NOVITA SULLA VITAMINA D DR. R. GIANNATTASIO D M I LIVELLO UOC MEDICINA NUCLEARE E CMM PSP ELENA D AOSTA ASL NA1 CENTRO

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1 NOVITA SULLA VITAMINA D DR. R. GIANNATTASIO D M I LIVELLO UOC MEDICINA NUCLEARE E CMM PSP ELENA D AOSTA ASL NA1 CENTRO

2 VITAMINA D3 E D2 Deriva dal colesterolo, sintetizzato dagli organismi animali Deriva dall ergosterolo, presente nelle piante

3 7 DIIDROCOLESTEROLO FOTOLISI UV CUTE PREVITAMINA D TEMPERATURA CORPOREA VITAMINA D

4 VITAMINA D3 E D2

5 METABOLISMO DELLA VITAMINA D

6 RUOLO DEL FEGATO NEL METABOLISMO DELLA VITAMINA D IDROSSILAZIONE IN POSIZIONE 25 MITOCONDRI: IDROSSILASI (CYP27, CITOCROMO P450) MICROSOMI: CITOCROMI P450 AD ATTIVITA VARIABILE PER D2 O D3 E METABOLITI SINTESI DELLA VITAMIN D BINDING PROTEIN (DBP) SINTESI DELL ALBUMINA INIBIZIONE DELLA 25 IDROSSILASI DA LIVELLI ELEVATI DI 1.25 (OH)2 D

7 RUOLO DEL RENE NEL METABOLISMO DELLA VITAMINA D PRODUZIONE DI VENTI METABOLITI (PRINCIPALI D E 1.25 D) CITOCROMOSSIDASI MITOCONDRIALE (1-ALFA E 24) DEI TUBULI PROSSIMALI STIMOLAZIONE: PTH, IGF-1 INIBIZIONE: CALCIO, 1.25 D3, FOSFATO, FATTORE DI CRESCITA 23 DERIVATO DAI FIBROBLASTI (FGF23)

8 PRODUZIONE DI 1,25(OH)2 E 24,25(OH)2 VITAMINA D

9 LA 1α IDROSSILASI IN SEDE EXTRARENALE COLON PROSTATA MAMMELLA OSTEOBLASTI CERVELLO EPIDERMIDE PLACENTA MACROFAGI POLMONE CHERATINOCITI

10 AZIONE SULLA 1α IDROSSILASI NEI MACROFAGI E NEI CHERATINOCITI GAMMA-INTERFERONE (GAMMA-IFN): STIMOLAZIONE (FASE ATTIVA DELLA MALATTIA) TUMOR NECROSIS FACTOR-ALFA (TNF-ALFA): STIMOLAZIONE 1,25(OH)2-VIT D E CALCIO: AZIONE MODESTA IPERCALCEMIA ED AUMENTO DI 1,25 (OH)2 VIT D IN SARCOIDOSI, LINFOMI E MALATTIE GRANULOMATOSE

11 M. GRANULOMATOSE CON IPERCALCEMIA DA AUMENTO DI 1.25(OH)2 VIT D GRANULOMATOSI INFETTIVE TUBERCOLOSI COCCIDIOMICOSI DISSEMINATA ISTOPLASMOSI CANDIDIASI LEBBRA GRANULOMATOSI NON INFETTIVE M. DI HODGKIN E LINFOMI NON-HODGKIN BERILLIOSI GRANULOMATOSI SILICONE INDOTTA GRANULOMATOSI DI WEGENER GRANULOMA EOSINOFILO

12 SARCOIDOSI IPERCALCEMIA NEL 10% DEI PAZIENTI IPERCALCIURIA (FINO AL 50%) AUMENTO DEI LIVELLI DI 1.25 (OH)2 VIT D ATTIVITA 1ALFA IDROSSILASICA DEI MACROFAGI POLMONARI E DEL TESSUTO LINFOIDE

13 Scintigrafia con 67Ga-C C nella sarcoidosi Segno scintigrafico definito come panda cefalico, dovuto all intensa e simmetrica captazione naso- oculo-parotidea

14 Scintigrafia con 67Ga-citrato nella sarcoidosi Segno scintigrafico definito come lambda intratoracico, dovuto alla simmetrica captazione linfonodale ilare bilaterale e dei linfonodi dell azygos, retrocavali o della loggia di Barety.

