Corso di Laurea Magistrale in Farmacia

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1 Universita degli Studi di Milano Corso di Laurea Magistrale in Farmacia Medicinali Generici Dott. Iamartino Principi Attivi Generici: origine e qualità

2 Principi Attivi Generici: origine e qualità Università di Milano, 24 gennaio 2013

3 Contenuti Gli API generici in Italia I fabbricanti di API generici La qualità degli API L applicazione delle GMP agli API Gli aspetti critici degli API generici Le prospettive

4 Gli API generici in Italia API generici sul mercato sono inseriti lista di trasparenza dei medicinali equivalenti API coperti da brevetto, non ancora generici sono inseriti nella lista dei CCP concessi e in scadenza Scadenza brevetto 20 anni dalla data dal deposito della domanda Scadenza CCP (Certificato Complementare di Protezione) prolungamento della copertura, fino a 18 anni oltre la scadenza brevettuale introdotto nel 1991 e applicato a 364 API (difformità rispetto a Europa) a partire dal 2004 introdotta una parziale riduzione della scadenza del CCP

5 Gli API generici in Italia La normativa italiana è difforme da quella europea (diverse scadenze CCP e SPC) industria italiana è in ritardo rispetto ai concorrenti internazionali impossibile accesso a prodotti con brevetto scaduto in altri paesi Nel 2005 introdotta la possibilità di attività sperimentale su API coperti da brevetto favorisce lo sviluppo di generici si possono presentare domande di AIC relative ad API ancora sotto brevetto La lista delle scadenze dei brevetti e dei CCP non è certificata incertezza sulla durata della copertura

6 I fabbricanti di API generici Due categorie di fabbricanti: Azienda Pharma (verticalmente integrata) API per uso interno = captive market API per il mercato globale = merchant market Azienda API (indipendente da Azienda Pharma) API con brevetto scaduto = generici API coperti da brevetto = branded / innovators ( contract - manufacturing ) Il mercato degli API Global Market = Merchant market + Captive Market Merchant Market = API venduti da fabbricanti di API a industrie farmaceutiche Captive Market = API prodotti da industrie farmaceutiche per uso interno

7 Il mercato degli API (dati 2010) API Global Market 101 billion $ API Merchant Market 39 billion $ 38,6 % 61,4 % 51,3% 48,7% Captive Market Merchant Market Generic APIs Branded(innovator) APIs

8 Il mercato degli API (2010) The global generic APIs market 19 billion $ 24,5% 16,8% Asia-Pacific 21,2% Western Europe 37,5% USA Others 3,7 3,5 3,9 6,9 10,4 Global Sales of generic APIs by therapeutic area 9,9 11,8 21,6 13,8 14,6 Anti-infective Gastrointestinal & metabolism Cardiovascular Central Nervous system Anti-infiammatory / pain relief Respiratory system Genitourinaryginecology Anti-neoplastic & immunolating agents Blood & Blood forming agens All other

9 Il mercato degli API Previsioni fino al 2015 Il mercato globale degli API (generics + innovators) aumento ad un tasso annuo del 5.1 % Il mercato degli API generici aumento ad un tasso annuo del 7.3% Il mercato degli API coperti da brevetto (innovators) aumento ad un tasso annuo del 2.8 % La quota di API generici sul mercato globale aumenterà dal 48.7% nel 2010 al 54 % nel 2015

10 I fabbricanti di API generici Generic APIs Manufacturers 22,1% 16,7% 6,2% 3,8% 13,4% 37,8% Italy Spain Eastern Europe China India Others

11 I fabbricanti di API generici I fabbricanti italiani l Italia è il più importante produttore di API generici nell Europa Occidentale 90 aziende, la maggior parte indipendenti competenze e reputazione acquisite negli anni precedenti all introduzione del brevetto in Italia (1978) esperienza decennale nell esportazione verso paesi con un mercato dei generici importante e di qualità (in particolare in USA) Negli ultimi 5 anni: La quota di API merchant market è rimasta stabile al 10% La quota di API global generic market è diminuita dal 18% al 16% La quota del mercato USA di API generici è aumentata dal 25% al 31%

