Itteri. Metabolismo della bilirubina CAPITOLO 30. Anna Licata Claudia Randazzo Vittorio Baldini Antonio Craxì

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1 CAPITOLO 30 Anna Licata Claudia Randazzo Vittorio Baldini Antonio Craxì Itteri 737 L ittero è una pigmentazione patologica dei tessuti caratterizzata da una colorazione giallastra della cute e delle mucose, in particolare a livello delle sclere, dovuta all aumento della bilirubina nel sangue (> 2,5 mg/dl). La bilirubina è il prodotto finale del catabolismo dell eme presente normalmente nel sangue (< 1 mg/dl), ma quando la sua concentrazione aumenta provoca la comparsa di una colorazione giallastra, che può localizzarsi in tutti i tessuti e che è tanto più intensa quanto più questi sono ricchi in fibre elastiche, poiché l elastina ha una notevole affinità per questa sostanza. All esame obiettivo il colorito itterico appare evidente a livello della cute nelle forme più marcate, inizialmente soprattutto a livello delle sclere, dove l ittero è presente anche nelle forme più lievi, in cui la colorazione giallastra è apprezzabile soltanto in questa sede (se la bilirubinemia non supera i 2,5 mg/dl); in questo caso si parla più correttamente di subittero. La diagnosi di subittero può talora essere impropria; per esempio, molte persone, soprattutto anziane, hanno il bianco degli occhi leggermente giallo a causa di una certa quantità di grasso che si deposita al di sotto della congiuntiva bulbare; in questo caso, però, il colorito giallastro si localizza lateralmente e medialmente in prossimità delle due commessure, mentre in presenza di ittero vero e proprio tale colorazione è presente in maniera diffusa a livello della sclera, come può essere osservato facendo volgere lo sguardo prima verso l alto e quindi verso il basso in modo da poterne esaminare l intera superficie. Un altro problema di diagnosi differenziale è legato al cosiddetto pseudoittero, in cui un tenue colorito giallastro è presente a livello della cute, soprattutto al palmo delle mani, ma non a livello delle sclere, che restano bianche. Questo pseudoittero non è dovuto a un aumento della bilirubina, ma ad altre sostanze, soprattutto carotenoidi, che vengono assunti attraverso l ingestione di alcuni vegetali (specialmente arance), oppure che si accumulano in soggetti affetti da alcune malattie, come il diabete e l ipotiroidismo, forse per accumulo di precursori della vitamina A (più raramente lo pseudoittero è legato ad altre sostanze, come l acido picrico, l acridina, usata in passato come antimalarico, il trinitrotoluene, l urocromo). Metabolismo della bilirubina La bilirubina per il 70-80% proviene dalla degradazione dell emoglobina (Hb) dei globuli rossi senescenti (quota emocateretica); quando questi, dopo in media 120 giorni, giungono al termine del loro ciclo vitale, vengono distrutti nella milza e l eme dell Hb viene convertito in bilirubina attraverso la rottura dell anello tetrapirrolico e la formazione di un composto intermedio detto biliverdina. Una piccola quota di bilirubina (10%) deriva dal midollo osseo (quota eritropoietica) per un processo di eritropoiesi inefficace, sempre presente anche in condizioni fisiologiche; infatti nella formazione dell Hb si può verificare qualche difetto di sintesi, per cui la struttura dell eme non viene utilizzata, ma viene direttamente catabolizzata con formazione di un ulteriore quota di bilirubina; oppure quest ultima può derivare dall Hb proveniente da precursori di globuli rossi che nel midollo non arrivano a completa maturazione, per cui anche in questo caso si ha degradazione della molecola emoglobinica già a livello midollare. Infine, un altra quota di bilirubina (circa 20%) si forma nel fegato (quota epatica), a partire da emoproteine come i citocromi e la mioglobina. La bilirubina è una sostanza scarsamente idrosolubile e potenzialmente tossica, per