Febbri Emorragiche Virali

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1 Febbri Emorragiche Virali Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia AA

2 Febbri Emorragiche Virali Gravi malattie infettive acute i cui sintomi patognomonici sono costituiti da piressia e da manifestazioni emorragiche cutanee e viscerali.potenziale utilizzo come armi di bioterrorismo!!!!!

3 Febbri emorragiche virali Sindrome severa multisistemica Quadro febbrile + Danno vascolare diffuso Sintomi spesso accompagnati da emorragie ( per CID ed endotelite ) Includono iniezione congiuntivale, petecchie ed ecchimosi life-threatening ( emorragie muco-cutanee, calo pressorio, CID, shock ) Mortalità: elevata viremia, immunosospressione

4 Agenti eziologici e distribuzione geografica delle principali febbri emorragiche virali Famiglia Genere Virus Distribuzione Arenaviridae Arenavirus Lassa Machupo / Junin / Guanarito / Sabia Africa centro-occidentale Bolivia / Argentina / Venezuela / Brasile Bunyaviridae Phlebovirus Uukuvirus Nairovirus Rift Valley Fever Hantavirus Crimea-Congo Africa (Est e Sud) Corea, Giappone, ex-urss, Europa (N e S-E), Americhe Ex-URSS (S), Bulgaria, Cina, Iran, Iraq, Dabai, Pakistan, Africa Filoviridae Filovirus Marburg Ebola Uganda, Kenia, Zimbabwe Zaire-Congo, Sudan, Uganda Flaviviridae Flavivirus Febbre Gialla Dengue F. E. di Omsk Malattia della foresta di Kyasanur Sud-America, Africa Caraibi, Africa, Asia ( S - E ) Ex-URSS India

5 Caratteristiche di ordine generale Virus zoonotici ( ospiti animali ) Serbatoio naturale: animali o insetti definiti reservoir naturali ( sopravvivenza in ambiente esterno molto limitata ) Limitazione geografica in base a serbatoio naturale ( regioni tropicali e sub tropicali ) L uomo non rappresenta il reservoir per nessuno di questi virus ( eccezione Dengue ). Si infetta tramite il contatto con animali infetti o artropodi vettori. La trasmissione interumana può verificarsi a partite da soggetti infetti. Casi umani sporadici: epidemie non regolari. NB: Interessano peraltro aree dove ostacoli culturali e logistici ne rendono difficili lo studio clinico / epidemiologico Fatta eccezione per rari casi, non esiste alcun trattamento specifico.

6 Trasmissione all uomo (1) Aerosols Escrezioni di roditori: Arenaviruses, Hantaviruses Generati dalla cattura di topi in macchinari agricoli: New World arenaviruses Generato durante la macellazione del bestiame infetto: CCHF, RVF Cibi / acque contaminate Arenavirus ( Lassa ) Bunyaviridae

7 Artopodi vettori: Mosquitos Trasmissione all uomo (2) Bunyavirus: RVF, Flaviviruses: Dengue, Yellow fever Zecche Bunyavirus: Flaviviruses: CCHF Kyanasur Forest Disease, Omsk HF Volatili ematofagi: Bunyaviruses: RVF Interumano Contatto diretto con sangue infetto e altri fluidi ( Marburg, Ebola, Lassa ) Via inalatoria ( Marburg, Ebola, Lassa )

8 Febbri emorragiche Patogenesi Poco nota, aspetti proteiformi in funzione dell eziologia specifica Infezione di monociti e cellule dendritiche (target comune); depressione immunità adattativa Danno diretto del sistema vascolare ( target comune ) Danno diretto cellule parenchimali di organi bersaglio ( fegato, milza, linfonodi, gh.surrenali ) Danno da mediatori solubili ( citochine, complem.) Fase acuta: Replicazione virale e viremia Risposta immune ( ruolo patogenetico in malattie da hantavirus, dengue )

