La pubertà precoce. Valeria Panebianco Dipartimento di pediatria Policlinico di Catania Percorsi Pediatrici del Val di Noto,Vittoria, 11 Marzo 2017
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1 La pubertà precoce Valeria Panebianco Dipartimento di pediatria Policlinico di Catania Percorsi Pediatrici del Val di Noto,Vittoria, 11 Marzo 2017
2 Pubertà precoce Definizione Nella bambina: comparsa di bottone mammario prima degli 8 anni Nel bambino: aumento del volume testicolare ( 4 cc ) prima dei 9 anni
3 Pubertà precoce classificazione Centrale o GnRH dipendendente: attivazione precoce dell asse ipotalamo-ipofisi-gonadi Periferica o GnRH indipendente: secrezione prematura degli steroidi sessuali da produzione autonoma e periferica
4 Pubertà precoce cause Gonadotropino-dipendente Gonadotropino-indipendente - Idiopatica ( familiare o sporadica) - Tumori ( amartoma, glioma,astrocitoma ependimoma, etc) - Idrocefalo - Encefaliti, Meningiti, Ascessi - Neurofibromatosi - Sella vuota -Malformazioni -cause genetiche note: mutazioni attivanti Kiss1 e GPR54.Mutazioni MKRN3 loss of function - Sindrome adrenogenitale - Tumori surrenalici - Sindrome di Mc Cune-Albright - Tumori ovarici - Cisti follicolari - Testotossicosi - Tumori del testicolo - Steroidi sessuali esogeni, - ipotiroidismo non trattato
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6 Pubertà Precoce cause genetiche
7 A case of familial PPC caused by a novel mutation in the makorin RING finger protein 3 gene ( MKRN3) Grandone et al. BMC Endocrine Disorders 2015 Bimba di 7 anni con B3 ed età ossea 10.3 anni. ( B2 a 6 anni) Profilo ormonale tipico di PPC Cugina di linea paterna con PPC e menarca a 7 anni Nonna Paterna con menarca precoce ( 9 anni) Gene a imprinting materno, fenotipo espresso solo se mutazione ereditata dall allele paterno (crom. 15)
8 PUBERTA PRECOCE GONADOTROPINO- DIPENDENTE CENTRALE/VERA/COMPLETA Incidenza 1:5000 1:10000 Rapporto Femmine /Maschi 10:1 Isosessuale Analoga alla pubertà normale Idiopatica più frequente delle cause organiche Incidenza maggiore delle cause organiche nei maschi (60% dei casi) Maggiore rischio negli immigrati/ adottati ( 13-30%) Variabilità quadro clinico: forme a lenta o rapida progressione
9 PUBERTA PRECOCE GONADOTROPINO-INDIPENDENTE PERIFERICA/INCOMPLETA/PSEUDO PUBERTA PRECOCE E più rara delle forme centrali A differenza della pubertà GnRH-dipendente che è sempre isosessuale, la pubertà precoce GnRH-indipendente può essere sia iso che eterosessuale. Presenta valori elevati di steroidi sessuali e valori molto bassi di gonadotropine Disorganizzazione del normale timing dello sviluppo puberale
10 Pubertà precoce diagnosi Anamnesi familiare Anamnesi personale: - tempi di comparsa ed evoluzione dei caratteri sessuali secondari - storia di acne, perdite ematiche, erezioni - eventuale contatto con alimenti o sostanze a rischio - modificazioni comportamentali
11 Pubertà precoce Diagnosi Valutazione clinica (1) Altezza Peso Stadiazione dei caratteri sessuali ( Tanner) Esame clinico generale: ipertricosi/irsutismo; macchie caffè-latte; anomalie ossee; segni neurologici Velocità di crescita Età ossea
12 Pubertà precoce Diagnosi Valutazione clinica (2) Quadro clinico-auxologico con: statura > alla media; età ossea > età staturale; rapida velocità di crescita e rapida maturazione ossea con conseguente perdita significativa del potenziale di crescita; rapida progressione dei caratteri sessuali secondari valutati secondo la stadiazione di Tanner e Marshall forme a rapida progressione Quadro clinico-auxologico con: statura media; non eccessiva velocità di crescita; età ossea corrispondente all età staturale; lenta progressione dello sviluppo sessuale e della maturazione ossea con buona previsione di statura finale e/o previsione staturale corrispondente al target forme a lenta progressione