cui è necessario che sia veicolata in circolo da altre molecole che facciano da vettori; il trasporto avviene per mezzo dell albumina e, sotto forma di complessi bilirubina-albumina, questa sostanza circola nel sangue in cui, in condizioni fisiologiche, è presente nella concentrazione < 1 mg/dl, determinando il particolare colorito giallastro sia del plasma sia del siero, oltre che la sfumatura giallognola della cute. La bilirubina presente in circolo è quasi del tutto in forma di bilirubina indiretta (o non coniugata), che è quella legata all albumina; essa si colora mediante reazione colorimetrica con il diazo-reattivo di Erlich (reazione di Van der Bergh ) soltanto quando il siero viene trattato con un solvente organico (di solito alcol metilico), cioè si colora con metodo indiretto, mentre si definisce bilirubina diretta (o coniugata) la piccola quota (< 0,20 mg/100 ml) che si colora con il diazoreattivo di Erlich trattando il siero direttamente, senza la necessità di estrazione di questa sostanza mediante solvente organico. Questa piccola quota di bilirubina diretta, solubile in acqua, è quella che si forma nel fegato, dove la bilirubina viene captata dagli epatociti e sottoposta a un processo di coniugazione. Nel plasma, il legame tra la bilirubina e l albumina è di natura fisica ed è quindi facilmente reversibile; a livello epatico, la bilirubina indiretta è in grado di attraversare la membrana degli

2 738 Parte - MALATTIE DEL FEGATO, DELLE VIE BILIARI E DEL PANCREAS Figura 30.1 Metabolismo della bilirubina in condizioni fi siologiche mg /2 ore 1-2 mg/2 ore BIL- GA BIL- A BIL-A = bilirubina + albumina; BIL-GA = bilirubina coniugata con acido glicuronico. epatociti sia per passare all interno delle cellule sia per refluire in circolo, ma negli epatociti si trovano alcune proteine che hanno notevole importanza nel processo di captazione di questa sostanza; tali proteine vengono chiamate ligandine e ne sono stati identificati due tipi, Y (il più importante) e Z. Esse servono a legare la bilirubina a livello della membrana degli epatociti e, una volta formato questo legame, il complesso bilirubinaligandina non può più diffondere verso l esterno, ma si accumula all interno del citoplasma. Negli epatociti la bilirubina, captata sia direttamente sia attraverso le ligandine, viene coniugata con due molecole di acido uridindifosfoglicuronico (UDPGA) per azione di un enzima detto glicuronil-transferasi; da questa reazione si forma bilirubina coniugata con acido glicuronico (oltre a uridindifosfato) che viene escreta attraverso il polo biliare della cellula. Quest ultima è la tappa limitante nel metabolismo della bilirubina a livello epatico, poiché, mentre la captazione di questa sostanza in caso di aumentata formazione può essere incrementata anche di 10 volte, la capacità di escrezione può crescere soltanto 5 volte rispetto ai valori normali. L escrezione della bilirubina coniugata è pressoché totale e soltanto una quantità trascurabile refluisce verso il polo sanguigno dell epatocita e può, quindi, essere presente in circolo (< 0,20 mg/dl). La bile, contenente la bilirubina, subisce un ulteriore trasformazione nella colecisti, dove viene sottoposta soprattutto a un processo di concentrazione, per poi giungere attraverso il coledoco e lo sfintere di Oddi nell intestino. Nell ileo terminale, ma soprattutto nel colon, avviene l ultima tappa del metabolismo della bilirubina, che per opera della flora batterica intestinale viene deconiugata, ridotta e convertita in bilinogeni; con questo termine si intendono diverse sostanze, di cui le più importanti sono l urobilinogeno, il mesobilirubinogeno e lo stercobilinogeno; in passato veniva chiamato stercobilinogeno quello trovato nelle feci e urobilinogeno quello presente nelle urine, mentre si è visto che, in realtà, si tratta in ogni caso di miscele di tutte queste