9 Arenaviridae Febbre di Lassa Eziologia Virus Lassa RNA a singola elica, in 2 segmenti, Ø nm. Virulento e contagioso ( +++ ) Cresce su cellule in linea continua ( Vero, cellule di rene di scimmia ) con ECP rapido

10 Febbre di Lassa Epidemiologia Virus trasmesso all uomo dal ratto africano ( Mastomys natalensis ), in cui determina un infezione inapparente, per contatto diretto o indiretto ( cibo o acqua contaminati dalle urine del ratto o per via inalazione di areosol ) Diffusione limitata ad alcune zone dell Africa centrale ( Sierra Leone, Nigeria, Liberia, Repubblica Centroafricana, Guinea, Zimbabwe, Mozambico ) Frequenti infezioni nosocomiali ( sangue, vomito ) ~ mila casi / anno con decessi

11 Arenavirus Distribuzione geografica Periodicamente casi di import. in Europa, US, Giappone.da viaggiatori prov. dall Africa Lassa fever endemica in Africa occidentale casi/aa di Infezioni da Lassa v. Circa 7000 morti/aa

12 Known Distribution of Mastomys MASTOMYS DISTRIBUTION LASSA VIRUS: infezioni cronica inapparente dell ospite

13 Lassa fever Virus

14 Febbre di Lassa Sintomatologia clinica Incubazione: in media 7-10 giorni Febbre (durata 7-17 gg), malessere generale, faringodinia, artro - mialgie, congiuntivite. Nella 2 a settimana, in una minoranza dei casi, peggioramento improvviso ipotensione, cefalea, vomito, diarrea, tosse con dolori al torace, emorragie cutanee e mucose, angina pseudomembranosa, proteinuria ed un tipico edema al volto; esito letale quasi sempre per shock ipovolemico ed insuff. epatica acuta

15 Febbre di Lassa - Edema del volto

16 Febbre di Lassa Malattia con decorso molto grave nelle donne in gravidanza ( letalità nel III trimestre > 30% ) e nel prodotto del concepimento ( letalità > 85% ) I pazienti che sopravvivono possono presentare in convalescenza crisi oculogire Come sequele segnalati casi di sordità permanente NB: nelle zone di endemia sono frequenti lievi forme febbrili o infezioni subcliniche

17 Febbre di Lassa Diagnosi Impossibile dai soli dati clinici Isolamento virus su cellule Vero dal sangue, secrezioni faringee, urine (positivo primi 7-10 gg) IF indiretta per Anticorpi IgM : positiva entro 2 a settimana EIA, sia per Antigene che per Anticorpi IgM: positivita più precoce Diagnosi Differenziale con: malaria, febbre tifoide, peste, borreliosi, tripanosomiasi africana, melioidosi, sepsi meningococcica, altre febbri emorragiche

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19 Febbre di Lassa Terapia Buoni risultati ottenuti con somministrazione e.v., entro 6 gg dall inizio malattia, di Ribavirina : 2 g. dose carico 1 g q6h per 4 giorni 0,5 g q8h per altri 6 giorni Osservare strette misure di protezione per personale sanitario, di laboratorio, assistenziale e di anatomia patologica ( data l elevata contagiosità dell infezione! ) Misura valida per tutte le febbri emorragiche

20 Filoviridae Marburg virus Ebola virus

21 EBOLA Filoviridae Virus a ssrna singola elica Pleiomorfi ( x 80 nm ) Particelle filamentose lunghe, talvolta ramificate 2 generi Ebola-like virus (Ebolavirus) 4 sierotipi noti Marburg-like virus (Marburgvirus) 1 sierotipo noto Non cross - reattività antigenica tra i due generi MARBURG

