La sindrome di Guillain-Barré è costituita da. La sindrome di Guillain-Barré

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1 La sindrome di Guillain-Barré ANNE D. WALLING, GRETCHEN DICKSON, University of Kansas School of Medicine USA La sindrome di Guillain-Barré è composta da un insieme di condizioni neuropatiche caratterizzate da riduzione progressiva della forza muscolare e da diminuzione o assenza dei riflessi miotatici. Le stime annuali di incidenza della patologia, negli Stati Uniti, corrispondono a 1,65-1,79 casi ogni soggetti. Si ritiene che la sindrome di Guillain-Barré sia il risultato di una risposta immunitaria aberrante, con attacco al sistema nervoso. La risposta immunitaria può essere innescata da interventi chirurgici, vaccinazioni, infezioni. La forma più comune è una poliradiculopatia demielinizzante infiammatoria acuta, e si presenta con un difetto progressivo di forza muscolare, che ha solitamente inizio a livello degli arti inferiori e che progredisce poi in direzione prossimale. I sintomi presentano tipicamente un picco di gravità entro 4 settimane, e successivamente una fase di plateau che precede la risoluzione della sintomatologia. Più della metà dei pazienti lamenta dolore intenso, e circa i 2/3 dei pazienti riferisce sintomi relativi ad un interessamento del sistema nervoso autonomo, come aritmie cardiache, instabilità della pressione arteriosa, ritenzione urinaria. La progressione dei sintomi può compromettere il sistema respiratorio e le funzioni vitali. La diagnosi si basa sull analisi delle caratteristiche cliniche, su esami condotti a livello del liquido cerebrospinale, su esami di conduzione nervosa. L esame del liquido cerebrospinale evidenzia un aumento dei livelli di proteine, ma una conta leucocitaria normale. Gli esami di conduzione nervosa evidenziano un rallentamento, o a volte un blocco, della conduzione. Una volta posta la diagnosi i pazienti devono essere ricoverati in ospedale, e devono ricevere cure di supporto nell ambito di un approccio multidisciplinare, nonché una terapia volta a modificare l evoluzione della patologia. La terapia di supporto comprende: controllo del dolore, con la somministrazione di farmaci anti-infiammatori non-steroidei, carbamazepina, o gabapentina; monitoraggio delle complicanze respiratorie ed autonomiche; prevenzione delle trombosi venose, delle lesioni cutanee, del decondizionamento fisico generale. La plasmaferesi è in grado di migliorare gli outcome sia a breve termine sia a lungo termine, e la somministrazione di immunoglobuline per via endovenosa accelera il recupero, sia in pazienti adulti sia in pazienti di età pediatrica. Effetti benefici non sono stati invece dimostrati per altre terapie, compresa la somministrazione di corticosteroidi. Circa il 3% dei pazienti con sindrome di Guillain-Barré muore a causa della patologia. Una percentuale pari fino al 20% dei pazienti presenta una persistenza dei sintomi neurologici, e circa la metà di questi pazienti sviluppa una grave disabilità. (Am Fam Physician. 2013; 87 (3): Copyright 2013 American Academy of Family Physicians). La sindrome di Guillain-Barré è costituita da un insieme di condizioni neuropatiche caratterizzate da riduzione progressiva della forza muscolare e da riduzione o assenza dei riflessi. 1,2 Anche se la sindrome è infrequente, una diagnosi precoce da parte del medico di base ed un tempestivo invio del paziente ad uno specialista per un trattamento aggressivo possono migliorare in maniera significativa gli outcome. Definizione I criteri diagnostici della sindrome di Guillain- Barré comprendono una progressiva riduzione della forza muscolare, relativamente simmetrica, associata a diminuzione o assenza dei riflessi miotatici. Per porre la diagnosi i sintomi devono raggiungere la loro massima intensità entro 4 settimane dall insorgenza, e devono essere escluse altre possibili cause. 1,2 La Tabella 1 riporta alcune caratteristiche necessarie per la diagnosi, nonché altre caratteristiche che rendono la diagnosi improbabile, o consentono di escluderla. 2-9 La sindrome presenta diversi sottotipi distinti (Tabella 2). 4,5 Il sottotipo più frequente negli Stati Uniti è la poliradiculoneuropatia demielinizzante infiammatoria acuta. 3 Epidemiologia L incidenza annuale complessiva della sindrome di Guillain-Barré, negli Stati Uniti, è compresa tra 1,65 e 1,79 casi ogni soggetti. 10 L incidenza aumenta in maniera progressiva con l avanzare dell età, da 0,62 casi ogni soggetti tra coloro di età inferiore a 9 anni a 2,62 casi ogni soggetti tra coloro di età compresa tra 80 e 89 anni. 4 Il rapporto maschi:femmine è di 3:2. 4 Diverse infezioni sono state implicate nello sviluppo della sindrome di Guillain-Barré. In circa i 2/3 dei casi i pazienti riferiscono sintomi respiratori o gastrointestinali durante le 3 settimane precedenti l insorgenza dei sintomi della sindrome. 4 Le evidenze più chiare riguardano le infezioni da Campylobacter jejuni, ma anche infezioni da Myco luglio Minuti

