Contaminanti persistenti nei prodotti ittici

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1 Contaminanti persistenti nei prodotti ittici Annamaria Colacci Eccellenza Cancerogenesi Ambientale Agenzia Regionale Prevenzione Ambiente Emilia Romagna

2 Metalli pesanti Arsenico (As) Cadmio (Cd) Cromo (Cr) Cobalto (Co) Rame (Cu) Piombo (Pb) Mercurio (Hg) Nickel (Ni) Stagno (Sn) Vanadio (V) Zinco (Zn)

3 Influenza dei metalli pesanti sui pesci Accumulo nel cervello Inibizione della secrezione di noradrenalina Stimolazione della secrezione di dopamina nell ipotalamo Disturbo dell equilibrio ormonale dell asse ipotalamo-ipofisario

4 Influenza dei metalli pesanti sui pesci Piombo Disturbo della secrezione di LH Cadmio Altera funzione riproduttiva Diminuzione del peso delle ovaie e arresto del loro sviluppo Zinco Importante a concentrazioni fisiologiche Pericoloso ad alte concentrazioni Rame Sviluppo delle ovaie Effetto controbilanciato dalle metallotionine

5 Influenza dei metalli pesanti sui pesci Mercurio Influenza motilita dello sperma e integrita della membrana spermatica Ruolo protettivo dell albumina

6 Mercurio e Metilmercurio The Madison Declaration on Mercury Pollution (8 Marzo 2007) Mercurio Ricaduta 3 volte più alta di quanto non fosse nell era pre-industriale L uso incontrollato nelle piccole miniere d oro Migliaia di siti contaminati Rischio per la salute per 50 milioni di residenti nelle aree circostanti le miniere Contribuisce per più del 10% alle emissioni di mercurio di origine antropica Le emissioni di mercurio nelle Nazioni in via di sviluppo hanno vanificato la diminuzione delle emissioni nei Paesi industrializzati

7 Mercurio e Metilmercurio The Madison Declaration on Mercury Pollution (8 Marzo 2007) Metilmercurio Costituisce un problema di esposizione nelle maggior parte delle aree geografiche Poco si sa del destino nell ecosistema marino L ingestione del pesce contaminato rappresenta la prima via di esposizione Le concentrazioni negli uccelli e mammiferi che si nutrono di pesce stanno raggiungendo livelli tossici Conseguente declino delle specie interessate Recenti evidenze mostrano un rapporto causale diretto tra metilmercurio e patologie cardiovascolari

8 Mercurio e Metilmercurio Multivariate Risk of Incident Coronary Heart Disease (CHD) With Higher Levels of Mercury Exposure Mozaffarian, D. et al. JAMA 2006;296:

9 Rischio-beeficio patologia cardiovascolare Multivariate Risk of Incident Coronary Heart Disease (CHD) With Higher Levels of Mercury Exposure Mozaffarian, D. et al. JAMA 2006;296:

10 Metilmercurio Danno neurologico in adulti Esposizioni alte da incidenti Prolungata esposizione a pesce con alto contenuto di mercurio 1-2 porzioni/giorno per piu di 10 anni Effetti mitigati dalla contemporanea assunzione di selenio

11 Metilmercurio Deficienze nello sviluppo neuronale del feto Metilmercurio attraversa la placenta I danni del feto correlano con l esposizione della madre Danni da esposizioni elevate ppm mercurio nella baia di Minimata Giappone negli anni ppm, grano contaminato in Iraq nel 1971 (concentrazioni di ppm nei capelli della madre) Esposizioni normali in US ppm in tutti ppm nelle madri che consumano pesce 3 volte al mese o piu Queste esposizioni NON determinano deficienze nello sviluppo neuronale RfD 0.1 mcg/kg/giorno 50 mcg/kg settimana per una donna di 70 kg

12 Concentrazioni metilmercurio in pesci di acqua dolce Specie Concentrazione mercurio (mg/kg) Media Range Note Bottatrice Acqua dolce. Italia settentrionale (Lago di Garda) Pesce gatto 0.05 ND 0.31 Acqua dolce. Regione padanoveneta Persico 0.14 ND 0.31 Acqua dolce. Italia specie autoctona. ubiquitario Luccio Acqua dolce. Italia specie autoctona. Ubiquitario Luccioperca Acqua dolce. Italia specie alloctona da Europa Centrale e Orientale Trota lacustre 0.07 ND 0.68 Acqua dolce. Italia, allevamento o introduzione Asia occidentale. Nord Africa. America Settentrionale Lavarello ND 0.31 Acqua dolce. Italia specie alloctona. Laghi glaciali e di origine vulcanica