22 Filoviridae: storia 1967: Marburg virus European laboratory workers (contatto con tex e sangue di scimmie africane importate dall Uganda) 1976: Ebola virus ( due epidemie in Zaire e Sudan ) Ebola sottotipo Zaire ( struttura ospedaliera ) Ebola sottotipo Sudan ( fattorie ) 1989 and 1992: Ebola sottotipo Reston USA and Italy Imported macaques from Philippines 1994: Ebola Côte d'ivoire

23 Marburg Africa Filoviridae: Epidemiologia Case fatality 23-33% Ebola - Sudan, Zaire e Costa d Avorio (Africa) - solo casi umani Case fatality 53-90% ( max. letalità tra HF virus ) Distribuzione geografica Filovirus: 10 parallelo a Nord e a Sud dell equatore; aree con alti livelli di precipitazione e T moderate - alte

24 Filoviridae trasmissione Reservoir non noto Pipistrelli implicati nella trasmissione del virus Marburg- No evidenze di Ebola in > 3000 animali testati nelle aree epidemiche Contatti intimi person to - person principale modalità di trasmissione dei filovirus tra umani: contatto cute/mucose con sangue, secrezioni, urine, organi, liquido seminale di individui infetti (possibile trasmissione sessule).

25 Filoviridae: trasmissione Trasmissioni nosocomiali ( problema maggiore in Africa ) Pluri - utilizzo di aghi e siringhe non sterili Esposizione a sangue o altri fluidi corporei infetti in ambito laboratoristico Trasmissione per aerosol Documentata solo nei primati Possibile nell uomo in stadi avanzati

26 Patogenesi

27 Malattia da Virus Marburg 1967 prima riconoscimento durante episodi epidemici nel personale addetto alle scimmie Cercopithecus aethiops (scimmia verde africana), importate dall Uganda, ed alla preparazione di loro terreni cellulari (AGMK) in laboratori tedeschi (Marburg) ed jugoslavi (Belgrado); dimostrazione anche di casi a trasmissione interumana ( familiare e ospedaliera ove i casi erano ricoverati ) Successivamente dimostrate piccole epidemie in Africa ( Zimbabwe, Kenia )

28 Eziologia Virus Marburg RNA virus, famiglia Filoviridae, genere Filovirus, simmetria elicoidale, forma cilindrica o filamentosa, diametro 80 nm, lunghezza nm, involucro esterno Isolamento su cavia e su varie colture cellulari Infetta diverse specie di scimmie provocando sempre morte per cui è dubbio il ruolo dei primati nel mantenimento del ciclo biologico

29 Malattia da Virus Marburg Clinica Penetrazione del virus nell organismo, per contatto diretto con feci, urine, saliva o sangue infetti, attraverso piccole soluzioni di continuo cutanee o mucose, o per via inalatoria; successiva disseminazione per via ematogena con lesioni a quasi tutti gli organi ed apparati Periodo di incubazione : 3-9 giorni Inizio brusco con febbre, astenia, artromialgie, cefalea, vomito, diarrea

30 Virus Marburg Clinica (segue) Febbre: incremento progressivo nei primi 10 gg, poi diminuzione e successivo aumento verso fine 2 a settimana 4-5 giorno : esantema maculo - papuloso confluente ( +++ tronco ), ± enantema Successivamente, 30% dei casi, grave sindrome emorragica ( gengivorragie, ematemesi, melena, ± petecchie cutanee ) Evoluzione letale nel 33% dei casi ospedalizzati per insuff. cardiaca o renale, per gravi emorragie o per ARDS

31 Malattia da Virus Marburg

32 Maculopapular Rash Marburg Disease ( Source: JAMA; 287:2397 ))

33 Malattia da Virus Marburg Anatomia patologica : all esame autoptico le lesioni più evidenti consistono in focolai di necrosi cellulare con modesti infiltrati flogistici Fegato Polmone Rene

34 Malattia da Virus Marburg Diagnosi Esami di laboratorio: leucopenia, piastrinopenia, aumento transaminasi, amilasi; alterazioni tipo CID, proteinuria, iperazotemia. Accertamento eziologico Isolamento virus dal sangue ( viremia ~15 gg ), urine, gargarizzato, su cellule Vero Identificazione antigeni (EIA) o genoma del virus (RT-PCR) Diagnosi sierologica : ricerca anticorpi IgM e IgG mediante EIA o IFA (meno sensibile)

35 Malattia da Virus Marburg Terapia Non esiste terapia specifica Segnalazione di risposta in alcuni casi della CID all eparina Osservare strette misure di protezione per personale sanitario, di laboratorio, assistenziale e di anatomia patologica data l elevata contagiosità dell infezione!

