Programma di Ricerca Dottorato in Brachiterapia

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1 Programma di Ricerca Dottorato in Brachiterapia Dottorando: Luca Tagliaferri Titolo: Dottorato di ricerca in Brachiterapia Scuola: Nuove tecnologie nella diagnostica specialistica e nella terapia chirurgica Coordinatore: Prof. L. Bonomo INTRODUZIONE La brachiterapia è stata tra le prime applicazioni terapeutiche non chirurgiche in campo oncologico: agli inizi del 900 ha rappresentato la principale modalità di trattamento oncologico con conservazione d organo per molte neoplasie allora molte diffuse (neoplasie del utero, della testa e collo, della cute). Successivamente, la possibilità di eseguire interventi chirurgici maggiori avvalendosi di antibiotici e di migliori conoscenze anestesiologiche, la disponibilità di chemioterapici e l avvento degli acceleratori lineari ha determinato una progressiva diminuzione dell uso di questa tecnica radioterapica. Recentemente, la disponibilità di sorgenti miniaturizzate, molto più flessibili alle esigenze cliniche rispetto alle sorgenti Radium, nuovi dispositivi che hanno facilitato la radioprotezione dei pazienti e del personale, l integrazione con il moderno imaging nel definire l estensione delle neoplasie e il corretto posizionamento delle sorgenti nel tumore hanno favorito un nuovo interesse sulle moderne applicazioni della brachiterapia. La caratteristica principale di questa modalità radioterapica è la possibilità di erogare alte dosi di radiazioni al tessuto bersaglio risparmiando gli organi limitrofi. Si ha pertanto la necessità di definire nello scenario della moderna oncologia in quali presentazioni di malattia (piccoli tumori nei quali si può tramite la brachiterapia eradicare la neoplasia senza demolire l organo e danneggiare i tessuti sani limitrofi) e all interno di quali sequenze di interventi terapeutici (somministrazione su piccoli volumi residui di malattia di dosi efficaci ad eradicare quanto rimane della neoplasia primitiva dopo trattamenti radichemioterapici integrati) sia ottimale avvalersi delle potenzialità di questa metodica. Per l identificazione di queste indicazioni bisogna validare le nuove tecnologie legate alle diverse sorgenti disponibili, agli applicatori utilizzabili per il loro posizionamento nei pazienti, alla verifica dosimetrica tramite un accurato imaging della ottimale copertura della neoplasia e del risparmio delle strutture

2 sane vicine, alla raccolta di large database per disporre di evidenze robuste che superino le eterogeneità della composizione di piccole casistiche. L ottimale utilizzo di questa rinnovata modalità di trattamento radioterapico richiede una formazione e una collaborazione multispecialistica. AREE DI RICERCA MELANOMI UVEALI Il melanoma dell uvea è la neoplasia intraoculare più frequente, è caratterizzata da una elevata tendenza a metastatizzare ed è responsabile di circa il 90% delle morti dovute a tumore oculare. La percentuale globale di sopravvivenza media, a 10 anni dalla diagnosi, è di circa il 50%. Fino a pochi decenni fa l asportazione chirurgica del bulbo oculare rappresentava l unica possibilità terapeutica per tale neoplasia. Oggi, la brachiterapia oculare (con placche di Rutenio106 o con placche caricate con semi di iodio 125) è una valida alternativa conservativa all enucleazione, infatti il Collaborative Ocular Melanoma Study ha mostrato sopravvivenze sovrapponibili. Tuttavia il trattamento brachiterapico non è esente da tossicità locale, in particolare diversi fattori possono influenzare la diminuzione del visus dopo brachiterapia. Il Large Data-Base, attraverso l uso di learning machines, permette l elaborazione di modelli decisionali. Questi, utilizzati nella pratica clinica, si rivelano utili strumenti di supporto per il medico al fine di effettuare scelte terapeutiche personalizzate. È stato realizzato un Large Data-Base monocentrico (SPIDER EYE) che prevede l inserimento dei dati attraverso un aggiornamento sia manuale che automatizzato delle informazioni attraverso il collegamento diretto con sistemi per il piano di trattamento, sistemi di archiviazione delle immagini e cartelle cliniche informatizzate. È in programma la realizzazione di un LARGE- DATABASE multicentrico (EYE-COBRA COnsortium for BRchytherapy data-anaysis) con le stesse caratteristiche ma con piattaforma tecnologica diversa (WEB-SOFTWARE). Manoscritto 1: NOMOGRAMS FOR RESPONSE PREDICTION TO BRACHYTHERAPY IN UVEAL MELANOMA Attraverso l analisi di un large database, creazione e validazione di un modello predittivo di risposta clinica in pazienti trattati con brachiterapia oculare, basato su variabili cliniche e di trattamento. L obiettivo è quello di realizzare un nomogramma utilizzabile nel disegno di studi clinici randomizzati che valutino l utilizzo di terapie adiuvanti e neoadiuvanti locali (PDT e TTT) da affiancare alla brachiterapia nei pazienti ad alto rischio di recidiva locale al fine di migliorare la prognosi.