sostanze, e convenzionalmente si parla adesso unicamente di urobilinogeno per entrambe le localizzazioni. La trasformazione della bilirubina in bilinogeni è importante per il processo di colorazione del materiale fecale; queste sostanze vengono escrete in buona parte con le feci ( mg/2 ore); di per sé sono incolori, ma, per effetto di processi di ossidazione che si verificano nel colon, si formano composti pigmentati responsabili del caratteristico colore delle feci. Una parte dei bilinogeni viene riassorbita attraverso la mucosa intestinale e, mediante il circolo enteroepatico, giunge di nuovo al fegato, il quale capta queste sostanze e poi le elimina nuovamente nell intestino; in condizioni fisiologiche solo una piccolissima quantità di bilinogeni sfugge al fegato e passa nella circolazione generale giungendo, infine, a livello del rene ( Fig ). I bilinogeni sono sostanze idrosolubili e quindi possono attraversare il filtro glomerulare ed essere eliminati con le urine; la quantità totale che giunge nel sangue e viene escreta dal rene è però molto piccola (circa 1-2 mg/2 ore), tanto che con i comuni metodi biochimici non si trovano nelle urine, dove la presenza di queste sostanze acquista sempre significato patologico. Patogenesi dei vari tipi di ittero Gli itteri vengono classificati in base ai meccanismi fisiopatologici responsabili ( Tab ). In particolare vengono distinti gli itteri da: eccessiva produzione della bilirubina; difetto di captazione della bilirubina; difetto di coniugazione della bilirubina; difetto di escrezione della bilirubina; ostruzione meccanica delle vie biliari. Itteri da eccessiva produzione della bilirubina Un aumentata formazione di bilirubina non dipende esclusivamente da una maggiore eritrocateresi a livello della milza, ma certamente la causa più frequente è l iperemolisi splenica, che si verifica tipicamente nelle anemie emolitiche. Quando la bilirubina è prodotta in eccesso giunge al fegato in quantità maggiore, costringendo l organo a un sovraccarico di lavoro metabolico; il fegato è in grado di aumentare la capacità di captazione di questa sostanza, mentre la capacità di coniugazione e quella di escrezione possono aumentare in misura molto minore. Ne consegue che la quantità di bilirubina metabolizzata in caso di iperproduzione potrà risultare inferiore proporzionalmente a quella che giunge al fegato finché si verificherà un incremento di questa sostanza in circolo, sotto forma

3 Capitolo 30 - ITTERI 739 Tabella 30.1 Classificazione fisiopatologica degli itteri Iperproduzione di bilirubina Emolisi Stravasi ematici Eritropoiesi ineffi cace Difetto di captazione Sindrome di Gilbert Scompenso cardiaco Farmaci BIL- A Figura 30.2 Metabolismo della bilirubina in caso di ittero da eccessiva produzione. Difetto di coniugazione Da latte materno Farmaci Sindrome di Crigler-Najjar BIL- GA Colestasi intra-extraepatica Sindrome di Dubin-Johnson Sindrome di Rotor Cirrosi biliare Colangite sclerosante Colestasi ricorrente familiare Colestasi gravidica Calcolosi biliare Neoplasie di bilirubina indiretta, mentre un incremento di grado minore si avrà a carico della bilirubina coniugata, il cui livello nel plasma rimane, invece, pressoché normale. In questi casi aumenta anche la formazione di urobilinogeno nell intestino (e la sua eliminazione con le feci che divengono, perciò, più colorate), per cui la quantità di questa sostanza che viene riassorbita attraverso il circolo enteroepatico e ritorna al fegato è superiore ai livelli normali, tanto che gli epatociti non sono in grado di metabolizzarla completamente, eliminandola di nuovo nelle vie biliari; di conseguenza, una quota di urobilinogeno superiore a quella (trascurabile) che si ha in condizioni normali passa nel plasma e giunge al rene, venendo eliminata con le urine, potendo così essere rilevata con i comuni metodi biochimici. In sintesi, in queste