36 Malattia da Virus Ebola Eziologia ed Epidemiologia Famiglia Filoviridae, genere Filovirus; morfologia simile al Virus Marburg, proprietà antigeniche differenti Identificato nel 1976 durante due epidemie simultanee di gravi forme emorragiche in Sudan e Rep. Dem. Congo (ex Zaire)

37 Virus Ebola Eziologia ed Epidemiologia ( segue ) Anni successivi numerosi episodi epidemici e casi sporadici in Africa Centrale Identificati 4 sottotipi denominati: Zaire, Sudan, Reston, Ivory Coast Trasmissione per contagio interumano (contatto con sangue o altri fluidi) = Virus Marburg Ciclo diffusivo umano dopo adattamento del virus in seguito ad iniziale contatto con serbatoio animale: scimmie Cynomolgus ( Macaca fascicularis )

38 Malattia da Virus Ebola Clinica Periodo di Incubazione : 3-18 gg (media 7 gg) Sintomi analoghi alla M. da virus Marburg : febbre, cefalea, artomialgie, vomito, diarrea profusa, esantema maculo-papuloso 6-7 g. gravi fenomeni emorragici viscerali Exitus nel 70% dei casi Esami di Laboratorio : iniziale linfopenia, poi neutrofilia e grave piastrinopenia Diagnosi eziologica : come per V. Marburg D.D. : stesse patologie elencate per V. Lassa

39 Malattia da Virus Ebola Terapia : possibile solo sintomatica! Profilassi : Previste misure severe per l elevata contagiosità Isolamento stretto dei malati fino a fine viremia : 3 settimane da inizio malattia; contatti: sorveglianza sanitaria in regime di ricovero presso strutture ospedalere idonee (normativa de 1995 Ministero della Salute) OMS : Virus Ebola e Marburg patogeni che richiedono livelli 4 di biosicurezza

40 Infezioni da HANTAVIRUS

41 Hantavirus Eziologia ed Epidemiologia generale (a) Famiglia Bunyaviridae, genere Uukuvirus Forma sferica od ovalare, Ø nm, RNA tripartito Virus presente a titolo elevato nelle urine, feci, saliva di alcune specie di roditori che ne rappresentano il serbatoio

42 Eziologia ed Epidemiologia generale (b) Hantavirus : 20 sierotipi virali con diverso ospite animale e distribuzione geografica Nell uomo determinano manifestazioni cliniche dissimili Europa ed Asia: Febbre emorragica con sindrome renale Nefropatia epidemica Emisfero occidentale (America) Sindrome polmonare da Hantavirus (malattia ad alta letalità caratterizzata da insufficienza respiratoria acuta senza interessamento renale)

43 Hantavirus distribuzione geografica

44 Febbre Emorragica con Sindrome Renale e Nefropatia Epidemica F.E.S.R. : 3 sierotipi Hantaan Seoul Dobrava/Belgrado N.E. : 1 sierotipo Puumala Trasmissione all uomo per via respiratoria: inalazione particelle essiccate di escrezioni murine ( feci ) No trasmissione interumana

