Eczemi o dermatiti. C. Gelmetti. Capitolo 5 DERMATOSI IMMUNOMEDIATE. Tabella 5.2 Antistaminici di seconda generazione

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1 80 Tabella 5.2 Antistaminici di seconda generazione Antistaminico Inizio dell azione (min) Emivita (ore) Metabolismo Effetto aggiuntivo Loratadina Citocromo P450 Inibizione di LTC4 e PGD2 Cetirizina Ossialchilazione ossidativa Inibizione: sintesi di LTB4, LTC4, PGD2 espressione di ICAM-1 migrazione degli eosinofili Azelastina Citocromo P450 Inibizione di LTC4, PAF, IL2, IL3, IL4 Levocabastina Glicuronazione Acrivastina ,5 Escreto immodificato nelle feci Mizolastina Glicuronazione, Citocromo P450 Fexofenadina Escreto immodificato nelle feci Levocetirizina Ossidazione aromatica e dealchilazione mediata da CYP 3 A 4 Inibizione della migrazione dei neutrofili e dell espressione di ICAM-1 Inibizione: LTC4, IL6, IL8 espressione di ICAM-1 chemiotassi e adesione degli eosinofili Blocco dell espressione sugli endoteliociti di molecole adesive VCAM-1 Inibizione della chemiotassi eosinofilica Desloratadina Citocromo P450 Inibizione: espressione di molecole adesive sugli endoteliociti liberazione di citochine da parte dei mastociti stabilizzazione della membrana dei mastociti generazione. In caso di mancata risposta, si può associare un antistaminico di tipo anti-h1 con un antistaminico anti-h2 (ranitidina, cimetidina), oppure utilizzare insieme a un antistaminico di seconda generazione una benzodiazepina o un antidepressivo triciclico. La doxepina, che oltre ad avere un attività antidepressiva possiede una potente azione antagonista per i recettori H1 e H2, può essere utilizzata con successo alla dose di mg al giorno. Infine, nei casi resistenti di orticaria cronica e nell orticaria autoimmune, la ciclosporina A può essere considerata un ottima alternativa ai corticosteroidi (a dosaggi di 3-5 mg/kg/die per cicli di pochi mesi e attento monitoraggio della pressione e della creatinina urinaria). Nell angioedema ereditario il trattamento di scelta dell attacco acuto prevede l infusione di un concentrato dell inibitore di C1. Nella profilassi vengono utilizzati il danazololo (600 mg/die nelle fasi iniziali, poi 200 mg/die), un anabolizzante in grado di incrementare la sintesi di C1-INH, e come alternative l acido ε -aminocaproico e l acido tranexamico (inibitori della plasmina), in grado di ridurre l attivazione di C1 (ma non di modificare i livelli di C1-INH). Eczemi o dermatiti DEFINIZIONE C. Gelmetti Nelle letteratura internazionale anglosassone i termini eczema e dermatitis (dermatite) sono usati come sinonimi. Tuttavia, se con dermatite si può intendere semplicemente un infiammazione della pelle, la parola eczema, che deriva dal greco ε ε ed è la sintesi di tre radici: ( ec -) ( al di fuori )+(- ze-) ( bollire )+ (- ma ) ( risultato di ) in genere significa essudazione. Poiché quest ultima costituisce solo il momento acuto di un eczema, alcuni autori preferiscono il termine dermatite (e questa terminologia verrà assunta nel presente testo). La famiglia degli eczemi include malattie infiammatorie non infettive, in cui le alterazioni patologiche nell epidermide e nel derma superficiale dominano il quadro clinico. Quando l evento è acuto, le caratteristiche cliniche principali sono eritema, edema, vescicole, essudazione e croste, mentre le lesioni croniche mostrano alterazioni epidermiche reattive quali lichenificazione e desquamazione.

2 81 Le dermatiti possono essere classificate come: irritative da contatto; allergiche da contatto; atopiche; nummulari; disidrosiche. CLINICA Dermatite irritativa da contatto L obiettività dermatologica può essere molto variabile per quanto riguarda i possibili agenti eziologici. Nel quadro tipico della fase acuta è presente un eritema di colore variabile dal rosa pallido al rosso cupo, associato o meno a edema e vescicolazione, ma anche, nelle forme più gravi, a bolle, pustole, croste ed erosioni ( Figura 5.6 ). Nella fase cronica prevalgono, di base, squame e lichenificazione, sulle quali eventuali lesioni acute sono variamente sovrapposte. Il danno cutaneo è localizzato in modo preciso nell area del contatto e le lesioni tendono ad avere margini netti. L anamnesi spesso è chiara e il rapporto causa-effetto di frequente è riferito dallo stesso paziente. La dermatite cronica delle mani è un quadro comune di dermatite irritativa da contatto (DIC), detta anche dermatite irritativa primaria o ortoergica, spesso associata a una diatesi atopica. Le sedi interessate di solito sono il dorso delle mani e la superficie estensoria degli avambracci. Se la mano dominante è la destra, questa di solito è la più colpita. Quando la dermatite delle mani è più grave a livello palmare, è più probabile che si tratti di disidrosi e di dermatite allergica da contatto. Inoltre, possono svilupparsi paronichia e alla lunga anche onicodistrofia. Nella DIC il prurito è frequente, ma non così caratteristico come negli eczemi allergici, e si accompagna a sensazioni sgradite come bruciore o formicolio. Dermatite allergica da contatto Come nella DIC, gli aspetti clinici della dermatite allergica da contatto (DAC ) sono variabili, così come il numero FIGURA Dermatite irritativa da contatto. In questo caso, il quadro iperacuto con eritema di fondo e bolle è stato causato dal contatto con una medusa. FIGURA Dermatite allergica da contatto. Questo adolescente si era fatto fare un tatuaggio con un colorante che conteneva un potente allergene. Le vescicole hanno riprodotto la forma del disegno. degli allergeni, le sedi su cui questi agiscono e l intensità della reazione. In generale, la DAC acuta si sviluppa dopo ore dal contatto e le lesioni iniziali sono limitate all area di contatto, anche se in seguito possono estendersi. La DAC presenta un margine netto o bordi geometrici e non risulta facilmente spiegabile da un altro tipo di dermatite. La clinica della DAC acuta è caratterizzata da eritema, edema e vescicole (Figura 5.7 ), mentre quella della DAC cronica da alterazioni come lichenificazione, squame spesse e fissurazioni. La DAC cronica può far seguito a una forma acuta, ma anche insorgere senza una fase acuta, oppure comparire su una DIC preesistente. Gli aspetti tipici includono uno schema simmetrico, bordi poco netti e diffusione a distanza. Le lesioni a distanza in genere sono papulo-vescicolari e di solito la loro diagnosi è sbagliata da parte sia del paziente sia del medico. Il problema diventa cronico, con scarsa tendenza alla risoluzione, quando l allergene non viene identificato e il contatto si ripete. Inoltre, alcuni allergeni come il nichel, la formaldeide, i profumi e i conservanti sono così ubiquitari che risulta molto difficile per un paziente evitarli completamente, rendendo la malattia ancora più cronica. Esiste anche un ampia gamma di quadri clinici che rappresenta forme intermedie tra questi due poli. Le maggiori differenze cliniche tra DIC e DAC sono l esordio più rapido della prima e la tendenza a diffondersi della seconda.

3 82 FIGURA Classico aspetto della dermatite atopica al volto di un lattante, in cui il caratteristico risparmio periorifiziale contrasta con il colore vivo dell eritema delle guance. La DAC sistemica si verifica quando una sostanza viene assunta per via sistemica (orale o parenterale) in un soggetto già sensibilizzato a un allergene. In questo caso si possono manifestare diversi quadri clinici, che vanno da papule eritematose simmetriche a una dermatite disidrosica, sino a situazioni di eczema suberitrodermico in cui i pazienti possono essere compromessi, con aumento della velocità di eritrosedimentazione, febbre, linfoadenopatia e diarrea. Per evitare ciò, il dermatologo tende a scegliere farmaci topici non disponibili per via sistemica (per esempio, la mupirocina e non la penicillina), oppure farmaci che vengono impiegati solo raramente per via sistemica. Il problema è complicato dall esistenza delle reazioni crociate, che si presentano quando il paziente, sensibilizzato a un prodotto topico, riceve per via sistemica una sostanza a esso correlata. L esempio classico è quello del paziente già allergico alla para-fenilendiamina (sostanza spesso usata per fissare le tinture), che reagisce ai sulfamidici somministrati per via orale. Dermatite atopica La dermatite atopica (DA ) si manifesta, per quanto riguarda i fenotipi, in maniera differente nelle varie età; pertanto è utile suddividere la malattia in tre fasi: fase del neonato e del lattante, o della prima infanzia, da 4 mesi fino a 2 anni di età; fase del bambino, dopo 2 anni fino a 8-10 anni; fase dell adolescente e dell adulto, dopo i 10 anni fino all età adulta. FIGURA Nei lattanti la dermatie atopica colpisce la regione estensoria degli arti, mentre la regione gluteo-perineale, se l igiene locale è corretta, è risparmiata, probabilmente grazie alla protezione e all iperidratazione date dal pannolino. Può anche succedere che la DA esordisca con le manifestazioni tipiche delle fasi successive già nella prima o seconda infanzia. A seconda del tipo di lesione si possono differenziare due fasi cliniche della DA: fase acuta o essudativa, caratterizzata da una più o meno intensa infiammazione della cute, con essudazione, che tende frequentemente alla sovrinfezione microbica; fase cronica, caratterizzata essenzialmente da una dermatite in chiazze, secca, con superficie desquamante e in cui sono visibili frequenti lesioni da grattamento, localizzate in prevalenza alle pieghe flessorie degli arti. In questa fase la cute diviene ispessita, infiltrata, grigiobrunastra e finemente desquamante. La malattia è caratterizzata, in entrambe le fasi, da un intenso prurito, con esacerbazione notturna (il piccolo paziente si gratta anche la notte, a volte anche durante il sonno). A differenza della scabbia, dove il prurito notturno infastidisce il paziente al punto da svegliarlo, nella DA il bambino non di rado si gratta durante il sonno, senza che questo tuttavia venga necessariamente interrotto, provocando allarme nei genitori. La DA di solito inizia dopo 2-3 mesi di vita, anche se può esordire prima. Poiché è una malattia con una importante impronta ereditaria, l ambiente particolare di passaggio

