Medicina Personalizzata

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1 Medicina Personalizzata - Dipartimenti coinvolti Medicina (proponente); Scienze della Vita; Sistemi di Produzione; DIC; altri dipartimenti potenzialmente interessati: Progettazione Molecolare, Agroalimentare, Terra Ambiente; ICT; Stato dell arte delle ricerca sul settore specifico: Il Progetto Genoma, fortemente voluto dal CNR alla fine degli anni Ottanta e diretto dal Premio Nobel Renato Dulbecco, ha aperto nuovi scenari e molte possibilità di ricerca, alcune delle quali intraviste fin dall inizio, altre manifestatesi compiutamente solo nell ultimo decennio. Nel settore della ricerca di base il Progetto Genoma ha avuto ricadute spettacolari sullo studio della regolazione genica, dell epigenetica, dello sviluppo, dell evoluzione. Al di là dei successi ottenuti nelle scienze di base, lo studio del genoma umano e di altri organismi complessi ha avuto importanti ricadute anche nel settore delle applicazioni mediche. Sono stati identificati i geni responsabili di oltre un migliaio di malattie ereditarie; sono state caratterizzate numerose alterazioni coinvolte nella trasformazione tumorale; è stata resa possibile una diagnosi precisa e precoce; sono stati identificati nuovi target su cui agire mediante farmaci ad azione specifica con tecnologie di progettazione molecolare razionale a seguito del sequenziamento di geni che controllano la crescita cellulare e delle loro varianti tumorali (es: Gleevec). Il progetto Genoma inoltre ha avuto importanti ricadute tecnologiche catalizzando ad esempio lo sviluppo di nuove e sofisticate tecnologie high-throughput che oggi permettono di sequenziale in poco tempo interi genomi. Queste tecnologie di sequenziamento unitamente ad uno straordinario sviluppo della bioinformatica ha aperto la possibilità, una volta non immaginabile, di identificare tutte le mutazioni che accompagnano i vari step dell acquisizione della malignità, di associare le mutazioni ad alterati profili d espressione genica con ricadute evidenti sulla precisione della diagnosi e formulazione della prognosi. L analisi di milioni di polimorfismi e la possibilità di sequenziare genomi a basso costo potrebbe rivoluzionare anche il settore delle malattie complesse, che sono le più frequenti, poligeniche e con una componente ambientale preminente. Le nuove tecnologie high-throughput ed informatiche consentono inoltre non solo il sequenziamento del genoma umano ma anche l analisi dei programmi che controllano a vari livelli l espressione genica. Pensiamo ad esempio alle modifiche reversibili del DNA e della cromatina, che

2 costituiscono il codice epigenetico e che oggi possono essere mappate su scala genomica. Inoltre queste tecniche permetteranno di identificare il ruolo della porzione del genoma umano che non codifica per proteine e che è pari al 98% del totale e che produce RNA non codificanti. Infine sarà possibile svelare la logica che controlla la modulazione del messaggio genico tramite un complesso fenomeno noto come splicing alternativo e che interessa il 98% dei geni umani. Questo fenomeno può spiegare la paradossale osservazione del numero che uomo e moscerino della frutta hanno un numero simile di geni. La spiegazione verrà dall analisi dei meccanismi che interpretano il messaggio del genoma, ovvero epigenetica, RNA non codicanti e splicing alternativo, meccanismi che controllano l espressione genica e che sono significativamente influenzati dall interazione tra il background genetico e l ambiente. L interazione tra geni ed ambiente è l essenza della medicina personalizzata, definibile come diagnostica e terapia per il singolo individuo. Fino ad oggi, la maggior parte dei trattamenti si è basata su approcci di trial and failure su coorti di pazienti, ponendo in secondo piano le caratteristiche biologiche del singolo individuo. Inoltre, è un dato che individui diversi rispondono a stimoli esterni con una diversa propensione a sviluppare una determinata malattia. E pertanto il patrimonio genetico del singolo individuo che determina come lo stesso risponde a stimoli ambientali o a farmaci. In particolare, tale risposta è anche legata al cosiddetto microbioma, ovvero al complesso della popolazione microbica che coabita nell organismo e che si è visto essere correlata alla suscettibilità o resistenza a diverse patologie, L interazione tra fattori esterni ed il genoma individuale è alla base delle malattie complesse o multifattoriali, come le malattie cardiovascolari, il cancro, il diabete o le malattie neurodegenerative. La farmaco-genomica invece studia come l individuo risponde ad un trattamento farmacologico sulla base del proprio genoma. Basti pensare che nel trattamento di un tumore in media solo il 20% dei pazienti risponde ad un determinato farmaco in modo efficace e non tossico. Nel rimanente 80% la terapia è inefficace se non dannosa, con significative ricadute negative sia sulla salute del paziente che sul bilancio del Servizio Sanitario Nazionale. L avanzamento delle conoscenze in questo settore porterà ad un risparmio sulla spesa farmaceutica e ad una riduzione degli effetti tossici sull individuo. Un ulteriore progresso verso la medicina dell individuo (personalizzata) è stato compiuto nel settore della medicina rigenerativa, che promette di fornire una base per la correzione di numerose malattie degenerative. Negli ultimi anni, questo settore si è arricchito della scoperta delle cellule staminali pluripotenti indotte (ips) che ha dato la possibilità di creare cellule staminali da tessuti di singoli individui adulti. Le ips possono essere ottenute da fibroblasti isolati della pelle di pazienti, e trattati con fattori di trascrizione che li riprogrammano e conferiscono loro caratteristiche di cellule staminali embrionali. In questo modo, partendo da cellule facilmente accessibili di un individuo adulto, si può ottenere virtualmente qualsiasi tipo di cellula utile per studi patogenetici e/o per la medicina rigenerativa. L'utilizzo più immediato di queste cellule è quindi quello di generare modelli cellulari di malattie o cellule su cui