13 Pubertà precoce Diagnosi Esami di laboratorio FSH,LH, estradiolo, testosterone, androgeni basali, beta-hcg, αfeto-proteina,ormoni tiroidei: utili ma non sufficienti da soli per porre una diagnosi differenziale tra forme centrali e periferiche Test di stimolo con GnRH o GnRH analogo: Valori di LH dopo stimolo tra 7 e 15 mu/ml, con un rapporto LH /FSH >1, indicativi di un quadro progressivo di attivazione puberale dell asse ipotalamo-ipofisi-gonadi. Valori prepuberali di FSH/LH dopo stimolo sono indicativi delle forme periferiche
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15 STANDARD GnRH TEST Kappy M et al, J Clin Endocrinol Metab, 1989
16 Pubertà precoce Diagnosi Esami strumentali primo livello Rx grafia della mano Ecografia pelvica: diam. long. utero 3.6 cm o volume > 2 ml; corpo/collo >1, presenza di rima endometriale. Vol. ovarico 3ml, aspetto multicistico, ridotto indice di pulsatilità delle arterie uterine (<2.5) all eco-doppler, sono segni di attivazione puberale Ecografia testicolare: solo se significativa asimmetria, suggestiva di patologia espansiva
17 Pubertà precoce Diagnosi Esami di secondo livello RM encefalo-sella: consigliabile in tutti i maschi affetti. Nelle femmine se età molto precoce ( 6aa) e/o progressione rapida della pubertà e/o segni clinici di sospetta patologia endocranica. Consensus Statement on the Use of GnRHa in children Carel JC et al. Pediatrics 2009 Indicazioni sempre valide?...
18 Gli Autori consigliano di eseguire una RMN in tutte le bambine con PPC di età < 8 anni
19 Pubertà precoce Diagnosi Altri esami di secondo livello: Rx scheletro: nel sospetto di S. di Mc Cune Albright Ecografia/TAC addome e surreni: nel sospetto di patologia iperplastica o espansiva indagini genetiche: sospetto di S. McCune Albright, Sindrome adrenogenitale, testotossicosi, mutazioni KISS1 e MKRN3
20 Pubertà precoce vera outcome in assenza di terapia Problemi clinici Bassa statura: F: ~ 150 cm ( -2 SDS) M: ~156 cm ( -3 SDS) Disproporzione corporea: segm. superiore > segm. Inferiore Sovrappeso Problemi psicosociali Ridotta interazione con i coetanei Riduzione performance scolastica Aggressività Comportamenti a rischio Rischio di abuso sessuale
21 Scopo e vantaggi della terapia Arresto/regressione dei caratteri sessuali secondari Riduzione della velocità di crescita Rallentamento della maturazione ossea Miglioramento della statura finale Effetto positivo sui disturbi comportamentali Tollerabilità Reversibilità: completa ripresa dello sviluppo puberale alla sospensione della terapia
22 Pubertà precoce centrale Terapia Forma idiopatica: Terapia medica di scelta: Analoghi del GnRH Forme da causa organica: intervento chirurgico/radiante/chemioterapico Tumori SNC terapia specifica Altre patologie SNC terapia medica analoghi del GnRH
23 Pubertà precoce centrale Terapia
24 Terapia Analoghi del GnRH Derivati sintetici del GnRH più potenti e stabili che si legano ai recettori ipofisari per il GnRH determinando la loro progressiva desensibilizzazione. Triptorelina acetato depot: 3.75 mg i.m./s.c: 1 fiala ogni giorni. ( mezza fl se peso < 20 kg ) Leuprorelina acetato depot o leuprolide fl 3.75 mg i.m/s.c: 1 fiala ogni giorni. ( mezza fl se < 20 kg) Triptorelina e Leuprolerina Depot (11,25 mg) somministrazione trimestrale Istrelina acetato impianto sottocutaneo : 50 mg, ( 65 migr/ die) ogni 12 mesi
25 Soppressione della produzione di LH in corso di terapia con triptorelina depot Partsch CJ et al. Clin Endocrinol 2002
26 Monitoraggio della terapia La velocità di crescita raggiunge valori nl per l età durante il primo - secondo semestre di terapia
27 Monitoraggio della terapia L avanzamento dell età ossea si riduce in modo significativo a partire dal secondo semestre di terapia o più tardi
28 Effetti collaterali dei GnRHa Cefalea occasionalmente Vampate di calore occasionalmente Reazioni locali % ascessi sterili Anafilassi molto raramente Effetto indesiderato transitorio iniziale stimolazione sulle cellule gonadotrope ipofisarie
29 NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE Antagonisti del GnRH Blocco diretto e immediato dei recettori del GnRH Vantaggi: assenza di effetto stimolatorio iniziale su FSH ed LH indotto dagli analoghi In fase sperimentale formulazioni depot e formulazioni non peptidiche orali