4 83 perinatale e neonatale non permette quasi mai di individuare un quadro clinico tipico prima del secondo mese di vita. Nel periodo strettamente neonatale (le prime 4 settimane di vita), la sfumatura dei segni e l estrema indeterminatezza dei sintomi a causa dell età non consentono di porre una diagnosi di DA con certezza. Nel lattante le sedi più colpite sono il capillizio, il volto con risparmio periorifiziale ( Figura 5.8 ) e gli arti nella regione estensoria ( Figura 5.9 ); tuttavia, nelle forme gravi tutto il tegumento cutaneo può essere interessato dal processo infiammatorio. La regione gluteo-perineale, se l igiene locale è corretta, viene risparmiata, probabilmente per la protezione e l iperidratazione fornite dal pannolino. La clinica consiste in un associazione di eritema, essudazione e di croste, con qualche crosta ematica da grattamento testimoniata dalla forma lineare. In questa fase il prurito in genere è presente ed è particolarmente intenso in alcuni momenti della giornata, oltre che di notte, impedendo il sonno. Non è facile apprezzare il prurito prima del terzo mese; prima di tale data, infatti, il lattante è facilmente irritabile e piagnucoloso e a volte anche insonne, ma non riesce a coordinare il movimento del grattamento. Tipici, nei primi mesi di vita, sono i movimenti ripetuti di sfregamento o di torsione delle spalle e del bacino che il bambino compie quando è supino e spogliato come, per esempio, durante il cambio di pannolino o, a volte, anche nel corso del sonno o nel dormiveglia. Tali movimenti sono l espressione del prurito soggettivo. Nel bambino, tuttavia, si attenuano le lesioni acute. Al volto si evidenzia il coinvolgimento di palpebre e collo, mentre negli arti la malattia coinvolge la piega antecubitale e poplitea e anche polsi e caviglie ( Figura 5.10 ). Le lesioni in genere sono meno acute di quelle del lattante. Il prurito è presente a tratti, a volte al risveglio, a volte senza un motivo evidente e comunque nelle fasi di attività della dermatite. Nell adolescente e nell adulto le regioni coinvolte sono soprattutto quelle acrali ( Figura 5.11 ) e periorifiziali ( Figura 5.12 ) e, nelle donne, anche le regioni mammarie. Per quanto riguarda le localizzazioni acrali, sono soprattutto le mani a essere affette con un eczema cronico, che spesso è anche invalidante sia fisicamente, per la facilità con cui si formano ragadi dolorose, sia psicologicamente, per l evidente imbarazzo di mostrare in pubblico delle mani inestetiche (Figura 5.13 ). FIGURA Nel bambino le lesioni della dermatite atopica sono nelle sedi più tipiche. Al volto si evidenzia il coinvolgimento di palpebre e collo, mentre agli arti la malattia coinvolge la piega antecubitale e poplitea, oltre ai polsi e alle caviglie.

5 84 FIGURA Dermatite eritemato-desquamativa delle dita delle mani. Nell adolescente, ma ancor più nell adulto, le regioni acrali sono quasi sempre coinvolte. FIGURA Eczema nummulare, con elementi tipici larghi pochi centimetri e rotondeggianti. In genere le lesioni sono molto pruriginose, relativamente poco sensibili alle terapie e, nella maggior parte dei casi, espressione di una dermatite atopica. non sono di grande aiuto. Tuttavia, uno screening approfondito è indispensabile, se la diagnosi differenziale deve prendere in considerazione una sindrome da iper-ige o altre malattie metaboliche o da immunodeficienza. FIGURA Dermatite eritemato-desquamativa della regione periorale, che tende a una ragadizzazione radiale. Nell adolescente e nell adulto le regioni periorifiziali sono spesso colpite da dermatite atopica. FIGURA Eczema cronico delle mani in una dermatite atopica. Spesso tale manifestazione è invalidante sia fisicamente, per la facilità con cui si formano ragadi dolorose, sia psicologicamente, per l imbarazzo di mostrare in pubblico delle mani inestetiche. Dal punto di vista dell anamnesi, occorre verificare che la condizione sia cronico-recidivante e non transitoria e fugace; inoltre, bisogna domandare ai genitori del piccolo paziente se vi sia nel gentilizio qualche altro individuo colpito da manifestazioni atopiche (rinocongiuntivite o asma bronchiale). Poiché esistono forme intrinseche (ossia non associate a IgE specifiche), gli esami di laboratorio e i test allergometrici Dermatite nummulare La dermatite nummulare è un eczema in cui le lesioni ricordano la forma e la dimensione delle monete o di medaglioni; l aggettivo nummulare, infatti, deriva dal latino nummulus, monetina. Le lesioni, localizzate soprattutto agli arti, sono molto pruriginose e relativamente poco sensibili alle terapie. Nella maggior parte dei casi sono espressione di una DA. Gli elementi tipici hanno un diametro di 5 cm o più e sono rotondeggianti ( Figura 5.14 ). Il numero di lesioni è estremamente variabile; la maggior parte dei pazienti presenta solo pochi elementi, mentre altri ne possono sviluppare anche più di una dozzina, con una topografia e un eruzione simmetriche. Nonostante la natura infiltrativa e crostosa delle lesioni e il prurito intenso, le escoriazioni sono relativamente comuni e la guarigione in genere avviene senza esiti cicatriziali o, al limite, con lievi alterazioni pigmentarie. Non sono associati problemi internistici e non vi è interessamento delle mucose. Dermatite disidrosica La dermatite disidrosica ( pompholyx ) presenta un quadro dove vescicole traslucide di 1-4 mm di diametro, prima isolate e poi a gruppi, a volte confluenti, appaiono in sede palmare ( Figura 5.15 ), plantare o in entrambe le localizzazioni. Sulle mani prediligono le sedi laterali delle dita, mentre nei piedi le regioni plantari e, in questa ultima sede, formano facilmente bolle evidenti. Il prurito è forte e si associa spesso a una sensazione di tensione. Caratteristica è l assenza di eritema perilesionale (probabilmente mascherato dallo spessore del corneo) e, nelle forme associate ad atopia, la riaccensione stagionale primaverile e autunnale. ISTOPATOLOGIA Nelle dermatosi eczematose, l aspetto istologico non è specifico e soprattutto è in funzione della fase della

6 85 Tabella 5.3 Principali differenze tra dermatiti irritative e dermatiti allergiche Parametro Tossico Allergico Dose-dipendente Sì No Coinvolgimento dell immunità Diffusione ad aree non esposte Esposizione precedente necessaria Percentuale di soggetti esposti con reazioni No No No Elevata Sì Sì Sì Bassa FIGURA Quadro tipico di disidrosi ( pompholyx ), con vescicole in gruppi in sede palmare. malattia e del traumatismo reattivo, mentre la presenza di un danno più epidermico che dermico dovrebbe far sospettare una DIC. In fase acuta l epidermide mostra spongiosi e vescicole o bolle intraepidermiche. Nei casi più gravi è presente necrosi epidermica o mancanza di sostanza. Nel derma si osserva un infiltrato perivascolare con esocitosi di neutrofili e linfociti, assieme a vasodilatazione ed edema. Nelle forme croniche, l epidermide mostra alterazioni reattive (acantosi, ipercheratosi, paracheratosi) e nel derma è presente un infiltrato infiammatorio più intenso, di solito di tipo misto. La spongiosi e l exocitosi sono meno marcate. A volte l infiltrato è a banda o lichenoide, ma questo non sempre si correla con l aspetto clinico della lichenificazione. Nella disidrosi, a lungo considerata come un disturbo delle ghiandole sudoripare eccrine, l istopatologia ha dimostrato che le vescicole non sono successive a un ostruzione del dotto sudoriparo. La dermatite disidrosica è il prototipo di una dermatite acuta vescicolare spongiotica. L'ipercheratosi fisiologica delle regioni palmo-plantari permette la formazione di bolle più integre e maggiormente circoscritte. Nel derma superficiale sono osservabili edema e infiltrato linfocitico perivascolare. In alcuni casi le bolle possono localizzarsi all acrosiringium. EZIOPATOGENESI La DIC deriva dall esposizione della cute ad agenti esterni che la normale funzione barriera non riesce a contrastare. Questo può accadere perché l agente è altamente irritante o tossico (per esempio, acido forte), ma anche per la ripetuta esposizione ad agenti normalmente poco irritanti (per esempio, al sapone quando ci si lava le mani troppo spesso) o a causa di fattori predisponesti come l atopia. La DIC acuta si sviluppa come reazione infiammatoria immediata della cute a un agente esogeno. Sostanze irritanti e/o tossiche sono presenti in molti ambienti di lavoro, in casa, in giardino e in attività ludiche. La Tabella 5.3 mostra le principali differenze tra una reazione cutanea irritativa e una allergica. Anche se, dal punto di vista teorico, la DIC dovrebbe coinvolgere tutti i soggetti indistintamente, l ampio spettro dell irritabilità cutanea è parzialmente spiegato da fattori individuali e topografici. I bambini e gli anziani, per la loro scarsa funzione di barriera dell epidermide, e gli individui con fototipo molto chiaro sono più soggetti a DIC, mentre i soggetti di pelle scura, oltre a essere meno sensibili alle radiazioni UV, sono anche più resistenti all aggressione di fattori esogeni. Esistono inoltre alcune persone che semplicemente hanno una cute più sensibile ( sensitive skin ), detti stingers. La lista di sostanze irritanti o tossiche include agenti fisici (caldo, freddo, fattori meccanici, radiazioni UV e ionizzanti) e chimici (acidi e alcali, solventi, detergenti, alimenti come i frutti acidi), piante (per esempio, agave), polveri e vapori irritanti. Va ricordato che anche le s ecrezioni del corpo (urine, feci, saliva, sudore) possono essere irritanti, come pure la secrezione che fuoriesce da ferite o da fistole. La DAC è una reazione patologica della pelle causata da una risposta allergica (iperergica) nei confronti di una sostanza che, di norma, non provoca risposte. Il numero di allergeni (antigeni completi) o di apteni (antigeni incompleti che si legano a sostanze endogene per essere attivi) è molto ampio e continuamente in crescita, a causa della continua sintesi di nuove sostanze, per cui, nel corso degli anni, gli allergeni epidemiologicamente significativi cambiano. Anche la collocazione geografica può influire, come testimoniato dalla dermatite da Rhus, che è comune in Nord America e sconosciuta da noi. In generale alcuni metalli (nichel e cromo), i prodotti benzoici parasostituiti e i tiurami presenti nella gomma sono tra gli allergeni più frequenti. L elenco degli allergeni più comuni (la cosiddetta serie fi ssa) comprende una lista di sostanze allergizzanti che è più facile incontrare ( Tabella 5.4 ), mentre per ciascuna categoria professionale esiste una serie specifica ( Tabella 5.5 ). Va ricordato che alcuni allergeni possono essere presenti in prodotti di uso personale, ma assenti da liste predefinite; in questi

