LA PREVENZIONE DEL CARCINOMA OVARICO

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1 1 SDN News Newsletter SDN on-line Marzo-Aprile 2013 LA PREVENZIONE DEL CARCINOMA OVARICO NUOVI MARCATORI E TECNICHE DI IMAGING Il carcinoma ovarico rappresenta circa il 30% di tutti i tumori maligni dell apparato genitale femminile, è la quinta causa più comune di morte nella popolazione mondiale femminile ed è responsabile per il 7% di tutte le morti per cancro nelle donne di età compresa tra i 50 e i 69 anni in Italia. Tabella 1. Prime cinque cause di morte oncologica e proporzione sul totale dei decessi per tumore per sesso e fascia di età. Pool Airtum La moderna lotta ai tumori si sviluppa attraverso la prevenzione e la diagnosi precoce. Nel campo dei tumori femminili sono disponibili tecniche diagnostiche che hanno l obiettivo di una diagnosi precoce e che richiedono una corretta e consapevole interpretazione dei risultati. La moderna diagnostica permette di rilevare anomalie che potrebbero richiedere l esecuzione di esami integrativi da eseguire in strutture adeguate con tecnologia miniinvasiva, sotto controllo endoscopico ed in regime di ricovero giornaliero.

2 2 Esiste una suscettibilità genetica allo sviluppo del tumore della mammella e dell ovaio. Il 90% circa dei tumori dell ovaio è di tipo Sporadico, cioè si sviluppa nella popolazione generale in assenza di familiarità ed è per lo più correlato a fattori ambientali. Nel restante 10% dei casi il tumore è Ereditario.E stata identificata una mutazione dei geni BRCA1 e BRCA2, responsabile della maggior parte dei tumori ereditari della mammella e dell ovaio. [BR = Breast (seno) CA = Cancer (tumore)]. si pensa che essi siano dei geni oncosoppressori, incaricati di controllare la crescita e la replicazione della cellula. La mutazione di questi geni renderebbe inattiva la loro normale funzione di freno, aumentando il rischio di sviluppare il tumore (26).Per tale motivo è possibile affermare che la familiarità è uno dei maggiori fattori di rischio per i tumori della mammella e dell ovaio. I familiari di pazienti affetti devono essere considerati soggetti a rischio ed avviati a percorsi di prevenzione oncologica con controlli diagnostici intensificati, e con maggiore attenzione allo stile di vita. Le donne che ereditano la mutazione a carico del gene BRCA1 hanno il 45-60% di probabilità di sviluppare un tumore della mammella, e il 20-40% di probabilità di sviluppare un tumore dell ovaio nell arco della loro vita; Le donne che ereditano una mutazione a carico del gene BRCA2 hanno il 25-40% di probabilità di sviluppare un tumore della mammella e il 10-20% di probabilità per il tumore dell ovaio. Un approccio comprensivo alla prevenzione ed alla diagnosi precoce dei tumori femminili prevede percorsi diagnostici dedicati a gruppi di donne con esigenze preventive differenti:

3 3 - donna asintomatica giovane (età < 40 anni) - donna asintomatica in peri-menopausa (età compresa tra i 40 ed i 50 anni) - donna asintomatica in menopausa - donna asintomatica in corso di terapia ormonale sostitutiva - donna sintomatica in età fertile - donna sintomatica in età menopausale e post-menopausale I tumori femminili, che colpiscono gli organi riproduttivi (ovaio,collo dell utero e endometrio) si possono prevenire e diagnosticare in fase molto precoce, purché le donne siano costanti negli screening raccomandati (2). A causa della sintomatologia aspecifica e spesso tardiva, circa il 70-80% delle pazienti con tumore ovarico presenta, al momento della diagnosi, una malattia in fase avanzata, mentre è raro (10%) il riscontro della malattia in fase iniziale, quando è ancora limitata agli annessi. Se la diagnosi viene effettuata in I o II stadio (fase precoce) la sopravvivenza a cinque anni supera l 85% dei casi; una diagnosi in III e IV stadio (fase avanzata) ha invece una sopravvivenza inferiore al 15%. Purtroppo l esordio clinico spesso è rappresentato da sintomi riconducibili alla presenza di malattia avanzata come massa addominale e ascite. Per tale motivo per una diagnosi precoce si rendono necessarie indagini come l ecografia trans-vaginale e il dosaggio ematico del marcatore neoplastico CA-125. Il CA-125 presenta delle limitazioni, elevati tassi di falsi positivi e di falsi negativi, e questo ha reso necessario lo sviluppo di nuovi marcatori in grado di discriminare la diversa natura di eventuali masse pelviche presenti nelle donne (13). Da pochi anni è disponibile un test diagnostico denominato HE4, in grado di discriminare in maniera precoce tra cisti o masse ovariche benigne e cancro dell ovaio e di incrementare la sensibilità e la specificità diagnostica del CA-125.