12 I fabbricanti di API generici Gli API fabbricati in Italia valore = 3,15 miliardi 85% di questo valore è esportato Europa Est 3% Giappone 17% Esportazioni API dall Italia Resto mondo 6% Nord America 40% Europa Occ. 34% Dati Aschimfarma

13 I fabbricanti di API generici I fabbricanti indiani La quota di API merchant market (generics + innovators) dal 6.5% nel 2005 al 12.0% nel 2010 previsione di aumento al 22.0% nel 2015 La quota del mercato globale API generici dal 13.5% nel 2005 al 22.1% nel 2010 previsione di aumento al 33.3% nel 2015 L esportazione di API generici dall India è in aumento ad un tasso annuale del 19% L India è il fabbricante di API in crescita più elevata, superiore alla Cina

14 I fabbricanti di API generici I fabbricanti cinesi La Cina è il primo fabbricante di API sul mercato globale La quota di API merchant market (generici + innovators) dal 14.2% nel 2005 al 19.0% nel 2010 previsione di crescita annuale ad un tasso del 9% (India 19%) La quota del mercato globale API generici dal 31.1% nel 2005 al 36.6% nel 2010 previsione di crescita annuale ad un tasso del 8% (India 17%) La presenza di API generici di origine cinese in Europa è scesa dal 39% nel 2015 al 35% nel 2010 La presenza di API generici di origine cinese in US è cresciuta da 11% nel 2005 al 13% nel 2010

15 I fabbricanti di API generici La competizione dei paesi asiatici: crescita economia di mercato e sviluppo industriale crescita del fabbisogno di medicinali generici per il mercato locale (+15% incremento annuo in India e Cina) elevato numero di siti produttivi (oltre 1000 fabbricanti di API in Cina) normativa sulla Proprietà Industriale non ancora applicata in tutti i paesi asiatici disponibilità di risorse qualificate (in part. India) e progressivo miglioramento del livello di qualità e dell adeguamento ai requisiti regolatori (oggi il 37% dei DMF sono elaborati in India) costi di fabbricazione inferiori a quelli dei paesi occidentali

16 I fabbricanti di API generici Confronto total conversion costs per la fabbricazione di un API Europe China/India Overhead Capital Cost Labour Raw Mat. OC&C Strategy Consultants

17 I fabbricanti di API generici Punti di rilievo: I. Il mercato globale dei generici è in forte crescita (inclusi i paesi emergenti) ii. III. L offerta di API destinati ai generici è cresciuta nei paesi emergenti, sotto la spinta di ragioni economiche e commerciali Attualmente oltre 70 % degli API presenti nei medicinali in Europa è di origine extra europea

18 La qualità degli API generici Analogamente a tutti gli API, si basa su: 1. la definizione di un profilo di qualità identità strutturale specifiche chimiche, microbiologiche e farmaceutiche metodo di preparazione e di analisi profilo di purezza e di stabilità convalida dei processi critici l elaborazione di un EDMF 2. una fabbricazione conforme ai requisiti di qualità farmaceutica applicazione delle GMP

19 La qualità degli API generici Normativa europea EudraLex Vol. 4 - GMP Part II (recepimento guida ICH Q7A) Direttiva 2001/83/EC (modificata da 2004/27/EC): non è prevista un autorizzazione per la fabbricazione di API il detentore dell AIC è obbligato a utilizzare solo API fabbricati secondo le GMP le Autorità Competenti possono svolgere ispezioni ai fabbricanti di API in caso di sospetta non conformità alle GMP ispezioni possono essere effettuate su richiesta del fabbricante di API