7 86 Tabella 5.4 Serie SIDAPA integrata (40 apteni) Allergeni Percentuale Comuni fonti di allergeni Alcoli della lanolina 30% Cosmetici, farmaci, isolanti Balsamo del Perù 25% Profumi, deodoranti, adesivi Benzocaina 5% Anestetici locali, colluttori Bicromato di potassio 0,5% Cemento, metalli, pelletteria Clorexidina digluconato 0,5% Disinfettanti Cobalto cloruro 1% Metalli, smalti e vernici, inchiostri Colofonia 20% Adesivi, cere, farmaci Composite mix 1% Pollini, alimenti Cortisonici mix 2,01% Farmaci Desossimetasone 1% Farmaci Dibromodicianobutano 0,3% Conservanti, cosmetici Dimetilaminopropilamina 1% Cosmetici Dispersi mix (rosso1, rosso17, arancio3, nero1) 1% Coloranti Disperso blu 124 1% Coloranti Disperso giallo 3 1% Coloranti Formaldeide 1% Disinfettanti, tessuti, cosmetici Imidazolidinilurea 1% Conservanti Isotiazolinoni (Kathon cg) 0,01% Conservanti, cosmetici Lyral 5% Profumi Mercapto mix 2% Prodotti di gomma Mercaptobenzotiazolo 2% Prodotti di gomma, farmaci Neomicina solfato 20% Farmaci topici Nichel solfato 5% Metalli, alimenti N-isopropil-N-fenil p-fenilendiammina 0,1% Prodotti di gomma Orotiosolfato 0,5% Gioielli, farmaci Parabeni mix 16% Conservanti Paratoluendiamina 2% Conservanti, tinture p-fenilendiammina (base) 1% Tinture, cosmetici, gomma Profumi mix-sorbitan sesquioleato 8% Profumi Prometazina 1% Farmaci Propoli 10% Cosmetici, fitoterapici Quaternium-15 1% Disinfettante Resina epossidica 1% Plastiche, colle Resina p-terziar-butil-fenol-formaldeide 1% Pelletteria Resina p-toluensulfonamidica 10% Plasticizzante Thiuram mix 1% Prodotti di gomma, adesivi, farmaci Timerosal 0,1% Conservanti Acqua. In tutti gli altri casi non specificati, vaselina. SIDAPA, Società Italiana di Dermatologia Allergologica Professionale e Ambientale.

8 87 Tabella 5.5 Principali tipi di irritanti in funzione dell attività lavorativa Occupazione Addetti agli alimenti Agricoltori Calzolai Casalinghe Chimici e farmaceutici Conciatori di pelli Edili Elettricisti Fotografi Giardinieri, fioristi Gioiellieri Idraulici Imbianchini Impiegati Industria Industria plastica Lavoratori del legno Metalmeccanici e operai Minatori Parrucchieri Personale sanitario Rilegatori di libri Tessili e addetti alle lavanderie Tipografi Veterinari Irritanti Detergenti, crostacei, pesce, carne, saponi, spezie, succhi, aceto, umidità Prodotti animali, detergenti, carburanti, disinfettanti, pesticidi, fertilizzanti Tinte, colle, sostanze lucidanti, solventi Prodotti per la pulizia, detergenti, prodotti lucidanti, saponi, umidità Detergenti, saponi, solventi, umidità ecc. Acidi, basi, ossidanti e riducenti, enzimi proteolitici, solventi, umidità Acidi, cemento, gesso, colle, vernici, umidità, conservanti del legno Detergenti dei metalli, solventi organici, metallo per saldature Basi, acidi, ossidanti e riducenti, solventi Fertilizzanti artificiali, composti, pesticidi, piante e parti di piante Acidi, basi, colle, sostanze lucidanti, sostanze antiruggine, metalli Detergenti per le mani, oli, metallo per saldatura, umidità Detergenti, vernici, solventi, diluenti, carta da parati Carta copiativa, carta Solventi, talco, stearato di zinco Acidi, acrilati, diallil ftalati, diisocianati, resina epossidica, ossidanti, solventi, stiroli Detergenti, colle, sostanze lucidanti, solventi, conservanti del legno Anticongelanti, oli da taglio, solventi, detergenti, saponi, metallo per saldature Cemento, detergenti, sporco, olio, polvere di roccia Apparecchi per l asciugatura dei capelli, shampoo, saponi, soluzioni per permanenti, umidità Detergenti, disinfettanti, farmaci, guanti di gomma, saponi, solventi, umidità Colla, solventi Sbiancanti, depilanti, detergenti, fibre, ossidanti e riducenti, solventi, umidità Acrilati, detergenti per le mani, lacche, solventi Prodotti di origine animale, secrezioni animali, creosolo, detergenti, ipoclorito, saponi Modificata da Braun-Falco O., Plewig G., Wolff H.H., Dermatologia, Milano, Springer Verlag, 2002.

9 88 casi è meglio che il paziente porti con sé i propri prodotti perché possano essere testati. La Tabella 5.6 mette in relazione la possibile causa fonte dell allergene con la sede dell eczema. La DAC è una classica reazione di ipersensibilità ritardata di tipo IV di Gell e Coombs. Quando molte persone sono esposte a potenziali allergeni, solo una piccola percentuale sviluppa una DAC. Anche se di certo esiste una predisposizione genetica, gli studi sugli HLA non hanno identificato un preciso gruppo a rischio. All inizio l allergene deve essere catturato da cellule dendritiche, che possiedono l antigene, ed esposto al sistema immunitario, il quale sviluppa contro di esso una specifica reazione. Questa fase della reazione viene definita di induzione o afferente. La risposta immune ampificata provocata dalla DAC al contatto successivo con l antigene viene definita fase di elicitazione o efferente. La struttura chimica dell allergene permette solo limitate conclusioni circa il suo potenziale sensibilizzante. I composti con anello benzenico parasostituito costituiscono il gruppo dei sensibilizzanti più conosciuto. Anche molte proteine delle piante, come il Rhus, sono forti allergizzanti. Al contrario, gli ioni di nichel e bicromato sono deboli allergizzanti e, tuttavia, costituiscono la causa più frequente di DAC, perché molte persone sono soggette a ripetute esposizioni a queste sostanze. La molecola allergizzante di solito è molto piccola e spesso è costituita da un aptene, che deve essere legato a una proteina cutanea o al siero per formare un antigene completo. L antigene viene poi catturato dalle cellule che presentano l antigene (nella cute le cellule di Langerhans). Questi macrofagi derivati dal midollo Tabella 5.6 Sede dell eczema e possibili cause Sede Arti Ascelle Capillizio Collo Fronte Gambe Gambe in corso di dermatite da stasi Genitali Mani Mucosa orale Orecchie Palpebre Piedi Regione perianale Tronco Volto Comuni fonti di allergeni Gioielli, cosmetici, indumenti Deodoranti e antitraspiranti, prodotti per l igiene, indumenti Cosmetici, fermagli Gioielli, cosmetici, vestiti, coloranti dei tessuti Fascia elastica, maschere protettive, allergeni vegetali aerotrasportati, tinture per capelli Prodotti per l igiene, cosmetici, calze e indumenti Antibiotici topici, farmaci a uso topico Prodotti per l igiene, profilattici, spermicidi, prodotti per l igiene intima femminile Esposizione professionale, guanti, specie se di gomma di lattice, creme protettive, cosmetici, prodotti per l igiene, gioielli Dentiere, materiali odontoiatrici, gomma da masticare, pasta dentifricia, cibi Protesi audiologiche, montature degli occhiali, gioielli, gocce otologiche Cosmetici, prodotti oftalmologici, prodotti per le lenti a contatto, prodotti per la pulizia delle unghie, allergeni vegetali aerotrasportati Materiali presenti nelle calzature (cromati, gomma, colle), antifungini, coloranti presenti nelle calze Farmaci per emorroidi, disinfettanti, prodotti per l igiene Indumenti, cerniere e bottoni di metallo, cosmetici Cosmetici, tinture per capelli, prodotti per l igiene, shampoo, creme solari, maschere protettive, allergeni vegetali aerotrasportati