4 4 Tale test, che viene eseguito con un semplice prelievo ematico, prevede il dosaggio dello HUMAN EPIDIDYMIS GENE PRODUCT (HE4), una glicoproteina identificata inizialmente nell epididimo e normalmente presente nelle cellule epiteliali del tratto respiratorio superiore, nel pancreas e nelle cellule epiteliali dell apparato riproduttore. Diversi studi che mettevano a confronto pazienti con tumore ovarico con pazienti sane o con patologie ovariche benigne, si evidenziava che l' HE4 possedeva una sensibilità ed una specificità superiore nei confronti del solo dosaggio di CA125. L esame viene eseguito con un semplice prelievo ematico. Attraverso la combinazione di HE4 e CA125 viene eseguito il calcolo del rischio di carcinoma ovarico con un algoritmo specifico detto RisK of Ovarian Malignancy Algorithm (R.O.M.A.), che utilizza i valori dei due analiti. Il R.O.M.A. è in grado di classificare le donne ad alto o a basso rischio di sviluppo di carcinoma ovarico sulla base del livello dei due marcatori, valutati anche in rapporto alla condizione di pre- o post-menopausa della paziente(14). La combinazione di HE4 + CA125 con l'algoritmo ROMA permette, rispetto al solo dosaggio del Ca-125, di: - aumentare la sensibilità del test anche nelle donne con cancro in fase precoce (fase I/II) - aumentare la sensibilità del test nella individuazione delle recidive; - monitorare l effetto della terapia. Inoltre il dosaggio combinato di HE4 e CA125, può essere inserito tra le analisi previste per il monitoraggio di pazienti sottoposte a fecondazione assistita che, per i ripetuti trattamenti ormonali, presentano un rischio più alto di sviluppare patologia neoplastica dell ovaio.

5 5 DIAGNOSI a. Visita ginecologica Ogni donna dovrebbe sottoporsi con regolarità e con cadenza annuale a una visita ginecologica, anche in assenza di particolari problemi o sintomi. Con questa semplice visita è infatti possibile prevenire molti disturbi legati alla sfera ginecologica e verificare, per esempio, la regolarità del ciclo mestruale o la presenza di infezioni batteriche o fungine, molto comuni tra le donne con una vita sessuale attiva (Candida, Trichomonas eccetera). Il ginecologo è inoltre la persona più adatta alla quale chiedere consigli e chiarimenti su contraccezione e gravidanza o sulla eventuale necessità di eseguire controlli oncologici particolari. Sin dalle prime visite del ginecologo è possibile eseguire il Pap-test (ogni due o tre anni a partire dall'inizio della vita sessuale e comunque non oltre i 25 anni) Nelle donne fino a 40 anni Gli ormoni assunti con la pillola potrebbero diminuire il rischio di tumore ovarico (di cui sono, di fatto, l'unico mezzo preventivo) a costo di un lievissimo aumento del rischio di tumore al seno (più con le vecchie pillole ad alto dosaggio che con quelle attuali, a basso dosaggio), mentre le gravidanze, che generano un blocco della produzione di estrogeni, hanno un effetto protettivo sul tumore del seno e dell'ovaio. Nelle donne a partire dai 40 anni si possono presentare irregolarità del ciclo da interpretare come prime manifestazioni della menopausa imminente. In molti casi basta semplicemente eseguire una visita ginecologica e pap-test ed alcuni esami ormonali eventulamente integrati da una ecografia trans-vaginale da ripetere annualmente.