forme di ittero si riscontrano ( Fig ): iperbilirubinemia di tipo indiretto, che non è molto elevata perché il fegato è in grado di metabolizzare questa sostanza anche in misura superiore alla norma; feci ipercromiche, perché contengono una maggiore quantità di urobilinogeno; urine con urobilinuria, per l aumentata produzione e riassorbimento di urobilinogeno, mentre non è presente bilirubina nelle urine perché l iperbilirubinemia è di tipo indiretto e questa bilirubina, legata all albumina, non è in grado di superare il filtro glomerulare. Le cause principali di queste forme di ittero da iperproduzione di bilirubina sono: anemie emolitiche; eritropoiesi inefficace (iperbilirubinemia da shunt); stravasi ematici; infarti emorragici. BIL-A = bilirubina + albumina; BIL-GA = bilirubina coniugata con acido glicuronico. Anemie emolitiche Sono caratterizzate da un eccessiva distruzione dei globuli rossi, la cui vita media ha durata variamente abbreviata rispetto al valore normale (circa 120 giorni); ne consegue un incremento nella produzione della bilirubina, che determina l insorgenza di ittero, se la quantità prodotta è superiore a quella che il fegato è in grado di metabolizzare. L ittero compare, quindi, soltanto quando l emolisi è cospicua, mentre è assente nelle forme lievi in rapporto alla capacità di compensazione del fegato; se, tuttavia, l anemia emolitica è di natura cronica, l ittero può manifestarsi anche in forme di entità non grave, poiché l ipossia dovuta all anemia stessa danneggia cronicamente le capacità funzionali di questo organo, diminuendo in particolare la capacità di metabolismo della bilirubina. Eritropoiesi inefficace L ittero da iperproduzione di bilirubina può manifestarsi in tutte le condizioni in cui aumenta l entità dell eritropoiesi inefficace rispetto ai livelli presenti in condizioni fisiologiche. In questi casi si ha eccesso di distruzione di eritroblasti per difetto di maturazione degli stessi; ne consegue un maggiore catabolismo dell eme. Queste forme di ittero sono caratteristiche in corso di malattie primitive dell eritropoiesi (talassemie, anemie megaloblastiche, porfiria eritropoietica) e vengono anche definite iperbilirubinemie da shunt, in quanto non sono legate all attività eritrocateretica della milza, ma direttamente alla distruzione dei globuli rossi nel midollo. Stravasi ematici L ittero da iperproduzione di bilirubina può verificarsi in seguito a grossa emorragia in una cavità naturale (stravasi ematici ritenuti, senza emorragia all esterno) oppure nell interstizio, tra le fasce o a livello del tessuto sottocutaneo. Tali situazioni possono verificarsi, per esempio, negli emofilici o anche in soggetti senza deficit della coagulazione in

4 70 Parte - MALATTIE DEL FEGATO, DELLE VIE BILIARI E DEL PANCREAS Figura 30.3 Metabolismo della bilirubina in caso di ittero da difetto di captazione o di coniugazione. seguito a gravi traumatismi; in questi casi, la distruzione dei globuli rossi avviene in loco con iperproduzione di bilirubina e possibile comparsa di ittero durante il periodo di riassorbimento della raccolta ematica. Infarti emorragici Analoga situazione si verifica in caso di infarto emorragico, soprattutto in seguito a infarto polmonare, frequentemente accompagnato per un certo periodo di tempo da ittero, in genere di grado lieve, dovuto alla distruzione dei globuli rossi in corrispondenza del tessuto necrotico con conseguente iperproduzione di bilirubina. Itteri da difetto di captazione o di coniugazione della bilirubina Queste forme di ittero, in cui il fegato è coinvolto direttamente, possono essere prese in esame insieme in quanto, anche se i meccanismi patogenetici implicati sono differenti (in un caso quello di captazione e nell altro quello di coniugazione), le ripercussioni sul metabolismo della bilirubina sono identiche. La quantità di bilirubina prodotta è