10 89 osseo non sono presenti solo nell epidermide, ma anche nel derma e nei linfonodi. Il nuovo antigene si lega sulla loro superficie cellulare in associazione al tipo II (HLA-DR) dell MHC ( Major Histocompatibility Complex, complesso maggiore di istocompatibilità). Il passo successivo è la presentazione dell antigene al sistema immunitario, cioè alle cellule T. Non è chiaro dove ciò avvenga esattamente, forse nell epidermide o nel derma o nei linfonodi periferici, dal momento che le cellule di Langerhans migrano centralmente. Questa interazione costituisce il primo segnale, mentre il secondo segnale è fornito dall interleuchina 1 (IL-1), che viene secreta non solo dalle cellule di Langerhans, ma anche dai cheratinociti per stimolare le cellule T. La selezione delle cellule T di memoria antigene-specifiche avviene nella zona paracorticale del linfonodo regionale. Possono essere formate cellule T sia effector sia suppressor per modulare la risposta immune. Le cellule sensibilizzate, in grado di identificare l allergene, ritornano alla cute, dove svolgono il ruolo di sentinelle per un eventuale riesposizione. La sensibilizzazione richiede 5-7 giorni e poi può persistere per anni o per l intero arco della vita. Quando il soggetto si riespone all allergene, anche quantità molto piccole possono scatenare una risposta immunitaria ritardata. Di norma sono richieste ore, sebbene alcune volte siano necessarie solo 4-8 ore. La cellula T helper antigene-specifica sensibilizzata identifica l allergene attraverso i suoi recettori e si attiva secernendo un intera gamma di citochine (IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IFN [interferone]). Le citochine richiamano altre cellule necessarie (inizialmente le Th2 e poi anche le cellule B). La fase di elicitazione spesso è caratterizzata da reazioni al di fuori dell iniziale area di contatto, aiutando a distinguere la DAC dalla DIC. Inoltre, se un paziente sensibilizzato ingerisce un allergene o una sostanza con reazione crociata, si può verificare un ampia diffusione della reazione allergica (DAC sistemica). La DA è una malattia complessa dovuta a un alterata funzione barriera e a un iperreattività infiammatoria della cute verso diversi stimoli, tra cui allergeni (inalanti, alimentari, infettivi) e irritanti (per esempio, detersione aggressiva). Tuttavia, spesso la DA è solo l espressione di una costituzione atopica complessiva in cui queste anomalie sono presenti anche a livello di mucose digestive e respiratorie, spiegando quindi la possibile comparsa di allergie alimentari, asma e rinite (la marcia allergica ). Poiché tali malattie sono aumentate esponenzialmente nei Paesi occidentali dal Dopoguerra a oggi, e visto che i geni umani si modificano poco e solo nell arco di molti millenni, ne consegue che la colpa va attribuita unicamente alle modificazioni ambientali. L ipotesi igienica correla l eradicazione delle malattie infettive e parassitarie nei Paesi sviluppati al progressivo aumento della malattie atopiche e autoimmuni. Numerosi studi hanno evidenziato che, nell infanzia, l esposizione alle endotossine (sostanze batteriche derivate da cani, gatti, scarafaggi ecc.) è associata a un rischio ridotto di atopia. Questi dati non indicano necessariamente che sporco è bello, ma è certamente sospetto che l incremento del consumo di acqua e bagnischiuma abbia quasi parallelamente accompagnato l incremento delle allergie. Studi compiuti in territori montani hanno dimostrato che i bambini che sin dall infanzia vivono in fattoria, in grandi famiglie e a precoce contatto con animali domestici sviluppano meno allergie, così come era già stato osservato nel Nord Europa nei bambini che frequentavano scuole antroposofiche (steineriane). In quest ultimo esempio, il limitato uso di antibiotici e la stretta limitazione delle vaccinazioni, assieme ad alimenti non trattati e ricchi di lattobacilli, sembrano avere un chiaro effetto protettivo. Contemporaneamente, studi sull inquinamento domestico degli acari della polvere hanno confermato l impatto negativo del fumo di sigaretta, già noto per le allergie respiratorie, e hanno messo sotto esame oggetti insospettabili, come mobili che esalano formaldeide e perfino giocattoli di plastica o di gomma, che emettono ftalati (plasticizzanti). Negli ultimi anni, lo studio di alcune malattie geneticamente determinate, come le ittiosi, ha condotto all acquisizione di elementi fondamentali per l eziopatogenesi della DA. Nella sindrome di Netherton, una grave forma di dermatite caratterizzata da un eritrodermia ittiosiforme congenita che si associa ad atopia, è stato dimostrato che la malattia è causata da una mutazione a carico del gene SPINK5, il quale codifica per la proteina LEKTI ( Lymphoepithelial Kazal-Type-related Inhibitor ), un inibitrice delle proteasi. Tali sostanze sono enzimi che si attivano solo negli strati superficiali dell epidermide, consentendo allo spessore dell epidermide di rimanere sempre costante nelle diverse sedi. Nella cute dei pazienti con sindrome di Netherton, l immunoreattività per LEKTI è risultata assente, mentre nella DA esiste una riduzione focale della stessa proteina, specialmente nelle zone con infiltrato infiammatorio intraepidermico. La presenza di una LEKTI difettosa ha come conseguenza un rapporto alterato proteasi/inibitori delle proteasi, che è importante per mantenere l integrità e la coesione dei cheratinociti negli strati superficiali della cute, sede della barriera cutanea. È anche noto come l attività proteasica possa essere aumentata dal rilascio di proteasi esogene da allergeni parassitari come il Dermatophagoides pteronyssinus o da agenti infettivi come lo Staphylococcus aureus, determinando sul piano clinico una DA grave. Oltre a un attività proteasica maggiore dello strato corneo, nella DA si assiste a una produzione ridotta di ceramidi e all espressione di varianti poco funzionali del gene della filaggrina. Quest ultima è una proteina che, avvolgendo i filamenti di cheratina e promuovendone l aggregazione, svolge un ruolo fondamentale nella differenziazione terminale del cheratinocita, nella formazione delle corrette osmolarità e flessibilità dell epidermide e, in ultima analisi, nell istituzione di una corretta funzione barriera. Difetti nella formazione di filaggrina si osservano anche nell ittiosi volgare. Questo spiega la somiglianza e/o l associazione

11 90 tra DA e ittiosi in alcuni pazienti e, dato che le varianti sinora riconosciute sono molte, giustifica anche l estrema variabilità nella secchezza di base dei singoli pazienti. Poiché quasi la metà dei pazienti con DA presenta le alterazioni genetiche della ittiosi volgare, è evidente che una terapia topica emolliente debba essere considerata un utile abitudine quotidiana, come lavarsi i denti, e non una pratica occasionale. Se è vero che i nostri geni sono sostanzialmente stabili nelle generazioni, la moderna genetica ha dimostrato che alcune circostanze ne possono modificare la funzione (meccanismo epigenetico). È quindi possibile che variazioni del ph cutaneo o della sua temperatura possano modificare l attività di alcuni geni in senso di attivazione o di repressione. In effetti, esistono studi che dimostrano che un acqua dura (ad alto contenuto di sali di calcio) può influire negativamente sulla comparsa della DA. Il meccanismo patogenetico della colonizzazione stafilococcica e dell infezione erpetica che complica la DA si deve a un difetto innato dell immunità, e cioè a una carenza di peptidi antimicrobici (HBd2 e catelicidina LL-37) a livello cutaneo. In sintesi, l ipotesi attuale sull eziopatogenesi della DA postula una disreattività del sistema immune, il quale, non più occupato nelle attività cui era stato abituato negli ultimi 2-3 milioni di anni (cibi contaminati, malattie infettive e parassitarie), esplica la sua azione contro nuovi stimoli (inquinanti) o addirittura contro lo stesso individuo (ipotesi autoimmune). L eziologia della dermatite nummulare rimane ignota. In passato si pensava che questa dermatite fosse causata da una sensibilizzazione ad antigeni batterici, da cui la definizione di dermatite microbica. L ipotesi era di una reazione ad antigeni batterici, simile a quella nella DAC, o una reazione cutanea a fattori circolanti originati da un focolaio infettivo che, in realtà, non si trova quasi mai. L infezione secondaria delle lesioni cutanee eczematose a opera di batteri Gram-positivi è un evento comune, ma è una conseguenza dell essudazione e non la sua causa. Dato che la maggior parte dei pazienti con eczema nummulare soddisfa i criteri per la DA, questa malattia può essere considerata una sua variante. L eziologia della dermatite disidrosica rimane misteriosa in molti casi, anche se, una volta escluse una DAC locale o un focolaio infettivo (per esempio, piede d atleta, intertrigine) anche a distanza, va considerata la possibilità che la disidrosi sia un fenotipo particolare di uno status atopico. CRITERI DIAGNOSTICI E DIAGNOSI DIFFERENZIALE Nella DIC, una reazione irritativa avviene nella maggior parte dei soggetti dopo poco tempo dall esposizione e la lesione riproduce la forma dello stimolo. In caso di dubbio, quando si eseguono i test allergologici epicutanei, un indizio utile è il decorso della reazione dopo la rimozione dei cerotti. Una diminuzione della reazione dopo 48 ore è tipico della DIC, mentre un peggioramento nei giorni successivi indica una forma allergica. La diagnosi differenziale della DIC si pone con la DAC, anche se le due condizioni non si escludono a vicenda. Per le mani, oltre a una sottostante DA, bisogna pensare alla psoriasi, mentre la Tinea manuum è molto rara nei Paesi occidentali. Nei casi gravi, occorre prendere in considerazione anche l erisipela, che è anch essa eritematosa, acuta e dolorosa. Tuttavia, la mancanza di esposizione a una sostanza irritante o tossica e la presenza di malessere e febbre indirizzano verso il quadro infettivo. Le reazioni fototossiche sono simili, ma limitate ad aree di esposizione a raggi UV. Il LES acuto e la dermatomiosite possono essere confusi con una reazione tossica aero-trasmessa. L anamnesi, l esame obiettivo e la conoscenza dei possibili allergeni aiutano a ipotizzare l eziologia della DAC, mentre l esecuzione di test allergologici epicutanei è richiesta per confermare la diagnosi. La tecnica usata si chiama patch test, o test epicutaneo, ed è un test di provocazione. Una determinata quantità di allergene (variabile a seconda della sostanza testata) viene applicata su una piccola area di cute attraverso un supporto specifico. Il materiale testato di solito è diluito in vaselina o in acqua e viene applicato su un pezzo di carta assorbente adeso a un foglio di alluminio (Al test) o inserito in un pozzetto in alluminio attaccato a un nastro adesivo anallergico ( Finn chamber ). Di solito vengono utilizzate file verticali, per cui si possono testare numerose sostanze contemporaneamente; i patch sono rimossi dopo 48 ore dall applicazione. Le differenti file devono essere marcate con una penna dermografica, in modo da permetterne il successivo controllo. La sede del test è controllata ancora a 72 o 96 ore. La seconda lettura è obbligatoria, dal momento che le reazioni ritardate non sono rare. Il paziente, inoltre, dev essere avvisato di tornare nel caso in cui si verifichi una reazione ancora più tardiva. A volte le reazioni appaiono per la prima volta solo dopo 5-7 giorni. Lo schema standard per la lettura semiquantitativa dei patch test è: = nessuna reazione;? = reazione dubbia, solo lieve eritema; +1 = debole reazione positiva con eritema, infiltrazione e possibili papule; +2 = forte reazione positiva con eritema, infiltrazione, papule e vescicole; +3 = grave reazione positiva con marcato eritema, infiltrazione, papule e vescicole confluenti; IR (Irritative Reaction ) = reazione irritativa. Un soggetto allergico reagirà alla sostanza, al contrario di un soggetto non allergico. Una reazione allergica si estende oltre i bordi del patch ed è irregolare, mentre una reazione irritativa riproduce la forma del patch. Un altro indizio utile è il decorso della reazione dopo la rimozione dei suppporti. Una diminuzione della reazione dopo 48 ore è tipico della DIC, mentre un peggioramento della reazione con aumento dell infiammazione dopo 96 ore indica una DAC. La lista delle diagnosi differenziali della DAC è quasi infinita. Per la testa vanno considerate soprattutto psoriasi, DA e dermatite seborroica, mentre sulle labbra cheilite da leccamento o da morsicatura, soprattutto nei pazienti con DA. Alle mani la prima considerazione riguarda il fatto che la DAC è di più facile osservazione

