Biosintesi degli acidi grassi

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1 Biosintesi degli acidi grassi NADPH 1 Acetil-CoA Carbossilasi (ACC):il primo enzima della sintesi degli acidi grassi Precursore principale della biosintesi La reazione avviene in due tappe come in tutte le carbossilasi biotina dipendenti (Piruvato carbossilasi, Propionil-CoA carbossilasi) 2 1

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5 Biosintesi del palmitato (C16:0) Per produrre una molecola di palmitato occorrono 7 cicli 8 Acetil-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 14 H + Palmitato + 8 CoA + 6 H 2 O + 7 ADP + 7 Pi + 14 NADP + 9 5

6 chetoacil-acp sintasi Acetl-CoA-ACP transacetilasi Malonil-CoA-ACP trasferasi chetoacil-acp reduttasi idrossiacil-acp deidratasi enoil-acp reduttasi 6

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11 Localizzazione della biosintesi degli acidi grassi Citosol epatico: [NADPH]/[NADP + ]~75 [NADH]/[NAD + ]~8x 10-4 Ciò permette che il catabolismo NAD + dipendente del glucosio (glicolisi) e la biosintesi degli acidi grassi avvenga contemporaneamente nello stesso compartimento 21 11

12 Trasporto dell acetil-coa dai mitocondri al citosol 24 12

13 La biosintesi degli acidi grassi è fortemente regolata PFK-1 Glicolisi Inibizione allosterica (citosolico) Attivazione allosterica (citosolico) carnitina aciltransferasi I Acil-CoA (citosolico) Acil-CoA (mitocondriale) Inibizione allosterica (la fosforilazione provoca la depolimerizzazione della forma attiva dell enzima) Regolazione covalente -ossidazione 25 Il palmitato è il precursore degli acidi grassi a catena lunga Sistema di allungamento degli acidi grassi (reticolo endoplasmatico liscio e mitocondri) Insaturazione degli acidi grassi (reticolo endoplasmatico liscio) Ossidasi a funzione mista Il linoleato e -linolenato non possono essere sintetizzati dai mammiferi, ma sono prodotti dalle cellule vegetali (Acidi grassi essenziali). Una volta ingeriti possono essere convertiti in altri acidi grassi poliinsaturi tra cui l arachidonato, precursore essenziale di lipidi regolatori (eicosanoidi) Eicosanoidi 26 13

14 Eicosanoidi Eicosanoidi Molecole segnale che agiscono nel tessuto dove sono prodotte ormoni ad azione locale Arachidonato (eicosatetraenoato) C20:4 ( 5,8,11,14 ) Cicloossigenasi (COX-1, COX-2) via ciclica Aspirina Prostaglandine (PGF 2, PGD 2, PGE 2, PGI 2 ) Dilatazione vasi sanguigni Aggregazione piastrinica Infiammazione, Dolore Calore corporeo (febbre) Contrazione uterina Mandano in calore animali Stimolano il travaglio Secrezione mucina gastrica Causate da PG sintetizzate da COX-2 da PG sintetizzate da COX-1 Trombossani (TxA 2 ) Costrizione vasi sanguigni Aggregazione delle piastrine Coagulazione del sangue via lineare Leucotrieni Costrizione vie aeree (asma) 27 Biosintesi Prostaglandine e Trombossani Adrenalina (ormone), Trombina (proteasi), Metillina (veleno delle api) Via ciclica Farmaci Antinfiammatori Non Steroidei Reticolo endoplasmatico Cicloossigenasi (COX-1, COX-2) Una nuova classe di FANS (Vioxx*, Celebrex), sono in grado di inibire selettivamente la COX-1 e ovviare agli effetti collaterali dei FANS di prima generazione * Ritirato per effetti collaterali al sistema cardiocircolatorio 28 14

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18 Biosintesi dei lipidi NADPH 35 Biosintesi dei triacilgliceroli & fosfolipidi Fosfatidato (Diacilglicerolo 3.fosfato) precursore comune 36 18

19 Controllo ormonale della biosintesi dei trigliceridi Citrato liasi Complesso piruvato deidrogenasi Perdita di peso 37 Ciclo del triacilglicerolo Durante il digiuno, negli adipociti dei mammiferi, gli acidi grassi ottenuti dall idrolisi dei trigliceridi, sono in parte esportati tramite il sangue per essere utilizzati come fonte di energia (es: ai muscoli), il resto va al fegato dove sono convertiti in trigliceridi.questi ritornano agli adipociti come acidi grassi, per idrolisi di una lipoproteina lipasi, e riconvertiti in trigliceridi. Questo ciclo del triacilglicerolo ha la funzione di mantenere una concentrazione costante di acidi grassi liberi nel sangue come fonte di energia immediatamente utilizzabile in caso di emergenza

20 Regolazione del ciclo del triacilglicerolo Il ciclo del triacilglicerolo è controllato dai glucocorticoidi del surrene (es: cortisolo) attraverso la regolazione dell attività della PEPCK Gliceroneogenesi La presenza dell ormone, indotta dal digiuno, stimola la gliceroneogenesi nel fegato e la reprime nel tessuto adiposo aumentando i livelli di acidi grassi liberi nel sangue; ciò può interferire con l utilizzo del glucosio nel muscolo e promuovere la resistenza all insulina (diabete tipo 2). I tiazolidinedioni, inducendo i livelli di PEPK, sono in grado di curare questa patologia. 39 Metabolismo degli acidi grassi nel fegato, fosfolipidi di membrana VLDL Adipociti (riserva) Albumina (fino a 10 per molecola) Cuore,Muscolo (energia) Integrato nella membrana Tessuti (energia: 1/3 del fabbisogno del cuore fino a 2/3 nel cervello) 40 20

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