45 Febbre Emorragica con Sindrome Renale e Nefropatia Epidemica Sierotipo Hantaan Seoul Dobrava / Belgrado Puumala Distribuzione Giappone, Corea, Cina, ex-urss Est Europa Sud-Est Cosmopolita Europa balcanica Scandinavia, Europa Nord-Ovest ex-urss Ovest Serbatoio Topo campagnolo Apodemus agrarius Rattus norvegicus Rattus rattus Topo campagnolo dal collo giallo Apodemus flavicollis Topi del genere Clethrionomys

46 F.E.S.R. e N.E. Clinica (a) Periodo di Incubazione : gg Maggior parte delle infezioni sub-cliniche o di lieve entità; ~ 20% dei casi sintomatologia grave con shock, emorragie, alterazioni idroelettolitiche ( virus Hantaan, Dobrava ) 5 fasi di malattia: I a II a Fase Febbrile Fase Ipotensiva III a Fase Oligurica o Tossico-emorragica IV a V a Fase Diuretica Fase di Convalescenza

47 F.E.S.R. e N.E. Clinica (b) I a Fase Febbrile Insorgenza brusca con febbre, mialgie, cefalea frontale e retro-orbitaria, irritazione congiuntivale e fotofobia, nausea, vomito, dolori addominali ed esantema eritematoso/petecchiale ( volto, collo, spalle, torace ). Febbre con picco 3-4 g., poi diminuzione per lisi 4-7 g. II a Fase Ipotensiva 5 g. ipotensione, può arrivare allo shock, emoconcentrazione, proteinuria

48 F.E.S.R. e N.E. Clinica (c) III a Fase Oligurica o Tossico-emorragica ~ 9 g.: insufficienza renale con oliguria, squilibri elettrolitici (+K, -Ca, +P) e quadro emorragico ( ematemesi, melena, emor. cerebrali, ematuria, petecchie ) ; alterazioni neurologiche ( convulsioni, allucinazioni, letargia ) IV a Fase Diuretica Poliuria con alterazioni elettrolitiche, per diversi giorni settimane V a Fase di Convalescenza Ripresa funzionalità renale in 3-6 sett.

49 Febbre Emorragica con Sindrome Renale e Nefropatia Epidemica Diagnosi Dimostraziuone anticorpi IgM specifici, con metodica IFA o EIA, positivi già in 5-7 g di malattia Terapia Principalmente sintomatica Ribavirina, come per Febbre di Lassa, da iniziare entro il 4 g. di malattia

50 Sindrome Polmonare da Hantavirus Eziologia ed Epidemiologia Identificata nel 1993 in corso di epidemie ad elevata letalità in New Mexico ed Arizona (USA) Successivamente descritti numerosi episodi in Nord e Sud America Diffusione per contatto diretto o per inalazione di particelle da feci di roditori

51 Virus Sin nombre Convict creek Four corners New York 1 Shelter island Khode island Black creek canal Bayou Andes Lechiguanas Laguna negra Distribuzione USA (Ovest), Canadà, Messico USA (Est) USA, Perù, Venezuela USA (Louisiana) Argentina Argentina Paraguay Serbatoio Topo Peromyscus maniculatus Topo Peromyscus leucopus Ratto del cotone Sigmodon hispidus Ratto del riso Oryzomys palustris Ratto Oligoryzomys longicaudatus Ratto Oligoryzomys flavescens Topo Calomys laucha

52 Sindrome Polmonare da Hantavirus Clinica Esordio : sintomi generali per ~ 3-5gg: febbre, cefalea, mialgie, disturbi gastrointestinali ( nausea, vomito, diarrea ) Fase cardio-polmonare : tosse, tachipnea, dispnea, grave ipossia, edema polmonare non cardiogeno, (ARDS), ipotensione shock; rare manifestazioni emorragiche ( virus Black creek canal e Bayou ) Letalità > 50% in 4-5 gg. Sopravviventi: fase di convalescenza con rapido miglioramento