2 Tabella 1. Caratteristiche diagnostiche utili nella valutazione di casi sospetti di sindrome di Guillain-Barré Caratteristica Necessaria per la diagnosi Sintomi bilaterali Diminuzione dei riflessi miotatici Andamento subacuto, riduzione di forza e diminuzione/assenza dei riflessi Reperti di supporto alla diagnosi Clinici Interessamento sistema nervoso autonomo Interessamento nervi cranici Relativamente simmetrica Interessamento sensitivo Pattern dei sintomi in funzione del tempo Reperti a livello del liquido cerebrospinale Aumento livelli di proteine Commenti Solitamente con inizio dagli arti inferiori Areflessia completa spesso presente a livello degli arti interessati Raggiunge il picco entro 4 settimane: entro 2 settimane nel 50% dei casi, ed entro 3 settimane nell 80% dei casi 2-4 Aritmie cardiache, ipotensione ortostatica, instabilità pressoria, ritenzione urinaria, rallentamento motilità intestinale; assente in alcuni sottotipi Riduzione di forza muscolatura facciale nel 50-60% dei casi 5,6 ; oftalmoplegia frequente nel sottotipo di Miller Fisher; raramente una caratteristica iniziale A livello degli arti o del volto l interessamento può non essere perfettamente simmetrico Solitamente lieve; assente in alcuni sottotipi, prominente in altri (es. neuropatia assonale sensitivo-motoria) Picco raggiunto entro 2-4 settimane, con successivo plateau di durata variabile, seguito da una fase di recupero; possibili sequele permanenti I livelli possono essere normali in fase precoce, ma nel 90% dei casi sono elevati entro la fine della seconda settimana 7 Conta leucocitaria normale Inferiore a 10/mm 3 (10 x 10 6 /L) Rallentamento (<60% della velocità Un rallentamento della conduzione si verifica nell 80% dei casi, ma lo sviluppo normale) o blocco della conduzione nervosa del fenomeno può richiedere settimane 8,9 Escludono la diagnosi Evidenza di condizioni neurotossiche Porfiria, difterite, botulismo, neuropatia tossica Esposizione a esacarboni o a piombo Abuso di solventi, esposizione a vernici o vapori, esposizioni tossiche in ambito lavorativo Solo sintomi sensitivi I sintomi sensitivi sono predominanti nella forma molto rara di neuropatia assonale sensoriale-motoria, nella quale sono tuttavia presenti anche altri sintomi neurologici Sollevano dei dubbi sulla diagnosi Leucocitosi del liquido cerebrospinale Leucociti polimorfonucleati o monociti Livello delineato di disfunzione sensoriale - Persistente e significativa asimmetria dei - sintomi Sintomi prominenti a livello dell emissione Si sviluppano all insorgenza, o sintomi persistenti di feci e di urina Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche 2-9 plasma pneumoniae, Haemophilus influenzae, cytomegalovirs, virus di Epstein-Barr. 11 Le associazioni descritte tra sindrome di Guillain-Barré ed età, localizzazione geografica e stagione riflettono probabilmente l epidemiologia della condizione scatenante. Lo sviluppo della sindrome è stato associato anche ad eventi stressanti o ad interventi chirurgici. Sono stati descritti casi di sviluppo della sindrome di Guillain-Barré in seguito a vaccinazioni contro tetano, epatite, influenza; gli studi condotti sull argomento, tuttavia, indicano che tali vaccinazioni determinano un aumento del rischio molto basso o nessun aumento del rischio. 12,13 Secondo lo studio più recente il rischio attribuibile alla vaccinazione contro la pandemia da influenza A (H1N1) del 2009 sarebbe stato pari a 2 casi ogni 2 milioni di dosi; il rischio, inoltre, avrebbe riguardato principalmente soggetti anziani. 14 Eziologia e fisiopatologia Si ritiene che il meccanismo alla base della sindrome di Guillain-Barré sia una neuropatia infiammatoria, attribuibile ad una reattività crociata tra antigeni neurali ed anticorpi indotti da specifiche in luglio Minuti