15 IDROSSILAZIONE EPATICA E RENALE ORMONE PRODUZIONE ENDOGENA REGOLAZIONE METABOLICA CON FEEDBACK DELLA SINTESI AZIONE SU ORGANI LONTANI DALLA SEDE DI PRODUZIONE MECCANISMO D AZIONE

16 VITAMIN D RECEPTOR (VDR) VDR RXR COMPLESSO VDR-RXR (ETERODIMERI) VDR REGIONI REGOLATRICI DEI GENI SOTTO CONTROLLO DELLA VIT D: ELEMENTI DI RISPOSTA ALLA VIT D (VDRE)

17 AZIONI RAPIDE DELLA 1,25(OH)2 VIT D FLUSSO INTRACELLULARE DI IONI CALCIO ATTIVITA DELLA PROTEINCHINASI C RECETTORE DI MEMBRANA NON IDENTIFICATO?

18 LIVELLI DI VITAMINA D ED ESPOSIZIONE AL SOLE VITAMINA D DOPO ESPOSIZIONE DI TUTTO IL CORPO AGLI UV V ITAMINA D (nmol/l) GIOVANE GIORNI ANZIANO Holick et al. Lancet 1989

19 TESSUTI E CELLULE CON PRESENZA DI VITAMIN D RECEPTOR (VDR) INTESTINO RENE OSSO TESSUTO EMOPOIETICO TESSUTO IMMUNITARIO MIOCARDIO MUSCOLO LISCIO CERVELLO FEGATO MAMMELLA ENDOTELIO CHERATINOCITI DELLA CUTE MELANOCITI FIBROBLASTI CUTANEI IPOFISI PARATIROIDI PANCREAS (CELLULE BETA) CORTICALE SURRENALE MIDOLLARE SURRENALE OVAIE TESTICOLI

20 EFFETTI EXTRASCHELETRICI DELLA VITAMINA D Holick MF e coll. New Engl J Med 2007

21 AZIONE DELLA VITAMINA D Mineralizzazione ossea Azione antitumorale Azione immunomodulante Funzionalita muscolare Protezione Cardiovascolare

22 RELAZIONE FRA RISCHIO DI EVENTI CARDIOVASCOLARI E LIVELLI DI VITAMINA D IL DEFICIT DI VITAMINA D RADDOPPIA IL RISCHIO CARDIOVASCOLARE Wang TJ et al., Circulation 2008

23 VITAMINA D E DIABETE? IN BAMBINI E ADOLESCENTI CON DIABETE MELLITO DI TIPO I L HbA1c PUO ESSERE RIDOTTA DALLA SOMMINISTRAZIONE DI VITAMINA D SENZA MODIFICARE LA DOSE DI INSULINA LA SUPPLEMENTAZIONE CON VITAMINA D NON MODIFICA LA MASSA GRASSA E LA HbA1c MA PUO MIGLIORARE LE COMPLICANZE DEL DIABETE

24 VITAMINA D E RIDUZIONE DEL RISCHIO DI NEOPLASIE? AUMENTA L APOPTOSI FAVORISCE LA DIFFERENZAZIONE DELLE CELLULE TUMORALI RIDUCE LA PROLIFERAZIONE CELLULARE (NEOPLASIE MAMMARIE, INTESTINALI) RIDUCE L ANGIOGENESI E LA FORMAZIONE DI METASTASI MINORE RISCHIO DI MALATTIE VIRALI

25 DOSAGGIO DELLA VITAMINA D: CONTROVERSIE L IMPRECISIONE DEI METODI DI DOSAGGIO DELLA 25 VIT D RENDE DIFFICILE DEFINIRE I LIVELLI DI VIT D OTTIMALI PER L OSSO I DOSAGGI ATTUALMENTE IMPIEGATI PER LA DETERMINAZIONE DELLA 25 (OH) VITAMINA D POSSONO INCLUDERE ALTRI METABOLITI DELLA VITAMINA D