12 91 sul dorso, visto che il palmo è protetto da uno strato corneo più spesso. Successivamente bisogna escludere la più comune DIC, la DA, la psoriasi e la Tinea manuum (che è molto rara). Agli arti va differenziata la psoriasi, ma per gli arti inferiori va considerata la dermatite da stasi secondaria a insufficienza venosa cronica. Bisogna però considerare che per quest ultima patologia vengono usati molti farmaci topici che possono causare una DAC sovrapposta. Negli anziani va esclusa innanzitutto la comune dermatite asteatosica. Quando la dermatite compare intorno a un ulcera della gamba, bisogna prendere in considerazione un irritazione sia banale sia da secrezione della ferita ma anche, come nel caso della dermatite da stasi, una dermatite da contatto da farmaco. Ai genitali la DAC è rara rispetto alle intertrigini (micosi, eritrasma) e alla DA; nella regione perianale la DAC può essere provocata da una pomata per la cura delle emorroidi o per il prurito perianale. Alle mucose il quadro clinico è più povero e caratterizzato soprattutto da eritema ed edema; la DAC è rara per la relativa resistenza delle mucose alla sensibilizzazione, ma negli individui con apparecchi ortodontici o impianti un eventuale sensibilizzazione deve essere esclusa. Se i patch test risultano negativi, ma persiste un forte sospetto clinico di DAC, la sostanza in causa deve essere testata di nuovo. Allo stesso modo, risultati borderline o clinicamente irrilevanti possono essere ripetuti. Reazioni falsamente positive possono manifestarsi se i patch vengono lasciati troppo a lungo o se non vengono applicati correttamente, o ancora se la sostanza da testare viene utilizzata a una concentrazione inadeguata, come può verificarsi in caso di evaporazione del veicolo. In linea di massima, dopo avere ricontrollato la corretta preparazione del test e la corretta tenuta dello stesso, si esegue una prima lettura dopo ore e una lettura successiva dopo altre ore. Si può eseguire anche il test d uso, sebbene nella maggior parte dei casi questo non aiuti a escludere una reazione irritativa. In questo tipo di test, come, per esempio, in una sospetta intolleranza a una crema cosmetica, il paziente utilizza il prodotto sospetto solo su un lato del corpo e una sostanza neutra come la vaselina sull altro. I due lati vengono confrontati dopo 2-3 settimane, periodo necessario per un turnover completo dell epidermide. I test di provocazione orale sono possibili, ma devono essere eseguiti da personale esperto e in ambiente protetto, per il rischio di gravi manifestazioni, inclusa l anafilassi. Per esempio, un paziente affetto da DAC sistemica e con un patch test positivo al nichel potrebbe essere testato mediante la somministrazione di nichel per via orale, per verificare la comparsa di una reazione; ciò, però, potrebbe scatenare un eruzione generalizzata anche grave. La DA, in assenza di criteri biologici univoci, viene diagnosticata in base a criteri che, se adeguati per classificare gruppi di pazienti, non sempre lo sono per il singolo caso clinico, dal momento che le loro sensibilità e specificità non sono totali. Tenendo conto di questi limiti, la formulazione di criteri è comunque utile per delineare le caratteristiche tipiche della DA e, pertanto, verranno considerati i criteri stabiliti da Hanifin e Rajka ( Tabella 5.7 ), dall UK Working Party ( Tabella 5.8 ) e da Bonifazi (Tabella 5.9 ). Gli esami clinici e di laboratorio che si possono eseguire nella DA sono sostanzialmente i prick test e il dosaggio delle IgE specifiche nel sangue (RAST, Radio-Allergo- Sorbent Test ). Nei primi viene posizionata sulla cute una goccia di soluzione contenente l allergene, quindi l epidermide viene punta con una lancetta, teoricamente senza danneggiare i vasi del derma; in genere per il test viene utilizzato l avambraccio. Asciugata la cute, dopo min si leggono le reazioni cutanee. Una reazione Tabella 5.7 Criteri di Hanifin e Rajka * (1980) Criteri maggiori Prurito Dermatite cronica o recidivante Distribuzione simmetrica nelle sedi tipiche (coinvolgimento facciale ed estensorio nei bambini, lichenificazione flessurale negli adulti) Storia personale o familiare di malattie atopiche Criteri minori Xerosi Iperlinearità palmare Ittiosi follicolare Pityriasis alba Solco di Dennie-Morgan Ragadi sottoauricolari Cheilite Piega anteriore del collo Occhiaie Accentuazione per stress ambientali o emozionali Blefarite Congiuntivite Cataratta Cheratocono Facilità a dermatiti aspecifiche Facilità a infezioni cutanee Dermografismo bianco Positività dei test cutanei IgE sieriche elevate * La diagnosi sicura di dermatite atopica è ottenuta quando vi sono almeno tre criteri maggiori e tre criteri minori.

13 92 Tabella 5.8 Criteri diagnostici dell UK Working Party 1994 (per pazienti maggiori di 2 anni) Criterio maggiore obbligatorio Una dermatosi pruriginosa negli ultimi 12 mesi (o una storia riferita dai genitori di prurito o di sfregamento nel bambino) Criteri minori (almeno tre su cinque) Inizio prima dei 2 anni (non usato se il bambino è minore di 4 anni) Storia di coinvolgimento delle pieghe cutanee, antecubitali, poplitee ecc. (incluse guance nei bambini minori di 10 anni) Storia di cute secca diffusa Storia personale di altre malattie atopiche (asma o di raffreddore da fieno) o storia di malattia atopica nei parenti di primo grado nei bambini minori di 4 anni) Eczema fissurale visibile (o eczema coinvolgente guance/ fronte e le parti esterne degli arti nei bambini minori di 4 anni) Tabella 5.9 Criteri diagnostici delle dermatite atopica nei primi 3 mesi di vita 1 Lesioni eczematose del volto e/o del cuoio capelluto con risparmio o minore impegno delle regione del pannolino 2a Parente di primo grado con DA e/o rinite-asma allergica 2b Irrequietezza psicomotoria e/o insonnia non atribuile ad altre cause Per porre la diagnosi di DA nei primi 3 mesi di vita il criterio 1 deve essere presente e associato al criterio 2a e/o 2b. positiva è rappresentata da un pomfo di diametro superiore o uguale a 2 mm e/o una reazione eritematosa con un diametro superiore o uguale a 3 mm. L istamina e la soluzione fisiologica sono rispettivamente i controlli positivi e negativi. A volte possono verificarsi reazioni ritardate dopo ore dall esecuzione dei test. Per questo è opportuno chiedere al paziente di non rimuovere i punti di repere dei test durante questo periodo e di presentarsi di nuovo per una seconda lettura, qualora si verificassero reazioni ritardate. Nel prick by prick si punge con la lancetta per prima la sostanza che si vuole testare e poi, immediatamente dopo, la pelle. Per eseguire questi test in vivo il paziente non deve essere sottoposto a trattamento antiallergico topico o sistemico e deve avere una cute, dove si pratica il test, sostanzialmente in condizioni normali. I test in vitro (RAST) possono essere eseguiti a prescindere da eventuali trattamenti concomitanti a base di corticosteroidi o antistaminici, ossia quando le condizioni cutanee del paziente o altri problemi medici non sono ottimali per l esecuzione di test cutanei. L interpretazione dei test deve prendere in considerazione le sensibilizzazioni senza rilevanza clinica (reazioni false positive), così come le allergie clinicamente rilevanti senza evidenza di sensibilizzazione (reazioni false negative), che possono verificarsi in pazienti atopici. Poiché sia i test cutanei sia quelli su sangue non sono completamente affidabili, i test di scatenamento per gli alimenti sono lo strumento indispensabile per la diagnosi corretta di allergia alimentare. Essi consistono nella somministrazione per via orale di piccole dosi crescenti dell alimento non tollerato (o sospettato tale), da effettuare sotto controllo medico, preferibilmente in ospedale. Questi test possono essere eseguiti sia in aperto sia in doppio cieco contro placebo. Gli atopy patch test sono ancora in via di definizione; si tratta di test epicutanei usati soprattutto per gli aeroallergeni come gli acari. Sono invece da sconsigliare le indagini alternative (test di provocazione e neutralizzazione, test citotossico o cytotest, DRIA test, elettroagopuntura o test elettrodermico, kinesiologia applicata, biorisonanza), perché prive di qualunque validità scientifica. La diagnosi differenziale della DA dipende molto dall età del paziente; nei pazienti di età inferiore a 2 anni numerose malattie si manifestano con la comparsa di una dermatite eczematosa. La diagnosi certa di DA dipende anche dall esclusione di altre malattie che si presentano in modo simile o dalla mancata risposta al trattamento; pertanto, il medico dovrà tenere in opportuna considerazione la dermatite seborroica, la scabbia, la psoriasi, le immunodeficienze e le malattie metaboliche. In pediatria, le malattie più severe da differenziare dalla DA si manifestano invariabilmente con deficit di crescita, infezioni ricorrenti e adeno-splenomegalia e includono sindrome di Omenn, sindrome di Wiskott-Aldrich, sindrome di Job e immunodeficienze. Inoltre, in queste condizioni, le lesioni cutanee eczematose, sebbene si verifichino, mancano della caratteristica distribuzione che assumono nella DA. La sindrome di Omenn (reticoloendoteliosi con eosinofilia) è caratterizzata da un eruzione cutanea eczematosa pruriginosa e diffusa, febbre, eosinofilia e diarrea cronica; si riscontrano, inoltre, alopecia ed epatosplenomegalia. La sindrome di Wiskott- Aldrich colpisce i bambini maschi ed è caratterizzata dalla presenza di eczema associato a piastinopenia e infezioni ricorrenti; l eczema tende a confondersi con la porpora, in quanto le lesioni da grattamento a causa della piastrinopenia favoriscono lo sviluppo di petecchie ed ecchimosi e le croste sono emorragiche; la diarrea precede l eczema ed è anch essa emorragica. Le infezioni ricorrenti, spesso complicate con ascessi, sono causate dall emofilo e dal pneumococco. Le immunodeficienze (malattia di Bruton, sindrome di Di George e ipogammaglobulinemia comune variabile) possono presentare