3 Tabella 2. Sottotipi di sindrome di Guillain-Barré Sottotipo Caratteristiche isto-patologiche Caratteristiche cliniche Poliradicoloneuropatia demielinizzante Demielinizzazione multifocale periferica. Lenta rimielinizzazione. Probabilmente infiammatoria acuta coinvolti meccanismi Neuropatia assonale motoria acuta Neuropatia assonale sensoriale-motoria acuta Sindrome di Miller Fisher Neuropatia autonomica acuta immunitari sia cellulari sia umorali Anticorpi anti-gangliosidi GM1, GD1a, GalNac-GD1a e GD1b negli assoni dei motoneuroni periferici; no demielinizzazione Meccanismi simili alla neuropatia assonale motoria acuta, ma con degenerazione assonale sensoriale Demielinizzazione. Anticorpi immunoglobuline G contro gangliosidi GQ1b, GD3 e GT1a Meccanismo non chiaro GalNAc = N-acetil-D-galattosamina. Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche 4 e 5 Sottotipo più comune (più del 90% dei casi di sindrome di Guillain-Barré negli Stati Uniti). 4 Riduzione di forza progressiva e simmetrica; iporeflessia o areflessia Neuropatia motoria o sensoriale-motoria acuta responsabile del 5-10% dei casi di sindrome di Guillain-Barrè. 5 Fortemente associata con l infezione da Campylobacter jejuni; più frequente durante l estate, in pazienti giovani, in Cina e in Giappone. Solo sintomi motori. Riflessi tendinei profondi possono essere mantenuti Simili a quelli della neuropatia motoria assonale acuta, ma con un interessamento sensoriale predominante Rara (3% dei casi di sindrome di Guillain-Barré negli Stati Uniti). 4 Oftalmoplegia bilaterale. Atassia. Areflessia. Riduzione di forza facciale e bulbare nel 50% dei casi. 4 Riduzione di forza muscoli arti e tronco nel 50% dei casi 4 Sottotipo più raro. Sintomi autonomici, in particolare cardiovascolari e visivi. Frequenti alterazioni sensoriali. Recupero lento, e a volte incompleto fezioni. Agenti infettivi, come C. jejuni, esprimono lipo-oligosaccaridi a livello della parete batterica simili a gangliosidi. Questa somiglianza molecolare crea anticorpi anti-gangliosidi che attaccano i nervi. L anticorpo specifico e la sua area di attacco a livello nervoso possono render conto dei diversi sottotipi della sindrome. Meno di un paziente ogni tra quelli con infezione da C. jejuni sviluppa una sindrome di Guillain-Barré; ciò indica che fattori riguardanti l ospite giocano un ruolo significativo nello sviluppo della sindrome. La ricerca non ha finora identificato i fattori che aumentano il rischio individuale di sviluppare una sindrome di Guillain-Barré. È stato dimostrato che la sindrome di Guillain- Barré causa i sintomi determinando aree multifocali di infiltrazione di cellule mononucleate a livello dei nervi periferici. La localizzazione e la gravità dell infiammazione risultano correlate alle manifestazioni cliniche. Nella poliradiculoneuropatia demielinizzante infiammatoria acuta viene danneggiata in maniera predominante la mielina, mentre nella neuropatia motoria assonale acuta vengono primariamente interessati i Nodi di Ranvier. 5,15 Caratteristiche cliniche Condizioni precedenti o scatenanti I sintomi più frequenti prima dell insorgenza della sindrome di Guillain-Barré sono febbre, tosse, faringodinia ed altri sintomi riguardanti le vie respiratorie superiori. 16 L infezione con il virus di Epstein-Barr è stata associata ad una forma più lieve di sindrome di Guillain-Barré. 17 Sintomi gastrointestinali sono più probabili prima di una forma acuta, motoria o sensitivo-motoria, dei sottotipi assonali della sindrome, e sono associati ad un recupero funzionale più lento e ad un rischio più elevato di disabilità residua. 18 Una diagnosi tempestiva della sindrome di Guillain-Barré presuppone un livello elevato di sospetto clinico da parte del medico. Presentazione clinica I sintomi iniziali comprendono tipicamente diminuzione della forza muscolare, riduzione della sensibilità, parestesie e dolore a livello degli arti. La distribuzione, la progressione e la gravità dei sintomi variano in misura notevole da paziente a paziente. Nei pazienti con poliradiculoneuropatia demielinizzante infiammatoria acuta il sintomo più evidente è rappresentato da una riduzione di forza bilaterale e relativamente simmetrica dei muscoli degli arti, che progredisce rapidamente. In una percentuale pari fino al 90% di questi pazienti la riduzione di forza insorge a livello delle gambe e progredisce poi in direzione prossimale. La progressiva riduzione di forza può interessare i muscoli re luglio Minuti