20 La qualità degli API generici La procedura CEP (Certificate European Pharmacopoeia) Istituita nel 1994 dal Council of Europe e gestita da EDQM: European Directorate for the Quality of Medicines Permette al fabbricante di API di fornire la prova che l API può essere controllato dalla corrispondente monografia in Ph Eu Sulla base della documentazione presentata, EDQM emette il CEP, che ha valore analogo al deposito di un DMF Il fabbricante deve dichiarare l applicazione delle GMP EDQM conduce ispezioni, solo in base alla valutazione del rischio I CEP possono essere rinnovati, sospesi o cancellati, in base all esito di verifiche e ispezioni

21 La qualità degli API generici Normativa italiana a. ha recepito la normativa europea (con DLgs 219/06 e s.m.i.) b. per la presenza di norme pre-esistenti, impone ai fabbricanti di API in Italia: il rilascio di una autorizzazione alla fabbricazione ispezioni obbligatorie da parte di AIFA la presenza di una QP c. richiede che l importazione di API da paesi extra EU sia accompagnata dal rilascio di un certificato GMP, emesso da un autorità di controllo europea l applicazione di questa richiesta è stata rinviata più volte

22 La qualità degli API generici Osservazioni: 1. L utilizzatore degli API è responsabile di accertarne la qualità 2. A livello europeo, è recente (2005) la richiesta di impiegare solo API fabbricati secondo GMP 3. A livello nazionale, esiste da lungo tempo (ragioni storiche) una cultura della qualità/gmp degli API e un sistema di autorizzazione e di ispezione 4. Le Autorità Europee non hanno risorse sufficienti per istituire un sistema di ispezioni obbligatorie a tutti i produttori di API 4. Il problema della qualificazione dei fabbricanti di API (extra EU) è oggetto di attenzione da tempo e sono state avviate numerose iniziative da parte delle Autorità (ispezioni pilota EMA/FDA/TGA, programmi WHO)

23 L applicazione delle GMP agli API Eudralex Vol. 4 GMP Part II si applica a: API destinati ai medicinali per uso umano e veterinario fabbricazione chimica, estrattiva, fermentativa API sterili, fino al punto prima della sterilizzazione API utilizzati nella preparazione uso clinico non si applica a: vaccini, cellule, plasma e api per terapia genica aspetti di sicurezza e protezione ambiente

24 L applicazione delle GMP agli API Eudralex Vol. 4 GMP Part II si applica a partire dallo starting material (API starting material) materia prima o intermedio incorporato come parte significativa nella struttura molecolare dell API è necessario un documento che descrive il razionale di scelta dello starting material richiede un incremento nel rigore dell applicazione delle GMP a partire dagli step iniziali a quelli finali (purificazione e finissaggio )

25 L applicazione delle GMP agli API Le caratteristiche del processo: Trasformazioni chimiche Numerose tecnologie chimiche possibili Elevato numero di variabili di processo Criticità dei controlli di processo Purificazione fase critica per la qualità di un API

26 L applicazione delle GMP agli API Le caratteristiche degli impianti: Unità di reazione (reattore di sintesi e impianti ausiliari) Unità di fissaggio (essiccamento, macinazione, confezionamento) Unità di servizio (vapore, azoto, acqua, salamoia) Configurazione impianti variabile Materiali di costruzione (a contatto con il prodotto) Impianti dedicati e multi-purpose

27 27 Univeristà di Pavia 6 marzo 07

28 L applicazione delle GMP agli API La convalida del processo: è limitata alle fasi critiche devono essere identificati i parametri critici: temperatura pressione vuoto tempo portata/dosaggio componenti velocità agitazione curva raffreddamento è basata sui dati di sviluppo del processo chimico

29 L applicazione delle GMP agli API La qualità dell acqua: è accettato l uso di Acqua Potabile è usata Acqua Purificata nella fase di purificazione finale La linea guida CPMP/QWP/158/01 definisce le specifiche dell acqua in funzione dell impiego dell API: acqua purificata acqua purificata apirogena acqua per uso iniettabile

30 L applicazione delle GMP agli API Miscelazione di lotti : è attuata allo scopo di aumentare il batch size riunire spezzoni di lotti i lotti devono rispettare le specifiche è richiesta la convalida solo se le caratteristiche fisiche sono critiche