13 Concentrazioni metilmercurio in pesci di ambiente marino Specie Concentrazione mercurio (mg/kg) Note Media Range Merluzzo ND 0.42 Marino Aringa 0.04 ND 0.14 Marino Atlantico. Mar Baltico Maccarello (sgombro) reale 0, Marino Mediterraneo orientale Scorfano ND ND 0.03 Marino. Atlantico settentrionale Pollack d Alaska 0.04 ND 0.78 Marino. Pacifico Orientale Salmone ND 0.19 Marino (con riproduzione fluviale). Alcune specie con intero ciclo vitale fluviale Italia specie anadroma. Sardina Marino. Mediterraneo. Atlantico sttentrionale Gambero ND ND 0.05 Marino Pescecane 0,99 ND 4.54 Marino. Cosmopolita Pesce spada 0,98 ND 3.22 Marino. Mediterraneo. Acque temperate e tropicali Tile gibboso Marino. Atlantico nordorientale Tonno 0.38 ND 1.30 Marino. Cosmopolita

14 TABELLA A ( tratta dal Regolamento 3.3 Mercurio Tenori massimi (mg/kg di peso fresco) 1881/2006) Prodotti della pesca (26) e muscolo di pesce (24) (25), escluse 0.05 le specie elencate al punto Il tenore massimo si applica ai crostacei, escluse le carni scure del granchio e quelle della testa e del torace dell'aragosta e di grossi crostacei analoghi (Nephropidae e Palinuridae ). Muscolo dei seguenti pesci (24) (25): rana pescatrice (Lophius species ) pesce lupo (Anarhichas lupus ) palamita (Sarda sarda ) anguilla (Anguilla species ) pesce specchio (Hoplostethus species ) pesce topo (Coryphaenoides rupestris ) ippoglosso (Hippoglossus hippoglossus ) marlin (Makaira species ) rombo del genere Lepidorhombus (Lepidorhombus species ) triglia (Mullus species ) luccio (Esox lucius ) palamita bianca (Orcynopsis unicolor ) cappellano (Trisopterus minutus ) squalo portoghese (Centroscymnus coelolepis ) razze (Raja species ) Scorfano genere Sebastes (S. marinus, S. mentella, S. viviparus ) 1.00 pesce vela del Pacifico (Istiophorus platypterus ) pesce sciabola (Lepidopus caudatus, Aphanopus carbo) pagello (Pagellus species ) squali (tutte le specie) tirsite (Lepidocybium flavobrunneum, Ruvettus pretiosus, Gempylus serpens ) storione (Acipenser species ) pesce spada (Xiphias gladius ) tonno e tonnetto (Thunnus species, Euthynnus species, Katsuwonus pelamis

15 Gli interferenti endocrini Composti chimici che: Mimano l azione degli ormoni naturali Bloccano l azione degli ormoni naturali Interagiscono con i recettori degli ormoni naturali Influenzano il metabolismo degli ormoni naturali Incrementano la senisibilità agli effetti degli ormoni

16 Il sistema endocrino Gli ormoni penetrano nella cellula alla ricerca del recettore compatibile L ormone lega il recettore con un meccanismo chiave-serratura L ormone attivato può quindi legare una sequenza trascrizionale e attivare un gene

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19 Quali composti chimici sono interferenti endocrini? DDT Diossine PCBs Kepone Bisfeboli, ftalati (plastiche) Pesticidi Alchilfenoli (detergenti industriali, plastiche) Idrocarburi polialchilati

20 Concentrazioni di interferenti endocrini nel prodotto ittico europeo diossine pcb Merluzzo Eglefino Platessa Nasello atlantico Aringa Maccarello Salmone Trota Bastoncini di pesce WHO-TEQ/kg peso fresco

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22 Concentrazioni di PCB e diossine nel latte materno