4 Tabella 3. Diagnosi differenziale della sindrome di Guillain-Barré Patologie del sistema nervoso centrale Tronco cerebrale: infezioni; ictus Midollo spinale: mielopatia da compressione, poliomielite, mielite trasversa Patologie muscolari Metaboliche: ipokaliemia, ipofosfatemia. Miopatie: infettive, infiammatorie, tossiche Paralisi periodica Rabdomiolisi Patologie della giunzione neuromuscolare Miastenia grave Tossiche: sostanze chimiche industriali e altre tossine 26 - luglio Minuti Polineuropatie Polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica Pazienti in condizioni critiche Infezioni (malattia di Lyme) Metaboliche: diabete mellito, porfiria, uremia Tossiche: tossine biologiche (difterite, botulismo), metalli pesanti (arsenico), abuso di sostanze (esposizione a n-esano da sniffaggio di colle) Vasculiti Altre: linfomi, malattie paraneoplastiche, sarcoidosi spiratori, e circa il 25% dei pazienti ricoverati in ospedale necessita di una ventilazione meccanica. 4 L insufficienza respiratoria risulta più frequente nei pazienti con rapida progressione dei sintomi, riduzione di forza dei muscoli degli arti superiori, disfunzione autonomica, paralisi bulbare. La riduzione di forza raggiunge tipicamente il proprio picco durante la seconda settimana; questa fase è seguita da una fase di plateau di durata variabile, e successivamente dalla risoluzione dei sintomi o da una loro stabilizzazione con un certo livello di disabilità residua. 19 Una neuropatia dei nervi cranici, più frequente nei sottotipi meno comuni di sindrome di Guillain- Barré, può interessare i muscoli facciali, orofaringei o oculomotori. Sono frequenti le parestesie delle estremità degli arti superiori e inferiori, anche se le alterazioni della sensibilità sono in genere lievi, con l eccezione dei pazienti affetti dal sottotipo con neuropatia assonale acuta sensitivo-motoria. Sintomi autonomici riguardano i 2/3 dei pazienti, e comprendono aritmie cardiache, ipotensione ortostatica, instabilità pressoria, ritenzione urinaria, rallentamento della motilità gastrointestinale. 20 Dolore, in particolare associato ai movimenti, viene riferito dal 50-89% dei pazienti con sindrome di Guillain-Barré. Il dolore viene descritto grave, profondo, crampiforme (simile a quello descritto in pazienti con interessamento del nervo sciatico), risulta localizzato a livello dei muscoli interessati o a livello dorsale, ed è spesso più grave durante le ore notturne. Dal momento che il dolore è di tipo nocicettivo e/o neuropatico, il suo controllo può essere difficoltoso. 6 Un dolore che si presenta come sintomo iniziale o prominente può ritardare la diagnosi di sindrome di Guillain-Barré. Esami diagnostici La diagnosi della sindrome di Guillain-Barré si basa su valutazioni neurologiche ripetute che dimostrano un classico pattern di riduzione simmetrica e progressiva della forza muscolare, e una diminuzione dei riflessi miotatici. La diagnosi viene fortemente supportata dal riscontro di alterazioni specifiche del liquido cerebrospinale e dai risultati degli esami di conduzione nervosa (Tabella ). Tutti i pazienti in cui si sospetta la sindrome devono essere sottoposti a puntura lombare e ad esami neurofisiologici. 7 In determinati casi possono essere necessari ulteriori esami, volti ad escludere la presenza di altre possibili cause di sintomi simili a quelli della sindrome di Guillain-Barré. La Tabella 3 illustra la diagnosi differenziale della sindrome. I pazienti con sindrome di Guillain-Barré presentano tipicamente, nel liquido cerebro-spinale, un aumento delle proteine ed una conte leucocitaria normale (cioè inferiore a 10/mm 3 [10 x 10 6 /L]). I livelli di proteine possono essere normali nelle fasi precoci della malattia, ma entro il termine della seconda settimana risultano elevati nel 90% dei pazienti. 7 La conta leucocitaria normale nel liquido cerebro-spinale è utile per distinguere la sindrome di Guillain-Barré da altre patologie infettive, infiammatorie e maligne. La sindrome di Guillain- Barré può peraltro determinare una conta leucocitaria elevata nel liquido cerebro-spinale in pazienti sierologicamente positivi per il virus dell immunodeficienza umana. 21 In circa l 80% dei pazienti con sindrome di Guillain-Barré si osserva un rallentamento della conduzione nervosa. 2 Gli esami elettrodiagnostici possono essere normali in una percentuale pari fino al 13% dei pazienti nelle fasi precoci dopo l insorgenza della malattia, ma raramente rimangono normali anche nel corso delle settimane successive. 8 I risultati delle valutazioni e la loro evoluzione temporale dipendono dal sottotipo e dalla gravità della sindrome; il quadro più comune è quello di una polineuropatia multifocale demielinizzante con degenerazione assonale secondaria, seguita da un recupero. Esami elettrodiagnostici ripetuti possono essere utili per la diagnosi del sottotipo della sin-