31 L applicazione delle GMP agli API Reprocessing : è la ripetizione del processo identico si applica a un lotto non conforme per qualità se ripetutamente applicata, deve diventare parte integrante del processo non è richiesta la convalida Reworking: è l applicazione di un processo diverso da quello standard è richiesta la dimostrazione dell equivalenza del lotto è ammessa la convalida concorrente

32 L applicazione delle GMP agli API Recupero Solventi e Prodotti: dalle Acque Madri di reazione: solventi prodotti non reagiti intermedi e API se conformi alle specifiche, possono essere inseriti nel ciclo produttivo è richiesta la convalida della procedura di recupero

33 L applicazione delle GMP agli API Requisiti di contenimento: Aree dedicate (edifici, impianti e servizi) per: sostanze altamente sensibilizzanti, come: penicilline e cefalosporine Aree dedicate sono anche richieste per: sostanze infettanti sostanze ad elevata attività farmacologica o elevata tossicità come: steroidi (alcuni) citotossici - antitumorali a meno di una procedura di cleaning convalidata

34 L applicazione delle GMP agli API Il Sistema Qualità: è richiesto un sistema di gestione, che si riferisce a: organizzazione, procedure, risorse, documentazione delle attività viene richiesta l istituzione di una Quality Unit : per la gestione della qualità con responsabilità definite (ma non è richiesta una QP) indipendente da Produzione con funzione di QC e QA vengono definite anche le responsabilità di Attività di Produzione Audit interni (auto-ispezioni) Revisione periodica della qualità (Product Quality Review)

35 L applicazione delle GMP agli API Oltre le GMP La fabbricazione di API richiede anche di considerare: la sicurezza o reattività chimica, termodinamica delle reazioni o tossicità delle sostanze (protezione operatore) la protezione ambientale o emissioni atmosferiche, scarichi idrici o rifiuti (materiali e solventi) I requisiti specifici sono imposte da norme cogenti (non farmaceutiche) Gli impianti e i processi devono essere rispondenti a tali norme (investimenti rilevanti) Queste necessità richiedono una integrazione nella gestione della qualità farmaceutica con la gestione di sicurezza e protezione ambientale

36 Gli aspetti critici La qualità degli API generici Oltre il 70% degli API consumati in Europa sono importati da India e Cina Il prezzo si questi API è più basso (-30%) di quello dei produttori europei per: minor costo del lavoro scarsa osservanza norme ambientali e sicurezza applicazione superficiale delle GMP Gli impianti produttivi sono raramente ispezionati da Autorità Europee Sul mercato è in crescita la presenza di API di scarsa qualità (per profilo impurezze) con danni alla salute, anche gravi

37 Gli aspetti critici Problemi di qualità Ultimi casi che hanno causato decessi: Gentamicina solfato contaminata (2003) Glicerina contaminata da liquido antigelo (2006) Eparina contaminata con condroitina solfato (2008) Farmaci cardiovascolari contaminati (2012) Recenti sospensioni di CEP (a seguito ispezioni) e avvisi AIFA: Trimetazidina dicloridrato (India) Eritromicina (India) Diclofenac sodico (Cina) Oxacarbazepina e atorvastatina calcica (India) Metformina cloridrato (India)

38 Gli aspetti critici La direttiva europea attuale (2001/83/EC) 1. Richiede di impiegare solo API fabbricati secondo GMP 2. L utilizzatore di API è responsabile di accertarne la qualità 3. Le Autorità Europee non hanno risorse sufficienti per istituire un sistema di ispezioni obbligatorie a tutti i produttori di API Il problema della qualificazione dei fabbricanti di API (extra EU) è oggetto di attenzione e sono state avviate ispezioni pilota congiunte da parte delle Autorità europee (EMA), americane (FDA) e australiane (TGA) Il problema della contraffazione dei medicinali (e API) ha determinato la necessità di un nuovo intervento normativo