30 FOLLOW-UP DURANTE LA TERAPIA CON GnRH a Consensus Statement on the Use of GnRHa in children Carel JC et al. Pediatrics 2009 Controllo parametri auxologici e stadio puberale ogni 3-6 mesi Valutazione periodica età ossea Dosaggio basale o dopo stimolo di gonadotropine e steroidi sessuali Valutazione compliance Rivalutazione completa in caso di mancata risposta clinica
31 TERAPIE ASSOCIATE AL TRATTAMENTO CON GnRHa Al fine di migliorare l outcome auxologico i GnRHa sono stati associati a: Inibitori recettoriali degli estrogeni Inibitori dell aromatasi Antiandrogeni Steroidi anabolizzanti GH Ad oggi queste terapie combinate non sono consigliate se non nell ambito di trials, necessari per convalidarle
32 Pubertà precoce centrale idiopatica Terapia necessaria in tutti i casi? La diagnosi di pubertà precoce GnRH-dipendente idiopatica non costituisce a priori una indicazione al trattamento farmacologico. è necessaria una attenta valutazione per individuare quei soggetti nei quali una terapia medica sia veramente indicata
33 OUTCOME DELLA TERAPIA STATURA Il guadagno in altezza dopo terapia presenta una ampia variabilità di risposta (valori compresi fra 3 e 10 cm a seconda degli studi ) con acquisizione di una statura finale conforme al target nella maggioranza dei casi I bambini con età inferiore a 6 anni sono quelli che ottengono i migliori risultati traendo un reale vantaggio dalla terapia Nei bambini di età superiore la risposta non è efficace in tutti i casi ed è correlata al quadro clinico- auxologico all inizio della terapia e allo stop terapia
34 OUTCOME DELLA TERAPIA STATURA
35 OUTCOME AUXOLOGICO Lazar L et al, J Clin Endocrinol Metab, 2007
36 Outcome auxologico Antoniazzi et al, Journal of Pediatric Endocrinology & Metabolism,2009
37 OUTCOME AUXOLOGICO DEL TRATTAMENTO CON GnRha NEI MASCHI Bertelloni S. et al,. Asian J Androl 2008
38 Indicazioni alla terapia con GnRHa nella pubertà precoce centrale idiopatica Consensus Statement on the Use of GnRHa in children Carel JC et al. Pediatrics 2009 Trattamento necessario Età cronologica 6 anni se età >6 anni: Età ossea > Età staturale Previsione staturale non soddisfacente (<target) Progressione veloce della pubertà Rapida velocità di crescita Trattamento consigliabile Bambini disabili Bambini adottati Trattamento discutibile Età cronologica >6 anni Età ossea Età staturale Statura medio-alta Previsione staturale conforme al target progressione lenta della pubertà Per questi pazienti indicato follow-up 3-6 mesi
39 PRECOCITA SESSUALE NEI BAMBINI ADOTTATI O IMMIGRATI La percentuale di soggetti adottati tra quelli con pubertà precoce varia tra il 13 e il 30% In Belgio l incidenza di pubertà precoce è risultata dello 0.01% nella popolazione generale e dell 0.8% tra i bambini adottati I meccanismi ipotizzati per spiegare l anticipo puberale sono molteplici: passaggio dal sottosviluppo al benessere, modifiche della nutrizione e/o delle condizioni ambientali (EDC)
40 Pubertà precoce centrale idiopatica Quando interrompere la terapia? Quando l età e i parametri auxologici del nostro paziente consentano di sincronizzare la crescita e i tempi della pubertà e del menarca con i coetanei Parametri auxologici con effetto positivo sulla statura finale allo stop terapia: Statura finale migliore nei bambini più alti e con target più elevato Ridotta accelerazione dell età ossea rispetto all età cronologica ( età ossea = età staturale) Statura prevista buona ed adeguata al target Età ossea: nelle femmine; anni nei maschi Interruzione più precoce della terapia: se V.C 3 cm/anno o riduzione della dose: se rallentamento V.C più moderato
41 Follow-up dopo il trattamento Valutazione auxologica e dei segni di sviluppo,menarca, eventuali problemi correlati al ciclo: ogni sei mesi e fino al raggiungimento della statura finale Eco pelvi dopo sei mesi per verificare l aumento di volume di utero ed ovaie o fino a riscontro del dato Test con GnRH dopo sei mesi solo se mancata progressione dei caratteri sessuali secondari e da ripetere fino al riscontro del quadro clinico puberale.