5 Tabella 4. Fattori predittivi nella sindrome di Guillain-Barré Fattori predittivi della necessità di una ventilazione meccanica Sintomi bulbari Incapacità di sollevare il capo o di flettere le braccia Tosse inefficace Pressione espiratoria massima <40 cm H2O Pressione inspiratoria massima <30 cm H2O Tempo trascorso tra l insorgenza dei sintomi e il ricovero in ospedale inferiore a una settimana Capacità vitale <60% dei valori predetti o <20 ml/kg Diminuzione pari almeno al 30% di capacità vitale, pressione inspiratoria massima, pressione espiratoria massima Fattori predittivi di disabilità a lungo termine 19,24 Assenza di risposte motorie Malattia diarroica precedente Interessamento assonale Infezione da Campylobacter jeuni o da cytomegalovirus Incapacità di camminare a 14 giorni Età avanzata Rapida progressione dei sintomi Gravità dei sintomi al loro picco Informazioni tratte dalle referenze bibliografiche 19 e drome e per la previsione prognostica. 8,9 Per ottenere dati adeguati devono essere valutati almeno tre nervi sensitivi e tre nervi motori; occorre tuttavia evitare il nervo surale, che risulta spesso negativo anche nei pazienti affetti dalla sindrome di Guillain-Barré. 19 Trattamento La maggior parte dei pazienti con sindrome di Guillain-Barré presenta un recupero spontaneo. Ciò nonostante, in considerazione del decorso imprevedibile della malattia e del rischio di morte e di grave disabilità, tutti i pazienti devono essere ricoverati in ospedale per essere sottoposti ad un trattamento di supporto di tipo multidisciplinare e ad una terapia volta a modificare l evoluzione della malattia. 22 Terapie di supporto Le linee-guida disponibili consigliano, nei pazienti ricoverati, la somministrazione di anticoagulanti per via sottocutanea e l utilizzazione di calze a compressione graduata, allo scopo di ridurre il rischio di trombosi venosa. 23 Vanno inoltre ricercate alterazioni del sistema nervoso autonomo, comprendenti ad esempio modificazioni della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca (in particolare bradicardia), nonché alterazioni respiratorie, dell emissione di feci e di urine. 23 Limitazioni della funzione respiratoria possono svilupparsi rapidamente, con maggiore probabilità nei pazienti con una rapida progressione dei sintomi, paralisi bulbare, sintomi di tipo autonomico ed interessanti gli arti superiori. I fattori predittivi per il ricorso alla ventilazione meccanica sono elencati in Tabella 4. 19,24-26 Nei pazienti che potrebbero necessitare di un supporto ventilatorio prolungato occorre prendere in considerazione una tracheostomia precoce. 23,27 I pazienti con riduzione di forza dei muscoli facciali o oro-faringei vanno sottoposti, per il rischio di aspirazione, ad una valutazione della funzione di deglutizione. I pazienti con mobilità limitata vanno attentamente monitorati e trattati per ridurre il rischio di lesioni cutanee. I pazienti affetti dalla sindrome di Guillain-Barré lamentano spesso dolore, sia neuropatico sia nocicettivo, e circa la metà dei pazienti giudica il dolore grave. 23 I farmaci anti-infiammatori non-steroidei o i farmaci oppiacei possono non essere sufficienti nell ottenere un adeguato controllo del dolore, e gli oppiacei possono aggravare la disfunzione autonomica, ed in particolare la stipsi. Studi di piccole dimensioni hanno dimostrato che, in pazienti con sindrome di Guillain-Barré ricoverati in un reparto di terapia intensiva, l aggiunta di gabapentina (15 mg/kg di peso/giorno) 28 o di carbamazepina (300 mg al giorno per 3 giorni) 29 a farmaci analgesici ottiene effetti benefici. Nel trattamento del dolore cronico effetti benefici possono essere ottenuti anche con un trattamento prolungato con antidepressivi triciclici, tramadolo, gabapentina o carbamazepina. Nella fase acuta i pazienti con sindrome di Guillain-Barré devono eseguire esercizi volti a migliorare la forza muscolare; nella fase di recupero interventi di riabilitazione possono migliorare mobilità e funzione. Una percentuale pari fino all 80% dei pazienti lamenta una persistente e grave affaticabilità muscolare anche dopo la risoluzione degli altri sintomi. Il grado di affaticabilità non sembra essere associato alla gravità della malattia, alla durata della disabilità ed all età del paziente. Non è stato finora identificato un trattamento farmacologico efficace nei confronti di questo sintomo. Anche se le evidenze disponibili sono limitate, per migliorare l affaticabilità muscolare e migliorare le capacità funzionali del paziente è indicato un programma supervisionato di esercizio fisico. 26 Terapia volta a modificare la malattia Per i pazienti con sindrome di Guillain-Barré sono disponibili trattamenti volti a facilitare il recupero 27 - luglio Minuti

