elevate di cortisolo si supera la capacità metabolizzante della 11-β-idrossisteroido deidrogenasi che lo inattiva nel derivato 11 chetonico Metabolismo del calcio: escrezione renale assorbimento intestinale Osteoporosi
12 EFFETTI ANTI-INFIAMMATORI ED IMMUNOSOPPRESSIVI DEI GLUCOCORTICOIDI I glucocorticoidi hanno importanti effetti sulla cascata dell acido arachidonico, sulla espressione ed azione di citochine nonché sull attività di cellule immunocompetenti
13 EFFETTI ANTINFIAMMATORI DEI GLUCOCORTICOIDI Aumento espressione Lipocortina 1 Inibizione dell attivazione di PLA 2 Apoptosi neutrofili e monociti Inibizione cascata Ac. arachidonico Inibizione migrazione leucocitaria Aumento espressione dell inibitore naturale di IL-1 (recettore di tipo II) Inibizione della trascrizione di IL-1, TNF-α, IL-6, chemochine, molecole d adesione Inibizione della trascrizione di IL-2, IL-4, IL-5, fattori di crescita Inibizione della proliferazione fibroblasti e cellule endoteliali Inibizione delle risposte IL-1 dipendenti Inibizione dell induzione di PLA2, COX2, NO Inibizione della migrazione leucocitaria Inibizione proliferazione linfociti T, di monociti, inibizione funzione macrofagi Inibizione sintesi di tessuto connettivo e della fibrosi
14 USI TERAPEUTICI DEI GLUCOCORTICOIDI Terapie sostitutive Insufficienza surrenale acuta e cronica (primaria o secondaria) Iperplasia surrenale congenita Patologie infiammatorie reumatiche Lupus eritematoso sistemico Poliartrite nodosa Artrite reumatoide Osteoartriti Borsiti Leucemie, linfomi (effetto sui tessuti linfatici) Tumori mammella Metastasi ossee ( ipercalcemia) Patologie su base allergica Immunosoppressione Shock anafilattico Asma Bronchiale e Broncopatia cronica ostruttiva Infiammazioni oculari Dermatosi infiammatorie Patologie infiammatorie intestinali
15 EFFETTI COLLATERALI DEI GLUCOCORTICOIDI Gli effetti collaterali si osservano principalmente con l uso per via sistemica e in funzione dellla durata della terapia!! La sindrome di Cushing iatrogena riassume molti degli effetti collaterali dei glucocorticodi. Si osservano anche: Miopatia Ulcera peptica Ritardo accrescimento corporeo Insufficienza surrenalica acuta alla sospensione del trattamento
16 Ad azione topica USI E PREPARAZIONI DEI GLUCOCORTICOIDI Dermatologici Per Aerosol Clobetasone Desametasone Betametasone Diflucortone Metilprednisolone Clobetasolo Beclometasone Beclometasone Budesonide Flunisolide Fluticasone Ad azione sistemica Per os e/o iv Betametasone Metilpredsnisolone Desametasone Prednisone Deflazacort
Farmaci Antinfiammatori Steroidei
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