42 Quale impatto della terapia con GnRHa su altri parametri?
43 Composizione corporea effetti della terapia su BMI e massa grassa Baseline 6 months Rx 1 year Rx 2 years Boot AM et al, J Clin Endocrinol Metab, 1998 reduction of baseline bodymass index under gonadotropinsuppressive therapy in girls with idiopathic precocious puberty Arrigo T et al, European Journal of Endocrinology, 2004
44 COMPOSIZIONE CORPOREA E BMI EFFETTI DELLA TERAPIA CON GnRH analoghi N 20 paz: 17 F / 3 M; età media:14.8 ± 1.6 aa; durata media terapia: 2.7± 1 aa; gruppo di controllo: n 23 adolescenti sani La terapia non mostra effetti a lungo termine sul BMI ma può aumentare la massa grassa, il che suggerisce l opportunità di un follow up della composizione corporea e dei parametri metabolici fino all età adulta Chiocca E et al., Neuroendocrinology, 2009
45 DENSITA MINERALE OSSEA( BMD) EFFETTI DELLA TERAPIA CON GnRH analoghi La terapia con GnRHa può determinare una riduzione della BMD (Saggese G et al, Eur J Pediatr 1993; Antoniazzi F et al, Eur J Endocrinol, 1995) Comunque la BMD si mantiene entro il range di normalità e appropriata per l età ossea (Bertelloni S et al, Eur J Pediatr, 1998; Antoniazzi F et al, J Clin Endocrinol Metab, 1999) Secondo alcuni autori la supplementazione con calcio può migliorare la mineralizzazione ossea nei bambini in terapia ss (Antoniazzi F et al, J Clin Endocrinol Metab, 2003)
46 Funzione Gonadica e riproduttiva OUTCOME DEL TRATTAMENTO Nelle femmine: Menarca mediamente 16 mesi dopo la sospensione In età adolescenziale cicli ovulatori nel 60-96% Non riportati casi di infertilità Riportati un numero limitato di gravidanze con neonati normali Non esiste evidenza di un maggiore rischio di POS Nei maschi: La spermatogenesi non sembra essere compromessa ( mancano dati su procreazione) Occorrono valutazioni su un numero maggiore di pazienti e per periodi più prolungati nel tempo.
47 Pubertà precoce periferica pseudopubertà precoce/ GnRH indipend. CAUSE PIU COMUNI DI PSEUDOPUBERTA' PRECOCE Nelle femmine isosessuale: tumori o cisti dell ovaio, sindrome di McCune Albright, ipotiroidismo, mutaz.gene aromatasi,cause iatrogene; eterosessuale: deficit enzimatici ( SAG), tumori virilizzanti del surrene, cause iatrogene e accidentali Nei maschi isosessuale: deficit enzimatici ( SAG), tumori surrenalici, tumori HCG secernenti, tumori del testicolo, testotossicosi, s. di McCune Albright, ipotiroidismo,cause iatrogene eterosessuale: tumori surrenalici femminilizzanti, mutaz. gene aromatasi, cause iatrogene e accidentali
48 Pubertà precoce periferica Terapia Trattamento chirurgico: per i tumori gonadici e non Inibitori dell aromatasi: (Anastrozolo,Letrozolo) per bloccare la produzione di estrogeni Modulatori selettivi del recettore estrogenico: (tamoxifene) S. di Mac Cune Albright Glicocorticoidi: nella SAG Inibitori della sintesi degli androgeni o bloccanti il recettore:ketoconazolo; spironolattone,ciproterone acetato GnRH analoghi: in aggiunta, se comparsa di PPcentrale Risultati della terapia non pienamente soddisfacenti.
49 Pubertà precoce Conclusioni Tutti i bambini con pubertà precoce devono essere sottoposti ad attenta valutazione medica la indicazione alla terapia nelle forme centrali deve essere valutata caso per caso al fine di ottimizzare i risultati desiderati. Le forme periferiche vanno trattate in tutti i casi L outcome auxologico seppure importante non è l unico parametro da considerare come finalità del trattamento La terapia con GnRH analoghi si è dimostrata efficace e sicura sia a breve che a lungo termine anche se occorrono studi su un numero maggiore di pazienti e per tempi più prolungati per convalidare il dato.
50 Grazie per l attenzione.. La felicità è un viaggio che inizia da piccoli
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