6 Sistema SORT (Strength of Recommendation Taxonomy, Tassonomia della forza delle evidenze): Indicazioni per la pratica clinica Indicazione clinica Livello di Referenze I criteri diagnostici per la sindrome di Guillain-Barré comprendono una diminuzione di forza progressiva, relativamente simmetrica, della muscolatura degli arti, con riduzione o assenza dei riflessi miotatici; i sintomi devono raggiungere la massima intensità entro 4 settimane dalla loro insorgenza, e devono essere escluse altre possibili cause evidenza bibliografiche C 1,2 Tutti i pazienti in cui si sospetta una sindrome di Guillain-Barré devono sottoporsi a una puntura C 7 lombare. Nelle fasi precoci della malattia i livelli di proteine nel liquido cerebro-spinale possono essere normali, ma al termine della seconda settimana dall insorgenza dei sintomi tali livelli risultano elevati nel 90% dei pazienti Nei pazienti ricoverati in ospedale per una sindrome di Guillain-Barrè acuta il trattamento di C 23 supporto deve comprendere la terapia anticoagulante e l utilizzazione di calze elastiche a compressione, per prevenire le trombosi venose. Nei pazienti vanno inoltre ricercate eventuali disfunzioni autonomiche, comprendenti modificazioni della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca (in particolare bradicardia), nonché disfunzione respiratoria, del colon e della vescica La plasmaferesi rappresenta il trattamento di prima scelta della sindrome di Guillain-Barré, e A 30,33 andrebbe iniziata entro 7 giorni dall insorgenza dei sintomi La somministrazione di immunoglobuline per via endovenosa è indicata nei pazienti con sindrome C 31 di Guillain-Barré che necessitano di assistenza durante la deambulazione entro 2 settimane dall insorgenza dei sintomi A = Evidenza coerente, di buona qualità ed orientata sul paziente; B = evidenza orientata sul paziente, scarsamente coerente o di qualità limitata; C = opinione generale, evidenza orientata sulla malattia, pratica clinica usuale, opinione di esperti, serie di casi clinici. Per informazioni sul sistema SORT di valutazione delle evidenze, si veda al sito e/o ad ottenere un miglioramento sintomatologico, che hanno come obiettivo la risposta immunitaria abnorme. La rimozione degli immunocomplessi circolanti, ottenuta mediante plasmaferesi, riduce, rispetto al placebo, il tempo necessario per recuperare la capacità di camminare, la necessità di ricorrere ad una ventilazione assistita, la durata della ventilazione, ed aumenta la forza muscolare dopo un anno. 30,31 In base a nuove linee-guida basate su evidenze, la plasmaferesi è efficace ed andrebbe utilizzata nei pazienti con poliradiculoneuropatia demielinizzante infiammatoria acuta grave, ed è probabilmente efficace ed andrebbe presa in considerazione in pazienti con poliradiculoneuropatia demielinizzante infiammatoria acuta lieve. 32 La risposta ottimale viene ottenuta quando la plasmafersi viene condotta entro 7 giorni dall insorgenza dei sintomi; effetti benefici sono stati in realtà dimostrati anche quando il trattamento avviene entro 30 giorni dall insorgenza dei sintomi Secondo alcune evidenze i pazienti con sindrome di Guillain-Barré lieve traggono beneficio da due sessioni di plasmaferesi, mentre in pazienti con malattia di gravità intermedia o grave sarebbero necessarie 4 sessioni. 33 Il ruolo della plasmafersi nei pazienti di età pediatrica non è stato ancora definito. La somministrazione di immunoglobuline per via endovenosa ottiene, rispetto al trattamento di supporto da solo, un accelerazione del recupero del paziente. Il dosaggio tipico è di 400 mg / kg di peso / giorno per 5 giorni, anche se secondo alcune evidenze un dosaggio totale di 2 g per chilo di peso, somministrati nell arco di 2 giorni, sarebbe egualmente efficace. 34,35 La somministrazione di immunoglobuline per via endovenosa è più semplice rispetto alla plasmaferesi, ed è associata a significativamente minori effetti collaterali. 31 La risposta iniziale del paziente non consente sempre di prevedere l outcome; dopo il trattamento, infatti, i pazienti possono presentare una stabilizzazione del quadro clinico oppure possono continuare a peggiorare. La somministrazione di immunoglobuline per via endovenosa andrebbe iniziata entro 2 settimane dall insorgenza dei sintomi, ed andrebbe presa in considerazione nei pazienti che non riescono a camminare. La terapia può avere un ruolo anche se viene iniziata dopo 2-4 settimane dall insorgenza dei sintomi, ma in questi casi le evidenze di efficacia sono più deboli. 31 I pochi studi condotti su pazienti trattati con plasmaferesi seguita dalla somministrazione di immunoglobuline per via endovenosa non hanno evidenziato effetti benefici superiori rispetto alla mo luglio Minuti