14 93 un eruzione cutanea eczematosa o eritrodermica, e nei bambini si aggiungeranno febbre, diarrea, infezioni e defi cit della crescita (e nel caso della sindrome di Di George anche ipoparatiroidismo e candidosi mucocutanea cronica). La sindrome da iper-ige è caratterizzata da una candidosi muco-cutanea cronica, infezioni ricorrenti, valori elevati di IgE ed eczema; la sindrome di Job è una variante caratterizzata da eosinofilia marcata che si presenta più frequentemente nel sesso femminile e nei rutili; un segno precoce di queste malattie può essere considerata la comparsa di un eruzione di lesioni infiammatorie simili alla pustolosi cefalica neonatale. Le differenze tra queste sindromi e la DA sono: esordio precoce (1-8 settimane di vita), mentre la DA difficilmente esordisce prima dei 2 mesi; rarità delle infezioni causate dagli stafi lococchi non aurei nella DA e il fatto che colpiscano solamente la cute, mentre nella sindrome da iper-ige danno luogo ad ascessi freddi; riscontro di caratteristiche somatiche grossolane (asimmetria del viso, fronte sporgente, occhi infossati, punta nasale carnosa e larga, prognatismo lieve). Una malattia rara, la sindrome di Netherton, caratterizzata da lesioni eczematose evocanti una DA, eritrodermia ittiosiforme e tricoressi invaginata, va identificata per evitare scorrette somministrazioni di steroidi; tale quadro è caratterizzato in alcuni casi da un deficit di crescita. Nel caso di difetti metabolici, spesso la cute presenta caratteristiche eczematose; pertanto, occorre distinguere i pazienti affetti da acrodermatite enteropatica (deficit di assorbimento di zinco) dalla DA. In genere l acrodermatite enteropatica esordisce con una tipica dermatite erosiva facciale e perianale in un prematuro al terzo mese di allattamento (in questo periodo si verifica una diminuzione dello zinco escreto con il latte materno), spesso complicata da diarrea; tuttavia, la DA risparmia la regione del pannolino e, inoltre, la xerosi non è caratteristica della dermatite enteropatica. Nell acrodermatite enteropatica gli annessi sono distrofici, i capelli chiari e fini e le unghie ipoplasiche. Le malattie elencate finora sono da considerarsi eccezionali; spesso le condizioni da distinguere dalla DA sono più banali, ma non per questo tale distinzione risulta più semplice. La dermatite seborroica (si veda più avanti in questo capitolo) si localizza sul cuoio capelluto, sul viso e sulle pieghe e l esordio è più precoce rispetto alla DA (entro le 8 settimane di vita). Spesso il vertice è colpito con un accumulo asintomatico di croste grasse, a differenza di quanto avviene nella DA. Le lesioni del viso interessate dalla dermatite seborroica sono sopracciglia e solchi naso-genieni, mentre nella DA sono soprattutto guance e mento a essere colpiti e, inoltre, vi è un caratteristico risparmio centrofacciale. Infine, la DA di solito risparmia la regione del pannolino, mentre la dermatite seborroica interessa sempre questa regione (dermatite seborroica bipolare ). Un altra differenza, insignificante secondo alcuni autori, sarebbe che i bambini affetti da dermatite seborroica sono sereni e tranquilli, mentre quelli con DA sarebbero irritabili e irrequieti. Un altra condizione che frequentemente viene scambiata per DA è la psoriasi ; in generale le lesioni della psoriasi hanno limiti netti, aspetto verniciato e, nei bambini, colpiscono le grandi pieghe prossimali (inguino-perineali, interglutea, sottomentale) più che quelle antecubitali e poplitee; nell anamnesi, inoltre, si può riscontrare una familiarità per psoriasi. L ultima malattia da distinguere dalla DA è la scabbia ; innazitutto bisogna ricordare che nella scabbia di solito il viso è risparmiato, mentre nella DA questo spesso è colpito; nella scabbia, inoltre, è possibile rinvenire noduli nelle regioni delle pieghe (ascelle) e si evidenziano vescicole e pustole palmo-plantari. Infine, nella scabbia manca la xerosi, mentre il prurito è spesso presente nei familiari. Da notare che il trattamento ex adiuvantibus con corticosteroidi topici può dare all inizio un temporaneo e moderato miglioramento, ma è assai dannoso sul lungo periodo (scabbia norvegese ). Indubbiamente rimangono fondamentali per la diagnosi il riscontro anamnestico e il contesto clinico; la situazione più semplice, e tuttavia di più raro riscontro, per lo specialista è quando il paziente presenta il caratteristico eczema flessurale antecubitale o del cavo popliteo, oltre a prurito e allergie respiratorie (oculo-rinite, asma); in tali rari casi la diagnosi è semplice e il medico potrà ulteriormente classificare la DA come intrinseca, se l anamnesi per malattie allergiche è negativa e se non vi è aumento delle IgE totali e specifiche. In questo caso saranno importanti per la diagnosi la xerosi e l esordio precoce; altrimenti la DA sarà definita estrinseca. Vanno poi considerate anche la dermatite erpetiforme di Duhring o la micosi fungoide. D altra parte, la localizzazione di lesioni eczematose pruriginose sulle superfici estensorie degli arti e del tronco (gomiti, sacro e nuca) deve suggerire la diagnosi di dermatite erpetiforme ; a supporto di tale diagnosi si dovrà richiedere il dosaggio degli anticorpi antitransglutaminasi ed eventualmente ricorrere a una biopsia su cute perilesionale per l IF diretta. Infine, la cronicità esasperante, la resistenza alla terapia steroidea e la localizzazione ai fianchi, atipica per una DA classica, devono indurre a sospettare una micosi fungoide; una biopsia cutanea esaminata da un anatomopatologo esperto confermerà eventualmente il sospetto diagnostico. Da considerare sono anche l eczema nummulare e la disidrosi. Se le lesioni sono localizzate, soprattutto agli arti, e sono di forma rotondeggiante, con limiti netti e negative a un esame micologico, si potrà porre la diagnosi di eczema nummulare. A volte l eczema disidrosico si può presentare in pazienti atopici, ma ciò non è sufficiente per formulare la diagnosi di atopia, perché la disidrosi può anche rappresentare un ide micotica o l espressione di un allergia al nichel ingerito con gli alimenti. Le dermatiti da contatto irritative o allergiche sono comuni a qualsiasi età e si possono aggiungere e sovrapporre alla

15 94 DA di base. Detergenti aggressivi, ammorbidenti per i tessuti, metalli e proteine presenti in dermocosmetici possono causare dermatiti eczematoidi eritemato-microvescicolari o eritemato-desquamative di difficile decifrazione, che si aggiungono alla dermatite di base complicandone l obiettività. In questi casi bisogna fare un anamnesi accurata e ricominciare da capo tutto il percorso assistenziale domestico senza trascurare alcun fattore. L ultima condizione da considerare è quella di un paziente con dermatite periorale o cheilite; anche in questo caso la dermatite da sola non giustificherà la diagnosi e saranno l appropriatezza e la completezza del contesto clinico a indirizzare il medico verso una diagnosi definitiva. TERAPIA Il trattamento delle DIC e delle DAC è concettualmente elementare e consiste nell instaurare una terapia sintomatica per il presente ed evitare il contatto patogeno per il futuro. In realtà, la terapia topica richiede una grande esperienza, in quanto il punto cruciale consiste nell adattare l eccipiente che veicola il farmaco (il veicolo) scelto per curare la dermatite nella fase attuale. Bisogna considerare anche la regione coinvolta e il tipo di cute del paziente. Inoltre, è necessario cercare di evitare sostanze sensibilizzanti, in particolare quelle a cui il paziente sa di essere allergico. Nella fase acuta conviene prescrivere creme e lozioni (acquose, ma non alcoliche), mentre è preferibile evitare unguenti e paste, perché troppo occlusive. Quando sono presenti lesioni bollose o essudanti, gli impacchi umidi di soluzioni acquose sono efficaci per decongestionare e ripulire le lesioni; non bisogna però utilizzarli per più di 2-3 giorni, per evitare un eccessiva azione essiccante. Per il trattamento successivo, una crema idrofila è la più adatta. Nella fase subacuta (stadio squamoso) la scelta migliore è rappresentata da una crema lipofila o da un unguento. Le creme idrofile e le lozioni seccano troppo e svaniscono rapidamente. Se la cute è molto spessa (regioni palmoplantari), lichenificata o ipercheratosica, l unguento può essere anche applicato in occlusione utilizzando una pellicola di plastica per uso domestico. Nelle dermatiti da contatto la cura è sintomatica; nelle forme lievi possono essere sufficienti impacchi rinfrescanti, ma di solito si consigliano dei corticosteroidi topici per pochi giorni. I FANS, come il bufexamac, possiedono un considerevole rischio di sensibilizzazione da contatto, per cui non vanno scelti in prima istanza. I derivati del catrame minerale (come l ittiolo) o vegetale vengono utilizzati soprattutto per gli eczemi, in particolare per dermatiti croniche lichenificate. Quando si impiegano i catrami, bisogna prestare attenzione alla possibilità sia di irritazione sia di fotosensibilizzazione. La profilassi attiva e passiva (creme emollienti e barriera) è fondamentale. Corticocosteroidi topici I corticocosteroidi topici sono i farmaci più usati per controllare le manifestazioni acute delle dermatiti in genere. Essi sono classificati in diverse scale, che prevedono differenti livelli di potenza, calcolati in base a test di vasocostrizione e all esperienza clinica. Le scale più usate sono quella a quattro livelli e quella a sette classi, quest ultima utilizzata nei testi di riferimento anglosassoni ( Tabella 5.10 ). I confronti tra i diversi steroidi topici, a parte le differenze estreme di potenza, devono essere fatti anche sulla loro preparazione galenica, e la stessa molecola, a pari concentrazione, può apparire in classi di potenza diverse a seconda che sia veicolata da un eccipiente più o meno persistente. Di solito una sola applicazione di uno steroide topico è sufficiente per ottenere il risultato terapeutico richiesto. I corticosteroidi topici hanno la capacità di accumularsi nello strato corneo; dopo l applicazione si forma rapidamente una riserva di steroide, dalla quale avviene il passaggio continuativo e costante verso gli stati profondi dell epidermide e verso il derma. Dove lo strato corneo è ispessito, come nelle zone palmo-plantari e nelle lichenificazioni, l effetto è più marcato, mentre lo è meno nelle mucose o nella cute assottigliata delle fasi acute. L applicazione singola riduce il rischio di indurre effetti collaterali, aumenta la collaborazione dei pazienti e permette di diminuire la spesa. Una delle caratteristiche classiche dei corticosteroidi topici è di essere disponibili in una serie di eccipienti: creme, unguenti, lozioni, gel e, più recentemente, schiume termosensibili. Ogni eccipiente può condizionare l assorbimento e l efficacia della molecola veicolata, oltre alla collaborazione del paziente. Di norma l unguento è ritenuto più efficace rispetto alla crema per la sua lipofilia e per l azione simil-occlusiva; inoltre, è più adatto in caso di lichenifi cazioni o cute xerotica, anche se è minore il suo gradimento da parte dei pazienti; le creme sono indicate nelle fasi acute ed essudative dell eczema, le lozioni e i gel nelle aree pelose. I gel e le schiume sono più accettate a livello estetico. Le medicazioni occlusive fanno aumentare l assorbimento dei farmaci topici fino a volte (bisogna prestare attenzione alle occlusioni involontarie come quelle dei pannolini per i lattanti o da incontinenza). Le dosi settimanali da non superare sono legate alla potenza del farmaco, ma non solo; infatti, dosi di soli 2 g al giorno di clobetasolo propionato, per pochi giorni, sono sufficienti a indurre un decremento delle cortisolemie e un inibizione (in genere transitoria) dell asse ipotalamoipofisi-surrene nel bambino. In letteratura, come dose limite vengono indicati, nel caso del clobetasolo propionato, 50 g a settimana nell adulto, con riduzione proporzionale nel bambino. La quantità da applicare nell area da curare è pari alla cosiddetta dose falangetta (FTU, Fingertip Unit ), ossia la quantità di farmaco topico spremuta dal tubo (il cui diametro dell orificio è di 5 mm) che ricopra la falangetta dell indice di un adulto; essa equivale a 0,5 g di crema, con la quale si ricopre una superficie pari a due mani. Una volta ottenuto il controllo della fase acuta (cosa che in genere richiede in pochi giorni), i corticosteroidi topici vanno diminuiti progressivamente e sostituiti con altri topici antinfiammatori o con semplici emollienti o topici protettivi.