23 Biosensori per interferenti endocrini Problemi riproduttivi: Intersex in pesci vicino a scarich industriali: Pesci dei grandi laghi esposti a PCB Uccelli e mammiferi che si nutrono pesci Alligatori della Florida dopo sversamento di pesticidi Foche del mar Baltico Pantera della Florida

24 Effetti dei PCB sui pesci U.S. Fish and Wildlife Service

25 Effetti possibili sull uomo Densità dello sperma umano diminuisce all aumentare dell inquinamento ambientale

26 Effetti probabili sull uomo Sarnia region - Ontario s Chemical Valley Nascite maschi: Canada: 51.2% Sarnia: % %

27 Interferenti Endocrini e Tumori Regione dei Grandi Laghi Popolazioni che si nutrono di pesce: Aumento incidenza tumore della mammella Sviluppo di patologie neuronali Taiwan: Anormalità nello sviluppo dei maschi sino a 6 anni dopo esposizione a PCB Long Island: Tumore mammella incrementa con la vicinanza a siti contaminati da PCB Iowa, NC: Tumore mammella nelle mogli di agricoltori California Agricoltori ispanici, incremento tumore mammella specialmente nelle donne più giovani

28 PCB La loro tossicità dipende da Planarità della molecola Peso molecolare Biotrasformazione Come TCDD i PCB coplanari non orto sostituiti attivano il recettore AhR e la via di trasduzione del segnale che da esso dipende Molti degli effetti avversi legati ai PCB dipendono dall attività dioxin like e la potenza tossica può essere espressa in termini di TEFs relatici a TCDD Dopo esposizione a PCB non coplanari orto sostituiti si osservano un set di effetti tossici non dipendenti dal recettore Ah, tra cui neurotossicità, agonismo/antagonismo con il recettore per gli estrogeni, promozione tumorale

29 PCB TCDD e PCB dioxin-like hanno spesso attività anti-estrogenica che può dipendere da. Repressione dell espressione genica indotta da E2 per interazione del recettore Ah attivato con i EREs Inibizione delle proteine del ciclo cellulare indotte da E2 Effetti dei PCB sul metabolismo di E2 Anche PCB non DL possono avere attività estrogenica o antiestrogenica con meccanismi non totalmente caratterizzati I PCB a peso molecolare più basso sono spesso risultati estrogenici I PCB non DL più frequenti (138, 153, 180) sono anti-estrogenici in MCF7

30 PCB WHO Sono i 12 PCB dioxin-like ricercati negli alimenti secondo Regolamento (CE) n. 1881/2006 della Commissione del 19/12/2006 che definisce i tenori max di alcuni contaminanti nei prodotti alimentari Limiti espressi come pg TEQ/g grasso Carne suina 0.5 pg/g grasso Pesce e mitili 4 pg/g grasso Latte 3 pg/g grasso

31 PCB WHO

32 PCB mix T4CB PCB 52 PCB 77 PCB 81 T6CB PCB 128 PCB 138 PCB 153 PCB 169 DL 152/99 per il rilevamento dei PCB in sedimenti e mitili DIOXIN-LIKE Limited dioxin-like PCB mix = 1/3-1/2 PCB totali

33 DL 152/99 per il rilevamento dei PCB in sedimenti e mitili PCB mix PCB 52 estrogenico (++) weak PB-inducer, neurotossico (+++++) abbondante e frequente in pesci e bassi invertebrati PCB 77 (MC-inducer ++), 81 e 169 (MC-inducer+++) mai riscontrati nei mitili PCB 77 estrogenico (++) anti-estrogenico PCB 128 potente mixed-inducer, abbondante e persistente PCB 138 (mixed-inducer) e 153 (PB-inducer) quasi sempre rilevati nei mitili PCB 153 quasi sempre il più abbondante (1/5 PCB tot) PCB 169 anti-estrogenico

34 PCB mix T3CB PCB 28 T4CB PCB 52 T6CB PCB 101 PCB 118 T7CB PCB 138 PCB 153 T8CB PCB 180 DIOXIN-LIKE Gruppo storico dei sette per accertamenti di PCB in prodotti alimentari dell industria zootecnica, utilizzati anche per controlli di matrici di natura biologica