6 6 Tra i 50 e i 60 anni l'arrivo della menopausa e il periodo post-menopausale rappresenta un periodo particolarmente delicato in cui il ginecologo, oltre a fornire consigli e chiarimenti dal punto di vista psicologico, è in grado di valutare che tutto proceda in modo corretto dal punto di vista fisico e di fornire gli strumenti più adatti per affrontare la menopausa in modo sereno, eventualmente con l ausilio di terapie farmacologiche ormonali o di terapie con fitoestrogeni. Dopo i 60 anni aumenta il rischio dei tumori dell apparato riproduttivo, in particolare quello dell'ovaio, dell'endometrio e della vulva. Per questo motivo è molto importante non interrompere i controlli ginecologici e integrare sempre la visita con l ecografia transvaginale, il pap-test e, se necessario, con prelievi ematici per il dosaggio di marcatori tumorali. In base alla storia familiare lo specialista determinerà il rischio individuale di sviluppare un tumore e programmerà esami di controllo da svolgere con regolarità. b. Ecografia trans-vaginale: L ecografia trans-vaginale rappresenta l esame non invasivo di prima scelta nella valutazione di una paziente con tumefazione annessiale alla visita ginecologica. Questa metodica si avvale anche del Doppler e rappresenta la metodica più accurata nella valutazione del rischio di malignità per le masse ovariche di incerta natura. Può essere utile anche per la diagnosi differenziale tra formazioni adenomiomatose e miomatose, tra endometriosi e tumori maligni, fornendo una accuratezza diagnostica che supera il 90%. Ovviamente l accuratezza della metodica è fortemente legata alla esperienza dell operatore che deve seguire un adeguato percorso di formazione.l'ecografia transvaginale non comporta l'impiego di radiazioni ionizzanti (come quelle utilizzate durante le radiografie) e, contrariamente a quella pelvica, deve essere effettuata a vescica vuota risparmiando alla paziente le fastidiose sensazioni dovute alla minzione impellente quando la vescica è molto piena e alla pressione della sonda sull addome.

7 7 L'approccio transvaginale fornisce immagini anatomiche più precise e dettagliate della regione, data la vicinanza della sonda alle strutture da esaminare, senza l interferenza dei tessuti incontrati nell esame eseguito per via transaddominale (come vescica e strato adiposo). Spesso ecografia transvaginale ed ecografia pelvica transaddominale vengono utilizzate congiuntamente per ottenere una visione globale degli organi pelvici.l'esecuzione dell'ecografia transvaginale è assai simile ad una visita ginecologica. La sonda, coperta da una guaina trasparente e cosparsa di gel, viene inserita con delicatezza nella vagina della paziente distesa supina su un lettino in posizione genecologica. Generalmente non è richiesta alcuna preparazione particolare nei giorni che precedono l'indagine ecografica che può essere eseguita in qualsiasi fase del ciclo mestruale. E importante che la paziente esibisca tutta la documentazione relativa ad eventuali esami precedentemente effettuati. L ecografia trans-vaginale risulta fondamentale nelle prime fasi della gravidanza per la valutazione della camera gestazionale e della formazione dei primi echi embrionali, e altrettanto indispensabile risulta essere nella gestione dei monitoraggi follicolari per la valutazione corretta delle dimensioni dei follicoli antrali. E utile per la diagnosi di patologie ginecologiche come endometriosi non solo ovarica ma anche pelvica, endometriosi del setto rettovaginale e da pochissimi anni per la diagnosi della endometriosi vescicale.

8 8 Le lesioni ovariche sono ecograficamente classificate secondo una nuova terminologia creata da un gruppo di studio, INTERNATIONAL OVARIAN TUMOR ANALYSIS (IOTA) che distingue (24): 1. CISTI UNILOCULARE :PRIVA DI SETTI O PORZIONI SOLIDE (0-0.6%) 2. CISTI UNILOCULARE SOLIDA: FORMAZIONE CISTICA UNILOCULARE CON COMPONENTE SOLIDA ALL INTERNO (30-37%) 3. CISTI MULTILOCULARE : ALMENO 1 SETTO MA SENZA PORZIONI SOLIDE (7-10%) 4. MULTILOCULARE SOLIDA: DIVISA DA SETTI CON VARIE CONCAMERAZIONI CONTENENTE ALMENO UNA PORZIONE SOLIDA (41-65%) 5. TUMEFAZIONE SOLIDA: COMPONENTE SOLIDA >80% DEL SUO VOLUME RISCHIO NEOPLASTICO 65%. In caso poi di dubbi diagnostici, verranno eseguiti esami di secondo livello: TAC con mezzo di contrasto e RM. Stadiazione e prognosi:

9 9 La stadiazione del carcinoma ovarico si fonda sui reperti chirurgici del primo intervento laparotomico e sull esame anatomo-patologico dei campioni prelevati. Il sistema classificativo standard per il carcinoma ovarico fa capo alla stadiazione della Federation International de ginecologie et ostetricie (FIGO) che rappresenta il più importante fattore prognostico per il tumore ovarico. In caso di malattia confinata alla pelvi (I-II stadio) la sopravvivenza a 5 anni è dell 80 e del 60%, mentre negli stadi avanzati con coinvolgimento di strutture e organi extraplevici (III-IV stadio) la sopravvivenza risulta essere molto più bassa ( 25 e 11%). Il 70-80% di queste pazienti presenta recidive entro i primi due anni dal termine del trattamento (chirurgico,chemioterapico). I fattori prognostici da considerare negli stadi iniziali della malattia sono: grado di differenziazione, età della paziente, sottotipo istologico, presenza di ascite.i fattori prognostici da considerare negli stadi avanzati sono: istotipo mucinoso, istotipo a cellule chiare( raro ma con prognosi peggiore rispetto all istotipo classico), residuo di malattia dopo chirurgia primaria ( le pazienti in stadio III con malattia residua minima < 2 cm hanno una sopravvivenza a 5 anni del 34%,quelle con malattia residua minima >2 cm hanno invece una sopravvivenza a 5 anni del 21%); livelli sierici di CA125: un incremento del tempo alla progressione neoplastica è stato osservato nelle pazienti con rapida riduzione di CA125 in corso di terapia. Tra le pazienti in risposta completa e valori nei limiti di norma di CA125, quelle con i valori più bassi hanno una prognosi migliore.le pazienti con tumore in stadio III senza residuo macroscopico o microscopico postchirurgico hanno una prognosi simile a quelle in stadio I. La prognosi, in generale, risulta migliore nelle donne più giovani, in quanto queste pazienti hanno neoplasie con stadio e grado istologico più basso. Le pazienti d età > 65 anni si presentano di solito in stadio avanzato, ricevendo spesso una chirurgia citoriduttiva non ottimale per la presenza di altre patologie concomitanti e per maggior tasso di complicazioni e trattamenti chemioterapici meno aggressivi. Tutto ciò determina una prognosi peggiore (10).

10 10 BIBLIOGRAFIA 1..Zaman MS, Maher DM, Khan S, Jaggi M, Chauhan SC.Current status and implications of micrornas in ovarian cancer diagnosis and therapy J Ovarian Res Dec 13;5(1): Makar AP et al. The prognostic significance of residual disease, FIGO substage, tumor histology, and grade in patients with FIGO stage III ovarian cancer. Gynecol Oncol 1995; 56: Bonadonna G, Robustelli della Cuna G. Medicina Oncologica. Elsevier, Sawyers CL. The cancer biomarker problem. Nature 2008; 452: Berek JS et al. Ovarian cancer screening. The use of serial complementary tumor markers to improve sensitivity and specificity for early detection. Cancer 1995; 76(10 Suppl): Baratti D, Kusamura S et al. Circulating CA125 and diffuse malignant peritoneal mesothelioma. Eur J Surg Oncol 2009 Nov; 35(11): Baratti D, Kusamura S et al. Circulating CA125 in patients with peritoneal mesothelioma treated with cytoreductive surgery and intraperitoneal hyperthermic perfusion. Ann Surg Oncol 2007 Feb; 14(2): Epub 2006 Dec 6 8. L.Ameye, L.Valentin,A.C.Testa,C.Van Holsbeke, E. Domali,S.Van Huffel, L.Vergote,T.Bourne,D.Timmerman UN SISTEMA A PUNTI PER DIFFERENZIARE LEMASSE MALIGNE DA QUELLE BENIGNE IN SPECIFICI SOTTOGRUPPI ECOGRAFICI DI TUMORI ANNESSIALI Ultrasound Obstet. Gynecol., 2009; 33: D.Timmerman,L. Valentin,TH Bourne et al Terms,definitions and measurements to describes sonographic features of adnexal tumors:a consensus opinion of IOT