26 VITAMINA D E NEOPLASIE? ESISTE UNA CORRELAZIONE INVERSA FRA BASSI LIVELLI DI 25 VIT.D E RISCHIO DI SVILUPPARE CANCRO DEL COLON-RETTO IL RISCHIO DI CANCRO AL SENO PUO ESSERE ASSOCIATO A SPECIFICI POLIMORFISMI DEL RECETTORE DELLA VITAMINA D, IN PARTICOLARE CYP24A1

27 EFFETTI SCHELETRICI ED EXTRASCHELETRICI DELLA VITAMINA D Bischoff-Ferrari HA et al., Am J Clin Nutr 2006

28 VITAMINA D E NEOPLASIE?

29 VITAMINA D E NEOPLASIE? NELLE DONNE LA VITAMINA D PUO ESSERE UN AGENTE EFFICACE NEL RIDURRE IL RISCHIO DI CANCRO ASSOCIATO ALL OBESITA IN STUDI OSSERVAZIONALI SEMBRA CHE L ESPOSIZIONE AGLI UVB SOLARI E LA VITAMINA D RIDUCANO NELLE DONNE IL RISCHIO DI CANCRO SOPRATTUTTO AL SENO ED AL COLON-RETTO

30 VITAMINA D ED OSTEOPOROSI Mineralizzazione ossea Azione antitumorale Azione immunomodulante Funzionalita muscolare Protezione Cardiovascolare

31 1,25(OH)2 VIT D E ASSORBIMENTO INTESTINALE DI CALCIO DIFFUSIONE PASSIVA 15% TRASPORTO ATTIVO CARRIER MEDIATO 85%

32 APPORTO DI CALCIO PRIME DECADI DI VITA: PICCO DI MASSA OSSEA ULTIME DECADI: PERDITE AUMENTATE

33 VITAMINA D E TESSUTO MUSCOLARE INDUCE LA PRODUZIONE DI PROTEINE MUSCOLARI ATTIVA I MECCANISMI DI TRASPORTO DEL CALCIO DEL RETICOLO SARCOPLASMATICO NECESSARI PER LA CONTRAZIONE MUSCOLARE VITAMINA D TROFISMO MUSCOLARE Mowe M: J Am Geriatr Soc 1999; 47:

34 VITAMINA D E MUSCOLO LA DISAMINA DI 10 LAVORI (SU 1679) HA EVIDENZIATO CHE IL TRATTAMENTO CON VIT D (DOSE = > 800 UI), CON O SENZA SUPPLEMENTO IN Ca, RIDUCE NEGLI ANZIANI IL RISCHIO DI CADUTE NEL MUSCOLO DELLE DONNE ANZIANE LA VIT D3 AUMENTA DEL 30% IL VDR E DEL 10% LE FIBRE MUSCOLARI

35 FRATTURE DI FEMORE NEGLI ANZIANI: FRATTURE DA FRAGILITA NEGLI OVER 65 ANNI LA CAUSA PIU FREQUENTE DI MORTE E DISABILITA E IL DANNO DA CADUTA IL DANNO DA CADUTA PIU GRAVE E LA FRATTURA DELL ANCA L 80% DELLE FRATTURE D ANCA NEGLI OVER 65 ANNI INTERESSA LE DONNE LA OSPEDALIZZAZIONE PER FRATTURA D ANCA DI DONNE OVER 65 ANNI E AUMENTATA DEL 23% DAL 1988 AL 1996

36 TERAPIA CON Ca E VITAMINA D: RIDUZIONE DELLE FRATTURE? ADEGUATO APPORTO IN CALCIO + VITAMINA D (800 UI/die) TALE DA PORTARE LA 25 VITAMINA D A LIVELLI SIERICI SUPERIORI A 50 nmol/l RIDUCONO IL RISCHIO DI FRATTURA NEGLI ANZIANI ISTITUZIONALIZZATI TUTTI I PAZIENTI IN TERAPIA PER L OSTEOPOROSI DOVREBBERO RICEVERE ADEGUATI APPORTI DI Ca E VIT D PER OTTENERE IL MASSIMO BENEFICIO DAL TRATTAMENTO