normale, ma il fegato non è in grado di metabolizzarla completamente, in quanto esiste un deficit del processo di captazione o di coniugazione, per cui in parte la bilirubina non viene captata o refluisce in circolo; ne consegue un aumento della bilirubina circolante legata all albumina e quindi l insorgenza di iperbilirubinemia di tipo indiretto. La quantità di bilirubina coniugata che viene escreta è diminuita e, quindi, diminuiscono anche la quantità di urobilinogeno fecale, il riassorbimento di questa sostanza attraverso il circolo enteroepatico e il suo passaggio nella circolazione generale. In queste forme di ittero si riscontrano ( Fig ): iperbilirubinemia indiretta; modesta diminuzione dell urobilinogeno fecale senza significative modificazioni del colore delle feci; BIL- GA BIL- A BIL-A = bilirubina + albumina; BIL-GA = bilirubina coniugata con acido glicuronico. diminuzione dell urobilinogeno nelle urine dove è presente in quantità indosabili con i metodi comuni; assenza di bilirubina nelle urine perché questa, legata all albumina, non passa il filtro glomerulare. Itteri da difetto di captazione della bilirubina I principali difetti di captazione della bilirubina si verificano in alcune particolari condizioni: sindrome di Gilbert; scompenso cardiaco e/o shunt porta-cava; ittero da farmaci. Sindrome di Gilbert È una condizione ereditaria, autosomica dominante a penetranza incompleta, in cui esiste un difetto parziale della captazione della bilirubina, verosimilmente correlato a una diminuzione delle ligandine deputate alla captazione di questa sostanza nel fegato. Si tratta di una condizione (non può essere considerata una vera e propria malattia) relativamente comune soprattutto nella popolazione giovanile (in Italia 1-2%) che di solito è scoperta casualmente. Questi soggetti presentano una colorazione itterica della cute e delle sclere, la cui intensità varia in rapporto alle modificazioni della bilirubinemia, che oscilla abitualmente tra i 2 e i 3 mg/dl. Nella sindrome di Gilbert è stato anche riscontrato un variabile deficit a carico della glicurono-coniugazione (e forse proprio questa è la causa più importante tra tutte nella maggior parte dei casi). È stato infatti dimostrato che in questi pazienti il gene che codifica per l UDPGA (responsabile per il 99% della coniugazione della bilirubina) presenta delle mutazioni che determinano minore efficacia dell enzima; in rapporto a esse è oggi possibile distinguere la sindrome di Gilbert in due varianti: una, più lieve e più comune, trasmessa come carattere autosomico recessivo, e un altra più rara e più grave, trasmessa come carattere autosomico dominante, imparentata con la sindrome di Crigler-Najjar. L unico dato di laboratorio alterato è la bilirubinemia, che è aumentata ed è di tipo indiretto; la diagnosi differenziale nei confronti delle iperbilirubinemie indirette da aumentata produzione va posta valutando l urobilinogeno nelle urine, che è aumentato in questi casi, mentre è normale o ridotto nella sindrome di Gilbert. La diagnosi di questa sindrome, che ha sempre prognosi del tutto buona e che non richiede alcuna terapia, è confermata mediante l esecuzione di alcuni test, in particolare due: la prova del digiuno (300 cal/die per 2 giorni), che provoca un aumento della bilirubina di almeno 2 mg/dl in presenza di sindrome di Gilbert, equivalendo a una condizione di stress che riduce transitoriamente le capacità funzionali del fegato (lo stesso risultato si ottiene somministrando acido nicotinico o suoi derivati); il test con barbiturici (fenobarbital), la cui somministrazione per 3 giorni consecutivi alla dose di 100 mg/die per via orale provoca una diminuzione della bilirubinemia, in quanto queste sostanze si comportano da induttori enzimatici facilitando le reazioni chimiche nel fegato e, quindi, anche quelle di captazione e di coniugazione della bilirubina.