39 Gli aspetti critici La nuova direttiva (2011/62/EU) FMD Directive 1. Il titolare di AIC verifica che il fabbricante e i distributori di API si attengano alle GMP e alle GDP, effettuando verifiche presso i siti di fabbricazione e di distribuzione 2. La verifica può essere affidata a un soggetto che agisca per suo conto, in base ad un contratto 3. Per l importazione di API è richiesta una dichiarazione scritta dell Autorità Sanitaria del Paese terzo esportatore: Il livello di applicazione di GMP sia equivalente a quello EU L impianto di fabbricazione sia soggetto a ispezioni periodiche In caso di non conformità, l informazione sia trasmessa alle Autorità EU

40 Gli aspetti critici La nuova normativa (2011/62/EU) FMD Directive Deroghe alle disposizioni: Paesi che assicurano un livello di tutela della salute pubblica equivalente a quello EU (su loro richiesta) Richieste di valutazione in corso: Svizzera, Israele, Australia, Singapore Presenza di un certificato GMP emesso da un Autorità EU a seguito di un ispezione Entrata in vigore dell obbligo di dichiarazione scritta 2 luglio 2013

41 Gli aspetti critici La posizione dei fabbricanti europei di API L ispezione condotta da un Autorità Regolatoria è più affidabile di una dichiarazione scritta Ci vorranno anni prima che i paesi extra EU raggiungano un livello GMP equivalente all Europa Un sistema ispettivo basato sulle Persone Qualificate delle imprese non può essere garante della salute pubblica: la data dell ispezione viene concordata l ispezione è focalizzata sull API e non necessariamente a tutto il sistema qualità aziendale conflitto di interessi qualità/aspetti commerciali

42 Gli aspetti critici La posizione dei fabbricanti europei di API Per contrastare la diffusione di API di scarsa qualità sono necessarie ispezioni obbligatorie da parte di Autorità regolatorie europee I siti di produzione di API extra EU sono stimati in 860 Le ispezioni pilota effettuate devono concludersi con accordi di mutuo riconoscimento per: evitare duplicazioni di ispezioni ottimizzazione delle risorse disponibili Un alternativa potrebbe essere l implementazione di ispezioni obbligatorie a pagamento

43 Gli aspetti critici L impatto della nuova direttiva Paesi extra EU non preparati a rispondere con competenza alla richiesta di una dichiarazione scritta Rischio di mancanza di API sul mercato Fabbricanti di API europei potrebbero riprendere la produzione, ma necessitano di iter approvazione rapido Necessità di ispezioni urgenti da Autorità Richiesta di un periodo di transizione per l implementazione della direttiva

44 Le prospettive Azioni avviate dai fabbricanti di API In Cina la SFDA incoraggia i cittadini a denunciare attività illegali, offrendo una ricompensa fino al 6% del valore del prodotto coinvolto PSM China: organizzazione internazionale creata per aiutare il governo cinese a informare pazienti, medici e fabbricanti sui rischi della scarsa qualità dei medicinali Il governo indiano ha creato una unità di supporto ai fabbricanti di API per il loro adeguamento alle GMP europee

45 Le prospettive Nel 2013 il valore sul mercato globale dei prodotti in scadenza di brevetto è stimato a 17 billion USD, circa la metà del valore raggiunto nel 2012 La tendenza dei genericisti è: crescere come dimensione (acquisizioni) specializzarsi in prodotti di più elevata tecnologia e valore rilascio modificato, transdermali, polmonari, antitumorali biologici (biosimilari) espandersi anche nel settore dei prodotti branded La previsioni di EMA per il 2013: 54 new drug applications (in crescita) 20 generic drug applications (in diminuzione)

46 Le prospettive Il mercato globale e la conseguente complessità della supply chain richiedono conoscenze ampie e multidisciplinari delle attività farmaceutiche, dall API al prodotto finito confezionato Il laureato in farmacista/ctf possiede le competenze specifiche che gli permettono di occupare posizioni chiave e di crescente responsabilità nell assicurare la qualità dei medicinali in tutta la catena