16 95 Tabella 5.10 Classificazione in sette classi dei corticosteroidi topici I (superpotenti) II (molto potenti) Clobetasolo propionato 0,05% (p, u, s, sch) Alcinonide 0,1% (c) Amcinonide 0,1% (p) Betametasone dipropionato 0,05% (e, u) Diflucortolone valerato 0,3% (c, p, u) Fluocinonide 0,05% (g, l, p) III (potenti A) Betametasone dipropionato 0,05% (c, s u) Betametasone valerato 0,1% (c, e, s, u) Desossimetasone 0,025% (e) Diflucortolone valerato 0,1% (c, s, u) Fluticasone propionato 0,05% (c), 005% (u) Metilprednisolone acetato 0,1% (c, e, u) Mometasone furoato 0,1% (c, s, u) IV (potenti B) Alclometasone dipropionato 0,1% (c, l, u) Beclometasone dipropionato 0,025% (c) Betametasone benzoato 0,1% (c, g, l) Budesonide 0,025% (c, u) V (potenza media) VI (potenza minima A) Betametasone benzoato 0,025% (c) Betametasone valero-acetato 0,05% (l, p, u) Desonide 0,05% (c, e, l) Idrocortisone butirrato 0,1% (c, e, l, p) Fluocinolone acetonide 0,025% (c, l, p) Fluocortolone 0,25% (c) Prednicarbato 0,25% (c, u) Triamcinolone acetonide 0,1% (c) Clobetasone butirrato 0,05% (c) Fluocinolone acetonide 0,01% glicole Fluocortin butilestere 0,02% (c, p) VII (potenza minima B) Idrocortisone 0,05-1% (c, p, r) Desametasone 0,2% (c, u) c, crema; e, emulsione; g, gel; l, lozione; lp, lipocrema; p, pomata; s, soluzione; sch, schiuma; u, unguento. Ridurre rapidamente la somministrazione di corticosteroidi topici permette di evitare la tachifilassi (un fenomeno di tolleranza acuta di un farmaco, già noto in farmacologia nel caso dei simpaticomimetici come l efedrina) e di minimizzare gli effetti collaterali ( Tabella 5.11 ). Assorbimento ed effetti collaterali L assorbimento sistemico, che riguarda tutti gli steroidi topici, dipende da almeno quattro parametri: superficie da trattare e sede topografica, essendo 1 l assorbimento all avambraccio; stato della cute: se lesa e assottigliata, la penetrazione aumenta, come pure a livello delle mucose; idratazione della cute: il bendaggio, specie se in occlusiva e in medicazione umida, ne aumenta l assorbimento; età: il neonato prematuro e l anziano hanno rischi maggiori e il minor rapporto tra peso e superficie cutanea del bambino spiega perché sia più facile per lui incorrere in effetti iatrogeni sistemici. La Figura 5.16 illustra, nell adulto e nel bambino, la regola del nove (in uso routinario nel caso degli ustionati), utile per valutare il fabbisogno di steroidi topici da applicare e il rischio di assorbimento nelle diverse zone della superficie cutanea. Allergia Il riscontro di un eczema da contatto causato dai corticosteroidi topici non deve essere sottovalutato. L allergia ai corticosteroidi topici viene classificata in quattro gruppi allergenici ( Tabella 5.12 ), identificando alcuni marker di riferimento per un ampio numero di molecole di corticosteroidi topici. Il gruppo A si riferisce ai derivati di tipo idrocortisone, il B a quelli di tipo triamcinolone acetonide, il C a quelli di tipo betametasone; infine, il gruppo D è stato diviso in due sottoclassi, sempre in funzione della struttura della molecola e dei gruppi sostituiti. Le reazioni crociate entro i corticosteroidi topici, salvo qualche eccezione, avvengono entro ciascuno di questi gruppi.

17 96 Tabella 5.11 Possibili effetti collaterali dei corticosteroidi topici Cutanei Allergia da contatto Assottigliamento cutaneo fino all atrofia Dermatite acneiforme Dermatite periorale Dermatite rosaceiforme Follicoliti Infezioni Ipertricosi Ipopigmentazione Patomorfosi ( Tinea incognito ) Porpora Pseudocicatrici stellate Ritardo nella riparazione di ferite Strie atrofiche Teleangectasie Ulcerazioni Oculari Cataratta subcapsulare posteriore Glaucoma Ipertensione oculare Sistemici Diabete mellito Incremento ponderale Ipertensione Pseudoaldosteronismo Riduzione della densità ossea Ritardo nella crescita Sindrome di Cushing Soppressione dell asse ipotalamo-ipofisi-surrene Squilibrio elettrolitico Farmacologici Effetto rebound Resistenza tachifilassi È difficile sospettare un allergia ai corticosteroidi topici, considerata la loro azione antinfiammatoria e vaso-costrittiva. Queste attività possono chiaramente influire sui test epicutanei, la cui lettura va estesa per 1 settimana intera. La European Task Force per la DA ha elaborato e pubblicato delle linee guida molto semplici, che indicano il trattamento da instaurare in funzione della gravità della malattia, misurata secondo lo SCORAD ( SCORing Atopic Dermatitis ; il sistema europeo di riferimento per calcolare la gravità della DA) ( Tabella 5.13 ). È importante sottolineare che una detersione delicata della pelle con oli da bagno e un idratazione cutanea costante sono indicati come elementi costitutivi di una condotta di base in tutti i pazienti, mentre i vari farmaci o presidi terapeutici variano in funzione della gravità della situazione specifica. Nei prossimi pragarafi verranno discussi i farmaci efficaci secondo l EBM ( Evidence Based Medicine, medicina basata sull evidenza) contrassegnate da un asterisco nella Tabella 5.13, ad eccezione dei corticosteroidi topici, trattati nei paragrafi precedenti. I farmaci impiegati nella pratica clinica sono molti di più e vanno dai comuni antistaminici (che nella DA hanno un ruolo marginale e talora sono usati utilmente come sedativi) fino agli immunosoppressori (methotrexate, azatioprina, micofenolato mofetile) e ai biologici (IFN, farmaci biologici). Inibitori topici della calcineurina Tra gli immunomodulatori topici (TIM, Topical Immunomodulators ), detti anche inibitori topici della calcineurina, attualmente sono a disposizione il tacrolimus e il pimecrolimus. Il tacrolimus in unguento è stato approvato per i bambini con più di 2 anni d età alla concentrazione dello 0,03% e per per gli adulti allo 0,1%, mentre il pimecrolimus è disponibile in crema alla concentrazione dell 1%, sia per gli adulti sia per i bambini con più di 2 9% Cuoio capelluto 3,5x Fronte 6x Angolo della mandibola 13x 18% 18% Ascella 3,6x 9% 9% Avambraccio 1x 18% 1% Palmo 0,8x Scroto 42x 9% 9% 1% 18% 18% Anca 0,42x 14% 14% Arco del piede 0,14x FIGURA I numeri nei cerchi si riferiscono alla percentuale di superficie corporea secondo la regola del nove. A seconda delle diverse aree corporee sono indicati i coefficienti di assorbimento di steroidi topici.

18 97 Tabella 5.12 Classificazione dei corticosteroidi topici in base alle allergie indotte Gruppo Marker Altre molecole del gruppo A Cloprednolo Fludrocortisone acetato Tixocortolo pivalato Metilprednisolone Prednisolone Idrocortisone B Isomeri del budesonide Amcinonide Desonide Budesonide Fluocinolone acetonide Triamcinolone acetonide C Desametasone Flumetasone pivalato Betametasone Alometasone D1 Betametasone dipropionato Betametasone 17-valerato Clobetasol propionato Betametasone 17 valerato Fluticasone propinato Mometasone furoato D2 Idrocortisone aceponato Idrocortisone 17 butirrato Idrocortisone buteprato Metilprednisone aceponato Prednicarbato La serie standard SIDAPA (Società Italiana di Dermatologia Allergologica Professionale e Ambientale) 2006 comprende un misto di corticosteroidi al 2,01%, contenente idrocortisone 21 acetato all 1%, idrocortisone 17 butirrato all 1%, budesonide all 0,01% e uno steroide singolo desossimetasone all 1%. La serie standard ICDRG (International Contact Dermatitis Research Group) non comprende steroidi. anni d età. Il trattamento non è stato finora mai associato a comparsa di tachifilassi o rebound. Gli inibitori topici della calcineurina non sono carcinogenetici né mutageni. Considerando le loro proprietà immunomodulanti, tuttavia, a scopo precauzionale si raccomanda di evitare l associazione con esposizione solare intensa (e con fototerapia) e di ricorrere a idonee misure di fotoprotezione. I dati finora disponibili sui TIM evidenziano un profilo di tollerabilità molto positivo nel breve e nel lungo termine. Entrambi i farmaci sono stati utilizzati con successo anche nei bambini con meno di 2 anni d età e le reazioni locali, come il prurito o il bruciore, in genere sono minime. L effetto clinico degli inibitori topici della calcineurina sul prurito può essere osservato entro la prima settimana di terapia ed è mantenuto per tutta la durata del trattamento. Il tacrolimus può sostituire i corticosteroidi topici nel trattamento di tutte le forme di DA, escluse quelle molto gravi, che devono essere trattate con farmaci sistemici, mentre il pimecrolimus può essere utilizzato per trattare le forme lievi/moderate. L assorbimento sistemico, nella maggior parte dei pazienti, si è dimostrato essere basso, di solito volte minore della quantità in grado di produrre un immunosuppressione sistemica. Questi farmaci, al contrario dei corticosteroidi topici, che devono essere rapidamente ridotti non appena si verifichi il risultato clinico, per evitare di indurre atrofia cutanea vanno usati per almeno 2-3 settimane, per stabilizzare l eczema, e poi eventualmente sostituiti. Nei casi cronici con alto tasso di recidive, sia gli steroidi topici sia gli inibitori topici della calcineurina possono essere usati 2 volte alla settimana,