53 Sindrome Polmonare da Hantavirus

54 Sindrome Polmonare da Hantavirus Progressione reperto polmonare

55 Sindrome Polmonare da Hantavirus Laboratorio Leucocitosi neutrofila ( > /mmc ) con forme immature, piastrinopenia, allungamento PPT, emoconcentrazione, acidosi metabolica ( ++ ac.lattico ) Diagnosi eziologica Ab specifici, IgM e IgG, verso Virus Sin nombre, positivi in ~ 7gg., con EIA Evidenza genoma virale con PCR nei tessuti autoptici o bioptici Terapia : solamente sintomatica

56 Flaviviridae ( 68 specie zoonotiche, 30 patogene per uomo ) Dengue virus Yellow Fever virus Omsk Hemorrhagic Fever virus Kyassnur Forest Disease virus

57 Flaviviridae : Storia 1648 : prima descrizione della Febbre Gialla nello Yucatan 17 th 20 th century Epidemie di Febbre Gialla e Dengue ( breakbone fever ) 1927: isolato il virus della Febbre Gialla 1943: isolato il virus della Dengue 1947: isolato il virus della Omsk Hemorrhagic Fever 1957: isolato il virus della Kyasanur Forest

58 Flaviviridae epidemiologia Virus febbre Gialla Africa sub-sahariana e sud America ( attività intermittente e localizzata ) Case fatality rate varia (5-50%) Virus Dengue Asia, Africa, Australia e America Case fatality rate 1-10% Kyassanur Forest virus India Case fatality rate 3 5% Omsk Hemorrhagic Fever virus Europa Case fatlity rate 0.5 3%

59 Flaviviridae: trasmissione Vettori: artropodi (Aedes ) Virus della Febbre Gialla (mantenuta in primati) e Dengue (mantenuta in umani) Sylvatic cycle Urban cycle Kyassanur Forest Virus Ixodid tick Omsk Hemorrhagic Fever virus Muskrat urine, feci o sangue

60 Febbre dengue Virus sferico, RNA monocatenario 4 diversi sierotipi (DEN-1, 2, 3, 4) diversamente distribuiti nelle aree di endemia ( DEN - 2 più patogeno, DEN-3 sierotipo prevalente negli ultimi aa ) Ogni sierotipo fornisce un immunità permanenete tipo-specifica, e un immunità crociata a breve termine ( un individuo infettato da un sierotipo può sviluppare nuove infezioni da sierotipi diversi. Ciò aumenta il rischio di Dengue emorragica e sindrome con shock ) Tutti i sierotipi possono causare malattie severe o fatali

61 Febbre dengue La più importante infezione da Arbovirus ( Flavivirus ) (virus più diffuso tra quelli trasmessi da zanzare) Attualmente nel mondo più di milioni di DF, casi di DHF, circa morti/anno ( WHO 2005: > 40 % della popolazione mondiale vive in aree a rischio ) Vettore: zanzare del genere Aedes aegypti ( vettore endemico + importante ) Aedes albopictus ( zanzara tigre, Aedes scutellaris in Italia dal 1990 )

62 - notevole prevalenza negli ultimi aa (1970: 9 paesi endemici, oggi oltre100 paesi endemici) - endemica in 112 paesi (Africa, America, Mediterraneo orientale, Sud Est asiatico Pacifico occidentale). In Europa solo casi di importazione -Aree tropic-temperate: 35 a nord e a sud dell equa t. - basso fatality rates: 1-10% 1,2,3,4 1,4 1,2 1,2,4 2 Aree infestate da A. aegypti Aree infestate da Aedes e di attività epidemica della dengue

63 2005: circa casi in America (50% DHF) casi

64 Range di sopravvivenza: T 5-45C

65 Questo habitat del vettore Aedes massimizza il contatto con l uomo e minimizza il contatto con gli insetticidi, rendendo difficile il controllo del vettore