35 PCB mix Gruppo storico dei sette per accertamenti di PCB in prodotti alimentari dell industria zootecnica, utilizzati anche per controlli di matrici di natura biologica PCB 28 weak PB-inducer, neurotossico (++++) PCB 52 estrogenico (++) weak PB-inducer (+) neurotossico (+++++) abbondante e frequente in pesci e bassi invertebrati PCB 101 PB-inducer (+++) Attività estrogenica non dimostrata ma prevista da struttura PCB 118 mixed-inducer (MC+++, PB ++) anti-estrogenico PCB 138 mixed-inducer (MC++, PB +++) anti-androgenico PCB 153 PB-inducer (+++) estrogenico (+++) neurotossico (++) PCB 180 PB-inducer (+++) neurotossico (+++)

36 PCB mix ISS 2001 T3CB PCB 28 T4CB PCB 52 T5CB PCB 95 PCB 99 PCB 101 PCB 105 PCB 110 PCB 118 T6CB PCB 138 PCB 146 PCB 149 PCB 151 PCB 153 T7CB PCB 170 PCB 177 PCB 180 PCB 183 PCB 187

37 PCB mix ISS 2001 Oltre ai sette presenti nel mix storico sono contemplati: PCB 95 weak PB-inducer (+) neurotossico (++++) estrogenico (+) PCB 99 estrogenico (++) weak PB-inducer (+++) PCB 105 mixed-inducer (MC++, PB +) neurotossico (+++) anti-estrogenico (++) PCB 110 estrogenico (++) weak PB-inducer (+++) PCB 146? PCB 149? PCB 151? PCB 170 mixed-inducer (MC+, PB ++) PCB 177? PCB 183 weak PB-inducer (+++) PCB 187 weak PB-inducer (+++)

38 PCB Il profilo dei congeneri osservato in atmosfera (maggior fonte di esposizione e di trasporto) differisce in modo marcato da quello associato alla catena alimentare o all uomo Le differenze dipendono da elevata volatilità e elevato metabolismo dei basso clorurati e dei triorto penta e esa-cb Il picco PCB 77/110 è dominante nei campioni di piante e di ortaggi, mentre contribuisce in modo modesto ai PCB in aria. E elevato anche nella dieta italiana (Turrio Baldassarri et al,1995)

39 PCB PCB 138, 153,180 sono quasi sempre riscontrati e quantitativamente dominanti nel tessuto adiposo umano e nel latte materno PCB 138, 153 sono 40-60% dei congeneri totali Anche PCB 28,118,170 sono spesso riscontrati in elevate quantità I congeneri coplanari 77, 126, 169 danno un contributo importante dal punto di vista tossicologico I livelli di PCB totali nel siero non correlano bene con varie patologie quali il tumore mammario Si osservano correlazioni migliori tra PCB 99 (debole estrogeno) e DDE e ca mammario ER+ PCB 118 (anti-estrogeno) e ca mammario ER- Nel caso di congeneri labili è difficile correlare un outcome clinico con i livelli di esposizione passati

40 PCBs Molti congeneri considerati assenti nella catena alimentare non sono valutati in campioni umani, ma sono presenti a livelli elevati nell ambiente, tra questi molti basso clorurati (4, 8, 16, 17, 18, 31, 33, 47, 48, 49, 56, 60, 70 e anche 28, 44, 52, 66, 74, 77) La conferma di esposizioni temporanee a PCB basso clorurati è stata ottenuta nel 1981, dai dati relativi a una esposizione professionale accidentale, che ha evidenziato le differenze nel pattern di PCB serico subito o dopo 30 gg e nei lavoratori esposti in passato

41 PCBs PCB 74 è il solo i cui livelli serici sono aumentati nel tempo, potrebbe derivare da declorurazione di alto clorurati Il pattern di sostituzione 2,3,6 (PCB 110, 84, 91, 136, 95, 149, che sono congeneri prevalenti in pesci tipo tonno) è molto suscettibile al metabolismo da parte dei mammiferi, con formazione di idrossilati ma anche di prodotti metil sulfonati attraverso epossidazione e la via della liasi intestinale I metaboliti metil sulfonati sono persistenti, bioattivi e si accumulano selettivamente in fegato e polmone I pesci hanno attività CYP1A inducibile rapidamente e bassa attività CYP2B/3A, infatti i profili di congeneri osservati sono molto diversi da quelli del latte umano e da quelli ritenuti tipici nella catena alimentare