37 TERAPIA CON Ca E VITAMINA D: AZIONE SULL OSSO IN CIRCA 700 DONNE IN POSTMENOPAUSA TRATTATE PER 3 ANNI CON Ca (1000 mg/die) E COLECALCIFEROLO (800 UI/die) LA BMD TOTAL BODY, LOMBARE E FEMORALE AUMENTAVANO LA VIT D DA SOLA NON PREVIENE LE FRATTURE DELLA ANCA E VERTEBRALI MENTRE IN ASSOCIAZIONE A Ca RIDUCE LE FRATTURE DELL ANCA

38 TERAPIA CON Ca E VITAMINA D: AZIONE SULL OSSO IN 20 COPPIE DI GEMELLE (9 13 ANNI) LA SUPPLEMENTAZIONE CON Ca, 800 mg, E VIT D, 400 UI, HA DETERMINATO ALLA TOMOGRAFIA QUANTITATIVA PERIFERICA (pqct) UN SIGNIFICATIVO GUADAGNO NELLA DENSITA TRABECOLARE DI RADIO E TIBIA DISTALI NONCHE DELLO SPESSORE DELLA CORTICALE TIBIALE

39 TERAPIA CON Ca E VITAMINA D: AZIONE SULL OSSO LA TERAPIA CON Ca E VIT D RIDUCE IL RISCHIO DELLE FRATTURE NON VERTEBRALI SOPRATTUTTO NEGLI ANZIANI OSPEDALIZZATI SUPPLEMENTI DI VIT D E CALCIO POSSONO PREVENIRE LE FRATTURE DELL ANCA E DI ALTRE SEDI. LA TERAPIA CON Ca E VIT D NON AUMENTA IL RISCHIO DI MORTE

40 TERAPIA CON VITAMINA D E RISCHIO DI MORTE L AUMENTO DELL APPORTO DI VIT D NEI BAMBINI E NEGLI ADULTI OLTRE A MIGLIORARE IL SISTEMA MUSCOLOSCHELETRICO RIDUCE IL RISCHIO DI MORTALITA, DI ALCUNI TUMORI E DI MALATTIE AUTOIMMUNI NONOSTANTE I LIVELLI DI VIT D VARIANO PER PAESE, SESSO E STAGIONE LA RELAZIONE INVERSA FRA LIVELLI DI VIT D E MORTALITA E MOLTO CONSISTENTE

41 AMBULATORIO OSTEOPOROSI PSP ELENA D AOSTA ASL NA1 CENTRO MOC DEXA FEMORE

42 AMBULATORIO OSTEOPOROSI PSP ELENA D AOSTA

43 ANNO 25 VD NUMERO CAMPIONI 25VD MEDIA +/- DEVIAZIONE STANDARD 1.25 VD NUMERO CAMPIONI 1.25VD MEDIA +/- DEVIAZIONE STANDARD / / / / / / / / / / / /- 21.7

44 ASL NA1CENTRO: SUPPLEMENTAZIONE CON VIT D NELL AREA METROPOLITANA DI NAPOLI AMBULATORIO OSTEOPOROSI PSP E. D AOSTA ANNO 25 VD NUMERO CAMPIONI UOMINI/DONNE 25VD MEDIA +/- DEVIAZIONE STANDARD 1.25 VD NUMERO CAMPIONI 1.25VD MEDIA +/- DEVIAZIONE STANDARD / / / / / / R GIANNATTASIO ET AL, BIFOSFONATI, GIBIS, SET 2013; XIV, 2: 30

45 VITAMINA D: 2006 VS 2011 METABOLITA DELTA VIT. D +/ / % VIT. D +/ / %

46 25 VITAMINA D 35,00 30,00 30,16 v. n ng/ml 25,00 20,00 15,00 10,00 18,72 5,00 0,

47 FABBISOGNO DI VIT D: UI/die SUPPLEMENTAZIONE ANNI > 70 VITAMINA D UI/die (1.000?)

48 CLASSIFICAZIONE DEI LIVELLI DI 25(OH)-VITAMINA D DEFINIZIONE CARENZA INSUFFICIENZA NORMALE ECCESSO INTOSSICAZIONE ng/ml < >100 >150 nmol/l <50* >250 >375 * Fattore di conversione: nmol/l : 2.5 ng/ml Linee Guida SIOMMMS 2011