19 98 Tabella 5.13 Terapia dell eczema atopico in funzione della gravità Fase Baseline Terapia Programmi educazionali, emollienti, oli da bagno. Dieta di eliminazione (in pazienti con allergie alimentari), evitare allergeni (se diagnosticati con test allergenici; fodere antiacaro) Eczema atopico lieve (SCORAD < 15) Prima scelta: corticosteroidi topici * Seconda scelta: inibitori topici della calcineurina, * antisettici antistaminici non sedativi (controverso) Eczema atopico moderato (SCORAD 15-40) Eczema atopico severo (SCORAD > 40) Antistaminici sedativi, fototerapia, * psicoterapia, * terapia climatica Ospedalizzazione, immunosoppressione sistemica, ciclosporina A, * steroidi orali, azatioprina, tacrolimus orale, PUVA * Terapie EBM (Evidence Based Medicine, medicina basata sull evidenza). Lo SCORAD (SCORing Atopic Dermatitis) è una scala di valutazione della dermatite atopica. Modificato da Darsow e membri dell Etfad, Position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis, Jeadv 2005, 19: anche per molti mesi senza pericolo, purché la pelle venga idratata con emollienti nei restanti giorni. La filosofia di questo approccio considera che la DA è una malattia cronica e che l attività della malattia non può essere pienamente valutata dal punto di vista clinico; quindi, la classica attitudine di intervenire farmacologicamente non appena appaiono segni o sintomi della dermatite stessa non è ottimale. Infatti, è noto che, anche in condizione di cute apparentemente normale, la pelle del soggetto atopico presenta una TEWL ( Transepidermal Water Loss, perdita di acqua transepidermica) più elevata e una maggiore colonizzazione da parte dello Staphylococcus aureus per una minore quantità di peptidi antimicrobici presenti a livello epiteliale. Un aspetto complesso nella gestione della DA è costituito dalle complicanze infettive, quando alla dermatite si possono associare patologie molto gravi, di cui la più severa è l infezione da Herpes simplex, che sfocia nell eczema erpetico o eruzione varicelliforme di Kaposi- Juliusberg, la forma disseminata cutanea dell infezione. Fototerapia Si sa che molti pazienti con eczema possono risentire favorevolmente dell esposizione solare. Pertanto, la fototerapia con sorgenti artificiali di UV viene a volte impiegata nella gestione dei pazienti affetti da DAC e DA. Si tratta di un trattamento di secondo livello, utilizzato in età adulta e più raramente in età pediatrica. Il meccanismo d azione dei raggi UV è prevalentemente immunomodulatorio; infatti, le radiazioni UV inducono apoptosi delle cellule infiammatorie, alterano la produzione di citochine e inibiscono la normale funzione delle cellule di Langerhans. Inoltre, è dimostrato un loro effetto antimicrobico con riduzione dei batteri di superficie e soppressione della produzione di superantigeni (tossine) da parte dello Staphilococcus aureus. Di solito la fototerapia non è proposta negli eczemi in fase acuta, ma può essere utile nel trattamento delle forme croniche con prurito, secchezza e lichenifi cazione. Le sorgenti artificiali di UV attualmente impiegate comprendono apparecchiature in grado di emettere bande più o meno selettive di radiazioni: apparecchiature convenzionali UVA + B ( nm); UVA1 ( nm); UVB a banda stretta (picco di nm). Con la metodica della foto-chemioterapia il paziente viene esposto a una sorgente di UVA, dopo aver assunto per via orale un farmaco fotosensibilizzante (psoraleni). L impiego di queste apparecchiature spesso è limitato dalla loro disponibilità presso i centri di cura; per esempio, le apparecchiature che emettono UVA1 sono molto costose e poco distribuite sul territorio nazionale. Inoltre, la fototerapia richiede la collaborazione da parte dei pazienti, perché il trattamento si articola in almeno due sedute alla settimana e può potrarsi per alcune settimane (in media da 6 a 12). Nel caso della DA, la letteratura più recente consiglia gli UVB a banda stretta per le forme croniche-moderate e gli UVA1 per le forme severe-acute, ma la tollerabilità individuale deve essere sempre valutata. Inoltre, è necessario: impiegare l associazione degli steroidi topici e degli emollienti all inizio del trattamento con UV, per ridurre la possibile riaccensione iniziale della dermatosi; evitare la somministrazione contemporanea di immunosoppressori topici quali tacrolimus e pimecrolimus; informare il paziente e comunque tenere sempre presente il rischio carcinogenetico delle radiazioni UV (soprattutto impostando il trattamento in età pediatrica). La somministrazione di radiazioni UV richiede la presenza di personale specializzato. Presso ogni centro di fototerapia esistono protocolli di trattamento specifici per le

20 99 apparecchiature in uso, che prevedono una somministrazione graduale delle radiazioni con aumento di dose prefissato. Il medico stabilisce per ogni paziente, annotandole in una cartella, le modalità di trattamento che il personale addetto dovrà applicare. Qualsiasi evento imprevisto, quali la riaccensione della sintomatologia cutanea obiettiva e soggettiva, la presenza di eritema attinico o l assunzione di nuovi farmaci da parte del paziente, dev essere segnalato al medico. Nel caso in cui il paziente non si presenti regolarmente alle sedute di fototerapia, l incremento della dose dovrà essere rallentato a giudizio del medico, in base alle caratteristiche della dermatosi e al fototipo del paziente. Il personale dovrà controllare che il paziente indossi sempre gli occhiali protettivi e che mantenga la corretta posizione durante il trattamento, soprattutto se si tratta di bambini. Dovrà inoltre schermare i genitali dei pazienti e, se segnalato, cicatrici e/o altre lesioni cutanee che non devono essere irradiate (nevi melanocitari, aree in precedenza sottoposte a radiazioni ionizzanti). In aggiunta, il personale addetto alla fototerapia dovrà a sua volta indossare occhiali, che assicurino una filtrazione adeguata delle radiazioni UV, per proteggere il segmento anteriore dell occhio dal rischio di cheratite attinica e cataratta. Psicoterapia La psicoterapia è considerata una terapia EBM ed è da prendere in considerazione soprattutto nelle forme gravi e resistenti ai trattamenti topici e ogni volta che vi sia il sospetto fondato di una situazione psicologicamente rilevante. I limiti di questa cura sono dovuti soprattutto da una parte alla limitata disponibilità di operatori e, dall altra, ai tempi in genere lunghi per ottenere risultati apprezzabili. Ciclosporina A La ciclosporina A, agente immunosoppressore inizialmente impiegato nei trapianti di rene e nella malattia da trapianto contro l ospite (GVHD, Graft Versus Host Reaction ), è attualmente indicata nei casi severi e resistenti di psoriasi e di DA, sia nell adulto sia nel bambino. La ciclosporina A interferisce con la maturazione e la proliferazione dei linfociti T e con la produzione delle citochine infiammatorie da parte di questi ultimi, legandosi alla proteina ciclofillina nelle fasi pretrascrizionali. Il complesso così formato inibisce la calcineurina, un enzima necessario per l inizio della trascrizione dei geni delle citochine, soprattutto l IL-2 e l IFN-. L efficacia della ciclosporina A si esplica sui sintomi oggettivi e soggettivi, compresi il prurito della DA e, di conseguenza, sulla qualità della vita. La maggior parte degli autori preferisce un trattamento a breve termine ad alte dosi; in questo modo, il dosaggio di attacco in genere impiegato è di 4-5 mg/kg/die, con cui di solito si ottiene una buona risposta clinica entro le prime 2 settimane. Dopo le prime 4-8 settimane, consolidato il miglioramento della DA, la dose può essere progressivamente diminuita fino a quella minima efficace, di norma 2,5-3 mg/kg/die fino a un periodo complessivo di 3-6 mesi. Questo schema di trattamento può essere ripetuto dopo un certo intervallo, qualora sia stato ben tollerato e le condizioni del paziente lo richiedano. Le percentuali di risultati soddisfacenti sono elevate, ma sono stati segnalati anche pazienti non responders. Recidive dopo terapia a breve termine in genere si verificano a intervalli molto variabili; in ogni caso la dose di ciclosporina A idonea a controllare la malattia è minore di quella necessaria per indurre la remissione. Studi a lungo termine hanno anche riportato una buona tollerabilità, con intensità delle recidive in genere inferiori al livello di gravità prima del trattamento, specie se la diminuzione del dosaggio avviene molto lentamente. Non è stato segnalato alcun fenomeno rebound, che costituisce quasi la regola per i corticosteroidi orali. Il trattamento con ciclosporina A deve essere riservato ai casi di DA severa resistente alla terapia topica. Devono essere considerate anche le complicanze e la possibilità che il paziente venga sottoposto a esami di laboratorio e controlli clinici periodici. La preoccupazione per l insorgere di possibili effetti collaterali maggiori, in primo luogo nefrotossicità, ipertensione arteriosa, ipertricosi e cancerogenicità a lungo termine, dev essere tenuta presente. In particolare gli effetti sulla funzionalità renale, dose- e tempo-dipendenti, vanno adeguatamente monitorizzati. Oltre a verificare in fase pretrattamento i valori di azotemia, creatininemia ed elettroliti, è bene fare un controllo di questi parametri ogni 2-4 settimane e, in caso di trattamento molto prolungato, eseguire una cretinina-clearance ogni 6 mesi. Quando si verifica un incremento saltuario della creatininemia, non è necessario modificare subito la terapia, ma si devono effettuare controlli ravvicinati. In caso di un incremento persistente però, con almeno due alterazioni di tali parametri, andrà sospesa la terapia in atto, anche se il danno renale è facilmente regredibile, in quanto la patologia di base non giustifica il rischio. Non è necessaria la determinazione routinaria della ciclosporinemia. Nei bambini sottoposti a tale terapia le vaccinazioni possono non essere efficaci e negli adulti c è in rischio di interferenze farmacologiche (per esempio, la somministrazione contemporanea di statine espone al rischio di rabdomiolisi). Miscellanea Gli emollienti sono indispensabili nella gestione della DA, in quanto mantengono la pelle idratata, riducono il prurito e diminuiscono la perdita d acqua attraverso l epidermide. Quindi, devono essere applicati in maniera abbondante, per proteggere la pelle e prevenire le riesacerbazioni. Il medico deve però essere consapevole che, nella fase acuta, essudante, della dermatite, la tollerabilità della cute verso i prodotti topici è critica, perché la pelle è erosa; in questa condizione è difficile che un prodotto emolliente, anche se adatto, sia ben tollerato. Gli emollienti vanno applicati spesso e senza lesinare sulla quantità, dopo avere controllato la fase acuta con impacchi di pulizia e medicazioni con farmaci. Le principali case produttrici di dermocosmetici hanno recentemente messo in commercio degli emollienti di alta qualità in confezioni della capacità di circa 400 ml e di costo contenuto. I cosmeceutici, invece, rappresentano una categoria di prodotti che potrebbe avere un ruolo nella terapia della DA,