42 PCB L uomo e altri animali sono esposti in modo intermittente a profili di PBC che non lasciano tracce significative della loro presenza Anche se i congeneri persistenti 118, 153, 138 e 180 restano dominanti nei residui umani adulti, i giovani pesci e i bambini possono riportare congeneri di infrequente riscontro negli adulti Ci sono motivi fisico-chimici e tossicocinetici per i profili distinti di congeneri nelle diverse matrici

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44 Polibromurati difenili Br X O Br Y Ritardanti di fiamma Penta-schiume 20% Octa (plastiche) 5% Deca (computer/tv) 75% Tom A. McDonald, M.P.H., Ph.D. OEHHA, California EPA

45 PBDEs: contaminanti ubiquitari Indoor e outdoor Regioni remote dell Artico (trasporto a lunga distanza) Polvere domestica e ufficio Sedimenti di laghi e fiumi Scarichi fognari Alimenti (incluso il pesce da pesca sportiva)

46 Structural Similarity of PBDEs, Their Metabolites and Environmental Derivatives to T4 and PCBs Cl Cl Cl Cl Br O Br C H 3 O O Br Cl Cl Br Br Br Br Br Br 2,2',4,4',5,5'-hexachlorobiphenyl (PCB-153) 2,2',4,4',6-pentabromodiphenylether (PBDE-100) 2-(2',4'-dibromophenoxy)-4,6-dibromoanisol (methoxy-pbde) I O I Br O Br Br O Br HO I Thyroxine (T4) I N H 2 O OH HO Br Br 4-(2',4',6'-tribromophenoxy)-2,6-dibromophenol (hydroxy-pbde) Br Br Br 2,3,4,7,8-pentabromodibenzofuran (PBDF) Tom A. McDonald, M.P.H., Ph.D. OEHHA, California EPA Br

47 ng/g lipid PBDEs nella trota del Lago Ontario ( ) Year Luross et al. (2000)

48 PBDEs nelle uova di gabbiano Grandi laghi mg/g fresh wt. Snake Island Lake Ontario p< t 2 =3.72 y Gull Island Lake Michigan p< t 2 =2.97 y Graphs from M. Alaee (2002)

49 PBDEs nei Beluga Canadesi ( ) ng/g lipid Stern and Ikonomou (2000) Year

50 Incremento di PBDE nei residenti americani ng/g lipid Each point represents ~200 people Each point represents ~10 people Sjodin et al. (2003) Collection year

51 Tossicità dei PBDE Interferenza endocrina Effetti sulla tiroide e su estrogeni Effetti sullo sviluppo Cervelli e organi riproduttivi Tumori Studio a lungo termine su Penta in corso Conversione biotica in diossine/furani

52 I livelli di PBDE stanno superando i livelli di PCB EPA-California 7% donne con livelli PBDE più alti dei PCB Stato di New York (2005) PBDEs nei tessuti di un gruppo di 52 persone (mediana 77.3 ng/g, (77.3 ppb); media 339 ppb) Concentrazione nel grasso più alta dei PCB

53 PBDEs e PCBs possono cooperare Stessi effetti su medesimi endpoints Sommnistrazione contemporanea Effetti additivi Alterazioni comportamentali nei topi Effetti sulla tiroide

54 Ma di pesce si muore? Risk of Total Mortality Due to Intake of Fish or Fish Oil in Randomized Clinical Trials Mozaffarian, D. et al. JAMA 2006;296:

55 I costituenti attivi: gli omega N-3 polynsatured fatty acids (n-3 PUFA) Eicosapentanoic acid (EPA) Docosahexaenoic acid (DHA) Attivi sulla patologia cardiovascolare Malattia coronarica DHA Protettivo dello sviluppo neuronale

56 Rischio-beneficio patologia cardiovascolare Relationship Between Intake of Fish or Fish Oil and Relative Risks of CHD Death in Prospective Cohort Studies and Randomized Clinical Trials Mozaffarian, D. et al. JAMA 2006;296:

57 Mozaffarian, D. et al. JAMA 2006;296: Rischio-beneficio patologia cardiovascolare Schema of Potential Dose Responses and Time Courses for Altering Clinical Events of Physiologic Effects of Fish or Fish Oil Intake