49 PREVENZIONE DELLA OSTEOPOROSI CON VITAMINA D COLECALCIFEROLO (UI): 800 die, settimana, UI/mese 25 VITAMINA D SIERICA = ng/ml INCREMENTO DELLA 25 (OH) VIT D SIERICA DOPO 100 UI DI COLECALCIFEROLO (1UI = mcg): ng/ml

50 TERAPIA CON VITAMINA D NELLE AFFEZIONI DEL METABOLISMO FOSFO-CALCICO COLECALCIFERO, ERGOCALCIFEROLO CALCIFEDIOLO 1-ALFA- CALCIFEDIOLO CALCITRIOLO ABBREVIAZIONE VITAMINA D3, D2 25(OH)-D 1-ALFA(OH)-D 1,25(OH)2-D DURATA D AZIONE 1 3 MESI 2 6 SETTIMANE 8 12 ORE 2 5 GIORNI INDICAZIONI CARENZA DI VITAMINA D, MALASSORBIMENTO MALASSORBIMENTO, MALATTIE EPATICHE INSUFFICIENZA RENALE ED IPOPARATIROIDISMO NON GRAVI MALASSORBIMENTO INSUFFICIENZA RENALE ED IPOPARATIROIDISMO GRAVI RACHITISMO

51 MONITORAGGIO DELLA TERAPIA CON VITAMINA D CALCEMIA (E CALCIURIA) CALCIO IONIZZATO E/O CORRETTO FOSFOREMIA (E FOSFATURIA) 25(OH)-VITAMINA D SIERICA 1,25(OH)2-VITAMINA D SIERICA (SE POSSIBILE) PTH SIERICO

52 OSTEOPOROSI * L Osteoporosi L é causa di più di 8.9 milioni di fratture all anno, anno, 1 ogni 3 secondi. Johnell O and Kanis JA, Osteoporos Int 17: 1726, 2006 * La prima frattura da Osteoporosi è associata con l 86% di rischio di conseguire una qualsiasi altra frattura. Kanis JA et Al, Bone 35: 375, 2004 * La maggior parte dei pazienti a rischio, che ha riportato almeno una frattura da osteoporosi, non é né identificata, nén trattata. Nguyen TV et Al, Med J Aust: 180, 2004

53 PREVENZIONE DELLE RIFRATTURE DA FRAGILITA? Solo ~20% Esiste ancora un gap tra la riparazione della frattura da fragilità e la prevenzione delle future fratture. 5 1 Dell RM, et al J Bone Joint Surg Am 2009;91(suppl 6): Solomon DH, et al Am J Med 2003;115(5): Andrade SE, et al Arch A Intern Med 2003;163(17): Harrington JT, et al Arthritis Rheum 2002;47(6): AOA About Own the Bone own-the-bone.aspx. Pazienti che hanno ricevuto terapia medica Pazienti che non hanno ricevuto terapia medica 20% 80% * La terapia per l Osteoporosi l (Ca, Vitamina D, Farmaci) riduce del 30-60% il rischio di incorrere in una ulteriore frattura (Jennings et Al., Osteoporosis Int., 2010)

54 CONCLUSIONI: VITAMINA D E FRATTURE LA VITAMINA D (ASSOCIATA A CALCIO) RIDUCE IL RISCHIO DI FRATTURE I FARMACI IMPIEGATI NELL OSTEOPOROSI HANNO LA MASSIMA EFFICACIA SOLO SE E ASSICURATO UN ADEGUATO APPORTO DI VITAMINA D E CALCIO. LA VITAMINA D, MIGLIORANDO IL TROFISMO MUSCOLARE, RIDUCE IL RISCHIO DI CADUTA E IL DANNO DA CADUTA E QUINDI LE FRATTURE

55 CONCLUSIONI: AZIONI EXTRASCHELETRICHE DELLA VITAMINA D LA PRESENZA DEL VDR IN MOLTE LINEE CELLULARI SUPPORTA L AZIONE EXTRASCHELETRICA DELLA VITAMINA D SEBBENE MOLTI LAVORI EPIDEMIOLOGICI SEMBRANO CONFERMARE QUESTE AZIONI ESISTONO ANCORA CONTROVERSIE SU ALCUNI EFFETTI EXTRASCHELETRICI DELLA VITAMINA D

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