5 Capitolo 30 - ITTERI 71 Scompenso cardiaco e/o shunt porta-cava Nello scompenso cardiaco congestizio, per effetto della congestione, si verifica stasi venosa a carico del sistema delle grosse vene e, quindi, a monte anche a livello del fegato (fegato da stasi), per cui si può avere un modesto ittero a bilirubina indiretta dovuto a difetto di captazione nell ambito di un danno globale delle funzioni epatocitarie. Lo stesso può accadere in pazienti, di regola con cirrosi epatica, che vengono sottoposti a terapia chirurgica per la correzione dell ipertensione portale con la creazione di uno shunt tra rami della porta e della cava inferiore; questo comporta il salto del distretto epatico con conseguente compromissione delle normali funzioni epatocitarie. Ittero da farmaci Anche alcuni farmaci possono dare ittero di questo tipo, in particolare la rifampicina, che è un inibitore competitivo dell uptake della bilirubina degli epatociti (si veda il Capitolo 0 ). Itteri da difetto di coniugazione della bilirubina I difetti di coniugazione della bilirubina possono verificarsi in diverse condizioni: ittero neonatale: da immaturità enzimatica; da inibizione da siero materno (sindrome di Lucey-Driscoll); ittero da latte materno; sindrome di Crigler-Najjar (I e II tipo); ittero da farmaci. Ittero neonatale Questo ittero è dovuto a un deficit della coniugazione per un difetto transitorio dell enzima glicuronil-transferasi. L ittero esordisce circa 36 ore dopo la nascita, raggiunge l acme fra il terzo e il quinto giorno e regredisce spontaneamente in ottava-decima giornata. Un altra forma di ittero neonatale, non dovuta a immaturità della glicuronil-transferasi, è legata all inibizione di questo enzima da parte di una sostanza presente nel siero della madre (pregnano diolo) che giunge al feto attraverso la placenta. Ittero da latte materno Nel lattante alimentato al seno si può verificare ittero, anche in questo caso di natura transitoria (regredisce alla sospensione dell allattamento), in quanto il latte materno contiene un fattore inibente la glicuronil-transferasi, il pregnano diolo. Sindrome di Crigler-Najjar È una forma di ittero grave, a decorso progressivo, causata da un difetto congenito dell attività enzimatica della glicuronil-transferasi. Esistono due varianti: nel tipo I (forma autosomica recessiva) esiste un deficit enzimatico pressoché totale, mentre nel tipo II (forma autosomica dominante a penetranza incompleta) tale deficit è solo parziale. Questo comporta un grave ostacolo al metabolismo della bilirubina da parte del fegato e si instaura iperbilirubinemia indiretta di grado anche molto elevato. Nella sindrome di Crigler-Najjar di tipo I valori di bilirubina sono molto elevati (> 20 mg/dl, talvolta 50 mg); in questa situazione l albumina può legare una buona quantità della bilirubina in eccesso, ma se i livelli di questa sono molto alti essa tenderà comunque a depositarsi nei tessuti, soprattutto quelli ricchi di lipidi e, quindi, in particolare nel tessuto nervoso. L ittero si manifesta già nel periodo neonatale e può manifestarsi la forma nucleare (o Kernittero), per deposito di bilirubina a livello del nucleo caudato e del nucleo rosso, con insorgenza di alterazioni neurologiche. L unico trattamento possibile è il trapianto. La variante di tipo II è più lieve, poiché il deficit dell attività glicuronil-transferasica è soltanto parziale; in questo caso l ittero è sempre accentuato con valori di bilirubina indiretta tra i 5 e i 20 mg/dl, ma tale condizione non comporta l insorgenza di alcun quadro neurologico importante e la prognosi è relativamente buona. Risponde favorevolmente al fenobarbital. Ittero da farmaci Anche alcuni farmaci possono provocare la comparsa di ittero per compromissione della glicurono-coniugazione, tra cui, in particolare, la novobiocina e l indinavir (si veda il Capitolo 33 ). Itteri da difetto di escrezione della bilirubina o da ostruzione meccanica delle vie biliari L ostacolo all escrezione della bilirubina può essere localizzato a diversi livelli; può esistere un difetto del meccanismo di escrezione già