58 Rischio-beneficio patologia cardiovascolare Summary of Evidence for Effects of Consumption of Fish or Fish Oil on Cardiovascular Outcomes Mozaffarian, D. et al. JAMA 2006;296:

59 EPA + DHA EPA + DHA Selenio Mercurio PCB Diossine mg/porzione mg/100 g ppm ppm ppb Acciughe <0, Pesce gatto di allevamento <0,05 < Merluzzo, Atlantico Fish burger <0, Bastoncini di pesce, surgelati <0, Persico spigola, Golfo Messico Persico spigola, Atlantico Halibut Aringa Atlantico <0, Sgombro Atlantico Sgombro Reale Lampuga Pollock dell'atlantico <0, Salmone, allevamento <0, Salmone, selvaggio <0, Sardine <0, Pescecane Pagro Pesce spada Trota Mozaffarian, D. et al. JAMA 2006;296: Tonnetto striato Tonno a pinne gialle

60 EPA + DHA EPA + DHA Selenio Mercurio PCB Diossine mg/porzione mg/100 g ppm ppm ppb Vongole <0, Granchio Aragosta Cozze <0, Ostriche <0, Gamberi <0,

61 Rischio-beneficio cardiovascolare/tumore Rischio 55 g/mese di salmone altamente contaminato incrementano il rischio di tumore 1/ (10-5 ) Beneficio 700 mg/giorno (21 g/mese) OMEGA-3 riducono del 20% il rischio di malattia coronarica negli Italiani (1/49) 21 g/mese = 1190 g salmone Bilancio totale 1190 g/mese salmone = 22/ casi tumore = 4500 casi 1190g/mese salmone = 49 casi di malattia coronarica 4500 / 49 = 92 (1 morto tumore : 92 protetti da CAD)

62 Ambiente Antropico Trattamenti chimici Inquinamento Ambiente Naturale Suolo Microclima Componente Genetica Alimento Stili di Vita Fumo Alcool Esposizioni Professionali Ambientali Componente Genetica Soggetto

63 L importanza degli SNPs 1 SNP ogni 1900 basi Circa di SNPs nel genoma Caratteristiche essenziali Largamente presenti nella popolazione Proteine chiave nella cascata di eventi o limitanti il metabolismo Biomarcatori surrogati dell effetto clinico

64 Genomica nutrizionale o nutrigenomica Delucida le interazioni fra Nutrienti Intermedi metabolici Genoma umano Stabilisce criteri dietetici di alto valore predittivo per Prevenzione malattie Riduzione dei rischi di effetti indesiderati Modificazione di varianti genetiche Disegna regimi dietetici efficaci per la prevenzione e controllo di malattie croniche

65 Le metodologie di studio dell era post-genomica Le tecnologie biomiche Genomica Analizza le modificazioni lungo il genoma polimorfismi Genomica funzionale o Trascrittomica Utilizza l RNA per comprendere le modificazioni trascrizionali dei geni Livello di espressione genica Proteomica Analizza le modificazioni globali delle proteine cellulari proteoma Metabonomica o metabolomica Analizza le modificazioni dei metaboliti

66 DNA catalogo di tutti i geni in un organismo genoma RNA catalogo di tutti gli mrna in un organismo PROTEINE catalogo di tutte le proteine espresse in un organismo METABOLITI catalogo di tutti i metaboliti in un organismo Tutte le interazioni Proteine-DNA, Proteine-RNA, Proteine-Proteine trascrittoma proteoma metaboloma interattoma

67 Data Mining GENOMICA TRASCRITTOMICA PROTEOMICA BIOINFORMATICA METABONOMICA BIOLOGIA DEI SISTEMI

68 Conclusioni I prodotti ittici costituiscono ottimi biosensori dello stato di inquinamento e riflettono la tipologia e la concentrazione degli inquinanti Il problema del pesce contaminato ha assunto dimensioni globali Tuttavia i dati dimostrano che il beneficio di una dieta moderatamente ricca di pesce supera i rischi che possono derivare dall introduzione di contaminanti E importante un accurato controllo qualitativo e quantitativo del pesce che arriva sul mercato e possibilmente sviluppare strumenti sofisticati per la tracciabilita, qualita e sicurezza del prodotto