7 noterapia. La terapia sequenziale non è pertanto consigliata. I corticosteroidi non sono indicati nel trattamento dei pazienti con sindrome di Guillain-Barré. 31,35 Una review sistematica di 6 studi clinici, riguardanti 587 pazienti trattati con diversi dosaggi e forme di corticosteroidi, non ha evidenziato differenze di outcome, riguardanti mortalità o disabilità, tra pazienti trattati con corticosteroidi e pazienti trattati con placebo. 35 Altri 4 studi hanno dimostrato che i pazienti trattati con corticosteroidi presentano minori miglioramenti della disabilità, dopo 4 settimane di terapia, rispetto a pazienti non trattati con questi farmaci; tali studi suggeriscono che i farmaci possono in realtà ritardare il recupero del paziente nel lungo periodo. 3 Sono state studiate anche altre terapie, ma le evidenze disponibili sono limitate e di scarsa qualità. 36,37 Prognosi Anche in presenza di un trattamento, circa il 3% dei pazienti con sindrome di Guillain-Barré muore a causa della malattia. La durata media del ricovero in ospedale è di 7 giorni, ed una percentuale pari fino al 25% dei pazienti necessita di intubazione e di ventilazione meccanica. La prognosi è peggiore nei pazienti più anziani, nei pazienti con sintomi più gravi, e nei pazienti con rapida insorgenza della patologia. Problemi di tipo neurologico persistono in una percentuale pari fino al 20% dei pazienti; circa la metà di tali pazienti presenta una disabilità grave. 3,10 I fattori predittivi che indicano un aumento del rischio di disabilità a lungo termine sono elencati in Tabella 4. 19,24-26 Informazioni sui pazienti con sindrome di Guillain-Barré sono disponibili sul sito di organizzazioni come National Institute for Neurological Disorders and Stroke, e GBS/Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy Foundation International, Fonti dei dati: È stata condotta una ricerca su Pub- Med in Clinical Queries utilizzando le parole chiave Guillain Barré, diagnosis e treatment. La ricerca ha riguardato meta-analisi, studi randomizzati e controllati, studi clinici, reviews. È stata inoltre condotta una ricerca sui database Agency for Healthcare Research and Quality Evidence Reports, Clinical Evidence, Cochrane Database, Essential Evidence Plus, National Guideline Clearinghouse, nonché sulle referenze bibliografiche dei lavori precedentemente identificati. Date di esecuzione della ricerca: 15 Novembre Gli autori non riferiscono rilevanti affiliazioni finanziarie. Gli autori La Dr.ssa Anne D. Walling e la Dr.ssa Gretchen Dickinson sono, rispettivamente, Professor of Family Medicine e Assistant Professor of Family Medicine, University of Kansas School of Medicine, di Wichita, Kansas (Stati Uniti). Note bibliografiche 1. Van der Meché FG, Van Doorn PA, Meulstee J, Jennekens FG; GBSconsensus group of the Dutch Neuromuscular Research Support Centre. Diagnostic and classification criteria for the Guillain-Barré syndrome. Eur Neurol. 2001;45(3): Asbury AK, Cornblath DR. Assessment of current diagnostic criteria for Guillain-Barré syndrome. Ann Neurol. 1990;27(suppl):S21-S Criteria for diagnosis of Guillain-Barré syndrome. Ann Neurol. 1978; 3(6): Sejvar JJ, Baughman AL, Wise M, Morgan OW. Population incidence of Guillain-Barré syndrome: a systematic review and meta-analysis. Neuroepidemiology. 2011;36(2): van Doorn PA, Ruts L, Jacobs BC. Clinical features, pathogenesis, and treatment of Guillain-Barré syndrome. Lancet Neurol. 2008;7(10): Ropper AH. The Guillain-Barré syndrome. N Engl J Med. 1992;326 (17): van der Meché FG, van Doorn PA. Guillain-Barré syndrome and chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy: immune mechanisms and update on current therapies. Ann Neurol. 1995;37(suppl 1):S14-S Hadden RD, Cornblath DR, Hughes RA, et al. Electrophysiological classification of Guillain-Barré syndrome: clinical associations and outcome. Plasma Exchange/Sandoglobulin Guillain-Barré Syndrome Trial Group. Ann Neurol. 1998;44(5): Uncini A, Manzoli C, Notturno F, Capasso M. Pitfalls in electrodiagnosis of Guillain-Barré syndrome subtypes. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2010;81(10): Alshekhlee A, Hussain Z, Sultan B, Katirji B. Guillain- Barré syndrome: incidence and mortality rates in US hospitals. Neurology. 2008;70(18): Hadden RD, Karch H, Hartung HP, et al.; Plasma Exchange/Sandoglobulin Guillain-Barré Syndrome Trial Group. Preceding infections, immune factors, and outcome in Guillain-Barré syndrome. Neurology. 2001; 56(6): Hughes R, Rees J, Smeeton N, Winer J. Vaccines and 31 - luglio Minuti