in corrispondenza del polo biliare dell epatocita oppure l ostacolo può essere situato a livello delle vie biliari intraepatiche o extraepatiche. La bilirubina è prodotta in quantità normale, la captazione e la coniugazione avvengono regolarmente, ma l escrezione è ostacolata e questo determina un accumulo di bilirubina diretta, che non può essere eliminata normalmente nell intestino, per cui refluisce nel sangue ed entra nella circolazione generale; la bilirubina diretta, il cui aumento è variabile a seconda del grado di ostruzione, è solubile in acqua, può superare il filtro glomerulare e viene eliminata con le urine; per contro, diminuisce la formazione dei bilinogeni e, quindi, la presenza nelle feci e nelle urine di urobilinogeno, il quale può anche essere del tutto assente se l ostruzione biliare è completa. In queste forme di ittero, si riscontrano ( Fig. 30. ): iperbilirubinemia, soprattutto di tipo diretto (la bilirubina diretta, in questi casi, costituisce più del 50% della bilirubinemia totale); diminuzione dell urobilinogeno nelle feci, le quali nelle forme più gravi possono essere acoliche (le feci hanno l aspetto della creta, di colorito grigio-biancastro); presenza di bilirubina nelle urine e diminuzione fino a completa assenza di urobilinogeno. Il difetto di escrezione può essere da colestasi intraepatica o extraepatica; la distinzione è molto importante per gli eventuali provvedimenti chirurgici che possono essere necessari in molti di questi casi. Le prime vie biliari sono costituite dai canalicoli delimitati dalla giustapposizione del polo biliare degli epatociti; questi confluiscono a loro volta nei duttuli o colangioli,

6 72 Parte - MALATTIE DEL FEGATO, DELLE VIE BILIARI E DEL PANCREAS Figura 30. Metabolismo della bilirubina in caso di ittero da difetto di escrezione o da ostruzione meccanica delle vie biliari. BIL- GA BIL- A Situazioni analoghe si possono verificare anche in corso di malattie epatiche di natura cronica in cui si instaura un ostacolo a livello dei canalicoli biliari o dei duttuli; in particolare, tale condizione è caratteristica della cirrosi biliare primitiva e della colangite sclerosante (si veda il Capitolo 35 ). Colestasi ricorrente familiare (o benigna o malattia di Summerskill-Walshe ) È una condizione ereditaria che interessa soggetti giovani e che si manifesta in forma ricorrente con lieve aumento della bilirubina diretta nelle fasi in cui la colestasi è presente e che regredisce senza lasciare conseguenze, né funzionali né morfologiche. Più grave è la colestasi intraepatica progressiva familiare (o malattia di Byler ), forma rara a carattere ereditario, in cui l ittero ha un andamento progressivamente ingravescente e la prognosi è più severa (la morte per cirrosi epatica con insufficienza epatica progressiva si verifica di solito durante l infanzia o l adolescenza). BIL-A = bilirubina + albumina; BIL-GA = bilirubina coniugata con acido glicuronico. che si trovano tra un lobulo e l altro, e quindi la bile passa in dotti di calibro sempre maggiore fino alle ramificazioni dell epatico, che convergono nel dotto epatico finale il quale, insieme con il cistico e il coledoco, fa parte delle vie biliari extraepatiche. Colestasi intraepatica Sindrome di Dubin-Johnson È una condizione caratterizzata da colestasi intraepatica per deficit della capacità, da parte degli epatociti, di escrezione della bilirubina attraverso il polo biliare. Il difetto è parziale e quindi l iperbilirubinemia non raggiunge livelli molto elevati (2-6 mg/dl). Questa sindrome ha carattere ereditario (autosomico recessivo) e si manifesta nell adolescenza con ittero oscillante, che si accentua in seguito a stress psicofisici o assunzione di farmaci. Con la biopsia epatica si dimostra la presenza negli epatociti di un pigmento bruno-scuro la cui componente principale è costituita da una sostanza melanino-simile. Sindrome di Rotor È una forma di iperbilirubinemia cronica simile alla sindrome di Dubin-Johnson, a trasmissione autosomica dominante a penetranza incompleta, che si manifesta negli adulti. Alla biopsia epatica non c è