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69 Dengue: patogenesi Incubazione media dopo la puntura della zanzara 4-7gg (pz.sintomatico o a seconda dell età, stato immune, sierotipo virale). Il virus replica nei linfonodi locali. Segue fase viremica: esordio improvviso di febbre e sintomi costituzionali (5-7gg in media). Il virus dissemina all interno di monociti-macrofagi via ematica a vari distretti Il virus replica entro le cellule mononucleate ( monociti, macrofagi, B-cell ) mast-cellule, cell-dendritiche, cellendoteliali. Può infettare leucociti, fegato, milza, linfonodi, midollo, timo, cuore, rene, polmone, cervello, producendo danni nei vari distretti Dopo 4-6 gg segue la clearance virale e miglioramento oppure evoluzione verso DHF/dengue shock syndrome

70 Dengue emorragica: patogenesi Immunologicamente mediata ( ad opera di infezioni sequenziali da sierotipi diversi ) I infezione: produzione di Ab specifici non protettivi verso una II infezione eterotipica ( intervallo > 6 mesi ) In caso di infezione II, gli Ab presenti ( non neutralizzanti ) innescano un importante risposta infiammatoria mediante formazione di IC col virione, interazione con Fc recettore di superficie cell (macrofagi ) e internalizzazione del complesso Ab-virus e replicazione in queste cellule ( effetto enanchement degli Ab! ). L attivazione di lct T e macrofagi infettati induce elevata produzione di citochine ( TNF-α, IFN-α, IL-1,2,6,8 ) e altri mediatori solubili (complem, chinine) che determina e all aumento di permeabilità vascolare, trasudazione plasmatica, ipovolemia, shock, anomalie emostatiche. Apoptosi cellule endoteliali, distruzione barriera endoteliale, sindrome emorragica generalizzata

71 Dengue sindromi cliniche

72 Sindrome da febbre-rash-artralgia Backbone fever *Turniquet test: gonfiare il manicotto dello sfigmomanometro fino a raggiungere la pressione media e si mantiene per almeno 5 min: POS se > 20 petecchie/2.5cm²di cute

73 Dengue Rash

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77 Dengue shock syndrome DHF + segni di insuff. circolatoria (polso celere e tachifrequente, calo pressorio > 20 mmhg o ipotensione per l età, prolungato riempimento capillare, cute fredda e umida, irrequietezza) Onset acuto di shock, comparsa alla defervescenza, dopo 2-5 gg di febbre Effusione pleurica e ascite ne predicono la comparsa Morte sopraggiunge nelle prime 24h o rapido recupero dopo terapia infusionale

78 Complicanze Encefalopatia (irritabilità, letargia, confusione, depressione,paresi, coma) Associato a shock prolungati, alteraz. equilibrio acidobase/elettroliti, disordini metabolici. Possibile esito in anossia, trombosi venosa, emorragie/edema cerebrale Insuff.epatica acuta (danno virale diretto). Alteraz stato di coscienza, GOT, GPT.Letalità 70% Insuff. renale acuta (rara)

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80 Risk factors for DHF/DSS

81 Diagnosi Dengue Febbre, mialgie + provenienza aree endemiche: ipotesi diagnostica dd: malaria, s.influenzali, enterovirosi, leptospirosi, ricketsiosi, morbillo, epatiti virali, altre febbri emorragiche, reazioni da farmaci.. Conferma diagnostica: - sierologia ELISA (IgM specifiche e/o IgG >4 v su due determinazioni successive) - isolamento virale su sangue in fase acuta viremica - ricerca ELISA Ag virali in fase acuta - determinazione RNA virale (RT-PCR)

82 Dengue Terapia-Profilassi Monitoraggio stretto PV, diuresi, Htc, Terapia di supporto ( O 2, fluidi, plasma, emoderivati, Vit K, gastroprotettori ); antipiretici attenuano la sintomatologia (evitare aspirina) Profilassi: - lotta al vettore, repellenti, disinfestazione - isolamento pz. in fase viremica - vaccino tetravalente attenuato (combinazione dei 4 sierotipi virali) in fase di studio

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