8 Guillain-Barré syndrome. BMJ. 1996;312(7044): Lasky T, Terracciano GJ, Magder L, et al. The Guillain- Barré syndrome and the and influenza vaccines. N Engl J Med. 1998;339(25): De Wals P, Deceuninck G, Toth E, et al. Risk of Guillain-Barré syndrome following H1N1 influenza vaccination in Quebec. JAMA. 2012;308 (2): Lehmann HC, Hartung HP, Kieseier BC, Hughes RA. Guillain-Barré syndrome after exposure to influenza virus. Lancet Infect Dis. 2010; 10(9): Koga M, Yuki N, Hirata K. Antecedent symptoms in Guillain-Barré syndrome: an important indicator for clinical and serological subgroups. Acta Neurol Scand. 2001;103(5): Van Koningsveld R, Schmitz PI, Ang CW, et al. Infections and course of disease in mild forms of Guillain-Barré syndrome. Neurology. 2002;58(4): Rees JH, Soudain SE, Gregson NA, Hughes RA. Campylobacter jejuni infection and Guillain-Barré syndrome. N Engl J Med. 1995;333(21): Hughes RA, Cornblath DR. Guillain-Barré syndrome. Lancet. 2005;366 (9497): Zochodne DW. Autonomic involvement in Guillain- Barré syndrome: a review. Muscle Nerve. 1994;17(10): Spudich SS, Nilsson AC, Lollo ND, et al. Cerebrospinal fluid HIV infection and pleocytosis: relation to systemic infection and antiretroviral treatment. BMC Infect Dis. 2005;5: Lindenbaum Y, Kissel JT, Mendell JR. Treatment approaches for Guillain-Barré syndrome and chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy. Neurol Clin. 2001;19(1): Hughes RA, Wijdicks EF, Benson E, et al.; Multidisciplinary Consensus Group. Supportive care for patients with Guillain-Barré syndrome. Arch Neurol. 2005;62(8): Durand MC, Porcher R, Orlikowski D, et al. Clinical and electrophysiological predictors of respiratory failure in Guillain-Barré syndrome: a prospective study. Lancet Neurol. 2006;5(12): Sharshar T, Chevret S, Bourdain F, Raphaël JC; French Cooperative Group on Plasma Exchange in Guillain-Barré Syndrome. Early predictors of mechanical ventilation in Guillain-Barré syndrome. Crit Care Med. 2003;31(1): Lawn ND, Fletcher DD, Henderson RD, Wolter TD, Wijdicks EF. Anticipating mechanical ventilation in Guillain-Barré syndrome. Arch Neurol. 2001;58(6): Fourrier F, Robriquet L, Hurtevent JF, Spagnolo S. A simple functional marker to predict the need for prolonged mechanical ventilation in patients with Guillain-Barré syndrome. Crit Care. 2011;15(1):R Pandey CK, Bose N, Garg G, et al. Gabapentin for the treatment of pain in Guillain-Barré syndrome: a double-blinded, placebo-controlled, crossover study. Anesth Analg. 2002;95(6): Tripathi M, Kaushik S. Carbamezapine for pain management in Guillain-Barré syndrome patients in the intensive care unit. Crit Care Med. 2000;28(3): Raphaël JC, Chevret S, Hughes RA, Annane D. Plasma exchange for Guillain-Barré syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2012;(7):CD Hughes RA, Wijdicks EF, Barohn R, et al. Practice parameter: immunotherapy for Guillain-Barré syndrome: report of the Quality StandardsSubcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2003;61(6): Cortese I, Chaudhry V, So YT, Cantor F, Cornblath DR, Rae-Grant A. Evidence-based guideline update: plasmapheresis in neurologic disorders: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2011; 76(3): Appropriate number of plasma exchanges in Guillain- Barré syndrome. The French Cooperative Group on Plasma Exchange in Guillain-Barré Syndrome. Ann Neurol. 1997;41(3): Cornblath DR, Hughes RA. Treatment for Guillain- Barré syndrome. Ann Neurol. 2009;66(5): Hughes RA, Swan AV, van Doorn PA. Corticosteroids for Guillain-Barré syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(2):CD Hughes RA, Pritchard J, Hadden RD. Pharmacological treatment other than corticosteroids, intravenous immunoglobulin and plasma exchange for Guillain Barré syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(3):CD Haupt WF, Rosenow F, van der Ven C, Borberg H, Pawlik G. Sequential treatment of Guillain-Barré syndrome with extracorporeal elimination and intravenous immunoglobulin. J Neurol Sci. 1996;137(2): luglio Minuti