evidenza di alcun pigmento negli epatociti. Epatite colestatica cirrosi biliare primitiva colangite sclerosante In alcune forme di epatite acuta, soprattutto quella virale, il difetto nel metabolismo della bilirubina è fondamentalmente di natura colestatica con ostacolo all escrezione a livello dei canalicoli biliari, mentre le altre funzioni degli epatociti vengono meglio conservate. Questo andamento prolunga la malattia di circa 1-2 mesi rispetto al decorso più tipico, ma non ne modifica la prognosi in senso peggiorativo. Colestasi gravidica (o malattia di Svanborg) È una condizione che si manifesta nel terzo trimestre di gravidanza e sembra sia correlata alle particolari caratteristiche ormonali proprie di questo periodo (soprattutto l iperestrogenismo). La colestasi gravidica non è dovuta semplicemente al difetto di escrezione della bilirubina a livello del polo biliare dell epatocita, in quanto l ostruzione riguarda non solo i canalicoli, ma, forse, anche i duttuli biliari, per cui non si ha soltanto ritenzione della bilirubina, ma anche di tutte le altre sostanze presenti nella bile e, in particolare, dei sali biliari. Infatti, in questi casi, il sintomo più importante è il prurito intenso e diffuso, dovuto appunto all aumentata concentrazione di queste sostanze nel sangue (le pazienti vengono trattate con particolari resine a scambio ionico, per esempio la colestiramina, che inibiscono il riassorbimento intestinale dei sali biliari). L ittero non è molto intenso ed è sempre caratterizzato da iperbilirubinemia prevalentemente di tipo diretto; regredisce completamente dopo -6 settimane dal parto. Colestasi da farmaci Molti farmaci possono provocare l insorgenza di colestasi intraepatica interferendo con il meccanismo di escrezione canalicolare della bilirubina; questa proprietà, che non è sempre dose-dipendente, è caratteristica di numerose sostanze: steroidi anabolizzanti (in genere 17-alchil sostituiti), contraccettivi orali (in questo caso, il meccanismo è analogo a quello legato all iperestrogenismo della colestasi gravidica), clorpromazina (e altri derivati fenotiazinici), antibiotici (rifampicina ed eritromicina, quest ultima in forma di estolato). Colestasi extraepatica L ittero da colestasi extraepatica si può verificare in tutte le condizioni in cui è presente un ostruzione a carico delle vie biliari di calibro maggiore. Le cause più comuni sono rappresentate dalla presenza di calcolosi biliare o di neoplasie, sia a carico delle vie biliari sia a carico di altri organi, ma in grado di provocare ostacolo al deflusso della bile (in particolare neoplasie della testa del pancreas).

7 Capitolo 30 - ITTERI 73 Tutte queste condizioni verranno prese in esame nel Capitolo 35, dedicato alle patologie delle vie biliari. A conclusione di questo capitolo, una menzione particolare va fatta per quella che è, forse, la forma più comune di ittero, cioè l ittero epatocellulare (o ittero misto), che si instaura quando è presente un epatopatia in senso stretto (epatite o cirrosi). Infatti, se la lesione interessa direttamente la cellula epatica, tutte le funzioni metaboliche risultano compromesse (captazione, coniugazione, escrezione) e si possono instaurare delle situazioni intermedie tra quelle caratterizzate da iperbilirubinemia prevalentemente di tipo indiretto (in cui la bilirubina diretta è sempre inferiore al 20% di quella totale) e quelle con iperbilirubinemia prevalentemente di tipo diretto (in cui la bilirubina diretta è sempre superiore al 50% del totale). In questi casi l incremento riguarda sia la bilirubina indiretta sia quella coniugata (che costituisce, però, anche il 30-0% della bilirubina totale), a conferma del fatto che i meccanismi patogenetici implicati sono differenti e variamente combinati nell ambito di un deficit globale della funzionalità epatocitaria. Bibliografia Bloom S, Webster G. Oxford handbook of gastroenterology and hepatology. Oxford : Oxford University Press ; Sherlock S, Dooley J. Malattie del fegato e delle vie biliari. Salerno : Momento Medico ; 2002.

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