3 Manoscritto 2: NOMOGRAMS FOR TOXICITY PREDICTION TO BRACHYTHERAPY IN UVEAL MELANOMA Attraverso l analisi di un large database, creazione e validazione di un modello predittivo di diminuzione del visus in pazienti trattati con brachiterapia oculare, basato su variabili cliniche e di trattamento. L obiettivo è quello di realizzare un nomogramma utilizzabile nella pratica clinica che aiuti il medico ad individuare strategie terapeutiche personalizzate trovando la migliore combinazione terapeutica per ridurre la tossicità attraverso la scelta del miglior tipo di placca, dei diversi radioisotopi a disposizione e integrando terapie locali adiuvanti e neodiuvanti (PDT ottt) Manoscritto 3: IMAGING QUANTITATIVE FEATURES ANALYSiS FOR OUTCOMES PREDICTION IN UVEAL MELANOMA L obiettivo è di utilizzare le caratteristiche quantitative delle immagini (fotografia del fondo oculare ed ecografia pretrattamento), estratte automaticamente attraverso sistemi computerizzati, e metterle in correlazione con gli outcome clinici al fine di individuare modelli predittivi TUMORI DELLA PROSTATA il tumore della prostata è la più frequente neoplasia nell'uomo (in continuo aumento per il progressivo invecchiamento della popolazione e per l'utilizzo dell'antigene prostatico specifico -PSA- come strumento di screening); esso rappresenta a tutt'oggi la seconda causa di morte per neoplasia dopo il tumore del polmone. La Brachiterapia prostatica può essere proposta in alternativa all'intervento chirurgico di prostatectomia radicale nei pazienti affetti da adenocarcinoma prostatico clinicamente localizzato o come boost dopo radioterapia a fasci esterni nei pazienti ad alto rischio La Brachiterapia temporanea (HDR) è caratterizzata dalla possibilità di somministrare elevate dosi di radiazione a volumi bersaglio ben definiti, con un limitato coinvolgimento dei tessuti sani limitrofi. Il paziente viene sottoposto ad una ecografia transrettale, sulla base della quale vengono stabiliti il numero e la posizione dei cateteri attraverso i quali la sorgente radioattiva verrà portata nella prostata. I cateteri vengono quindi infissi con approccio transperineale. Al momento si stanno diffondendo sistemi che permettono di effettuare il piano di trattamento direttamente sulle immagini

4 ecografiche senza l esecuzione di una TC di simulazione. Poche sono le esperienze di RM-GBT (RM Guided Brachytherapy) Protocollo 1 Obiettivo: esecuzione e validazione di una tecnica di brachiterapia prostatica basata su piano di trattamento eseguito su immagini ecografiche e di risonanza magnetica attraverso l uso di software di imaging fusion TUMORI DEL CANALE ANALE Il carcinoma del canale anale è una neoplasia rara, anche se la sua incidenza è andata progressivamente aumentando parallelamente alle infezioni virali trasmesse sessualmente (HIV) Fino a anni fa, il trattamento standard era la chirurgia demolitiva con resezione per via addomino-perineale secondo Miles. Negli ultimi anni, l approccio terapeutico a questa patologia è radicalmente cambiato: da chirurgico demolitivo è divenuto conservativo radiochemioterapico. La brachiterapia nel trattamento del canale anale viene impiegata con lo scopo di somministrare una dose supplementare sul letto tumorale al termine del tempo radiochemioterapico, per incrementare il controllo locale, preservando la funzionalità sfinterica. La tecnica più diffusa è la brachiterapia guidata dall ecografia. Tuttavia al momento non esistono in commercio template specifici per il posizionamento eco-guidato dei cateteri che prevedono una vasta possibilità di combinazioni geometriche. Non esistono in letteratura esperienze di RM-GBT (RM Guided Brachytherapy) Manoscritto 1: US GUIDED HDR TEMPLATE FOR ANAL CANAL: LONG TERM ANALYSIS OF 16 PATIENTS L obiettivo dello studio è quello di valutare i risultati clinici dell uso di un template costruito nel nostro Istituto per la brachiterapia HDR eco guidata Le principali innovazioni di questo template sono rappresentate essenzialmente da: l uso di una placca perineale, fissata alla cute con 4 punti di sutura, che ha 108 fori equidistanti (1 cm) per il posizionamento degli aghi in base al sistema di Parigi. La disposizione dei fori su più righe inoltre permette di eseguire sia impianti uniplanari che impianti volumetrici. l uso di uno anoscopio ecotrasparente permette l introduzione di una sonda ecografica ruotabile di 360 al fine di ottenere una definizione ottimale del CTV e una valutazione in tempo reale del corretto impianto degli aghi nel tumore/letto tumorale. MANOSCRITTO 2:

5 MRI-ADAPTIVE IMAGE GUIDED BRACHYTHERAPY (AIBT) CANAL: A FEASIBILITY STUDY IN ANAL Lo scopo di questo studio è quello di indagare i vantaggi dosimetrici in termini di copertura del target con il 100% della dose e di riduzione di dose ai tessuti sani, al fine di limitare gli episodi di tossicità acuta e cronica nei paziente sottoposti a brachiterapia interstiziale su canale anale guidata dalle immagini RM. Dopo un mese dal termine del trattamento radiochemioterapico i pazienti vengono rivalutati con PET/TC e RM. Il volume target prescritto per la brachiterapia è individuato con l aiuto del radiologo, sulle immagini della risonanza magnetica eseguita con l applicatore RM compatibile posizionato nell ano. Le immagini della TC di simulazione vengono successivamente fuse con la RM tramite una coregistrazione deformabile (Velocity ). Viene creato un piano di trattamento previsionale così da avere informazioni sulla posizione ottimale degli aghi. Gli aghi, nel numero e nella posizione previsti dal piano di trattamento previsionale, vengono poi posizionati. Infine il paziente esegue una nuova TC di simulazione e il piano di trattamento definitivo viene creato sulla console Oncentra Brachy basato su immagini RM TUMORI DELLA TESTA E DEL COLLO I tumori della testa e del collo rappresentano circa il 10-12% di tutti i tumori maligni negli uomini ed il 4-5% nelle donne. L'approccio terapeutico è multidisciplinare e prevede l'integrazione tra chirurgia, radioterapia, brachiterapia e chemioterapia. In considerazione delle caratteristiche anatomiche del distretto e delle nuove tecniche di trattamento, recentemente si è assistito ad una rivalutazione dell'uso della brachiterapia in questo campo. La brachiterapia può essere utilizzata come terapia esclusiva, come boost dopo radioterapia a fasci esterni, come terapia adiuvante alla chirurgia o nei ritrattamenti. MANOSCRITTO 1: Endoscopy Guided BrachyTherapy (EGBT) for sinonasal and nasopharyngeal recurrences È noto che le recidive dei tumori naso-faringei e sinusali di pazienti trattati con chirurgia e radioterapia, oppure con sola radioterapia, hanno una speranza di vita di pochi mesi legati all impossibilità di eseguire chirurgie maggiori e alla difficoltà di eseguire nuovi trattamenti radioterapici a causa degli effetti collaterali che possono manifestarsi a carico degli organi limitrofi già irradiati. Inoltre la chemioterapia in questi pazienti è stata poco efficace. Per queste recidive la brachiterapia potrebbe essere una strategia terapeutica da considerare. Nell ambito delle attività del team multidisciplinare

6 per le neoplasie ORL tale modalità terapeutica è stata offerta ai pazienti con recidiva dei tumori naso-faringei e sinusali. Previa valutazione clinica/radiologica e discussione collegiale sono stati posizionati dei cateteri per brachiterapia attraverso l uso della chirurgia endoscopica in corrispondenza della ripresa di malattia. Tale approccio minimamente invasivo, caratterizzato da un decorso postoperatorio per lo più breve e non pesante per il paziente, talvolta integrato con sofisticati sistemi di localizzazione spaziale che permettono la perfetta localizzazione degli strumenti operatori su una TC o Risonanza Magnetica (sistemi di navigazione) è stato utilizzato per eseguire una asportazione macroscopia dei tumori recidivi e posizionare dei cateteri per brachiterapia a contatto con la zona dove maggiore era il rischio che potesse nuovamente recidivare la malattia. Stiamo conducendo uno studio prospettico per valutare l outcome di questi pazienti in termini di controllo di malattia, sopravvivenza e tossicita.