3 sperimentare gli effetti dei farmaci sulle cellule dei singoli individui. Va aggiunto che è possibile generare anche altri tipi di cellule staminali da singoli individui, ovvero quelle tumorali, che hanno caratteristiche diverse rispetto a quelle normali, soprattutto per quanto concerne la resistenza ai farmaci antitumorali. La diagnostica per immagini è un settore direttamente coinvolto in questo tipo di ricerca, poiché è associato ad una valutazione delle attività di ricerca. E difatti possibile marcare cellule del paziente, valutandone le caratteristiche biologiche. La diagnostica personalizzata mira alla a) una caratterizzazione biologica della patologia del paziente, indirizzando verso una terapia specifica; b) una guida al trattamento radioterapico mediante la definizione individuale del volume bersaglio; c) il monitoraggio e il follow up delle terapie cellulari in vivo. Le problematiche di tipo giuridico sono molto rilevanti, includendo aspetti di privacy di dati sensibili, di storage e trasmissione di files di notevoli dimensioni. In egual misura, ci sono implicazioni socioeconomiche molto importanti, basti pensare al costo del welfare ed alla possibilità di abbattere queste spese. Le ricadute della medicina personalizzata si avranno su tantissimi settori: dalla pubblica amministrazione, alla diagnostica. Da un punto di vista socio-economico le implicazioni sono di enorme portata. Basti pensare alle conseguenze sulla sopravvivenza media legate alla prevenzione primaria e secondaria delle malattie ed alle conseguenze sul sistema pensionistico o sulla spesa terapeutica sostenuta nei paesi con welfare avanzati. Competenze nel CNR per lo sviluppo del progetto Il CNR è ben posizionato rispetto ad altri enti italiani soprattutto sulle tecnologie di sequenziamento massivo del DNA ed in generale, sullo studio del genoma. Vi sono competenze anche di analisi di dati molto peculiari. La particolare struttura a rete coordinata del CNR, realtà unica nel panorama della ricerca biomedica italiana, consente un coordinamento preciso di progetti di ampio respiro come quello proposto. Vi sono inoltre specificità peculiari del CNR; ad esempio, l INN (Cagliari) riceve da circa dieci anni un grosso finanziamento dall NIH, circa due milioni di dollari l anno, per genotipizzare la popolazione sarda (INN). Sono stati pubblicati un gran numero di lavori su riviste molto importanti su questi argomenti e sono stati sequenziati diverse decine di genomi umani completi. Vi sono inoltre competenze in altri istituti per quanto concerne il sequenziamento massivo (ITB, IBBE), l informatica e la bioinformatica (ITB, IBBE, INN, INMM etc.), la creazione di database clinici e lo storage di campioni biologici (IN, IFC, ITB, ISN), l analisi del trascrittoma (IGB, ITB e IBBE); l analisi dell epigenoma e di RNA non codificanti nelle malattie umane (ITB, IGM, IBPM, IBBE, IEO), la generazione di ips (IGB, ITB) e tumorali (IEOS, ITB), la metagenomica per l analisi

4 del microbioma (IBBE, ITB), l analisi dello splicing alternativo e del suo impatto su malattie genetiche e cancro e nella risposta a stress ambientali (IGM, IBBE). La diagnostica per immagini avanzata, che aiuta a definire nei dettagli la malattia sottesa e quindi ad ottenere maggiori informazioni da materiali biologici dell individuo, è molto sviluppata in diversi istituti del CNR, che includono IBB, IBFM, ISN ed IFC. La capacità di generare molecole di sintesi disegnate su prodotti genici è presente in diversi istituti del CNR (DPM: ISTM, IBB; DSV: IBP) così come quella di tessuti sintetici (DPM: IMCB; DSP: ISTEC). Le problematiche legate a questo progetto hanno ricadute importanti e gli conferiscono le caratteristiche d interdisciplinarità. Anche in settori diversi da quelli della Medicina e Scienze della Vita, il CNR è ben posizionato. In particolare, il progetto pone in evidenza aspetti giuridici collegati alla privacy di dati sensibili, rapporti con le assicurazioni ed il SSN; di linguistica computazionale, ovvero estrazione logicoconcettuali di elementi contenuti in archivi (refertazioni, legislazioni etc), competenze presenti nel Dipartimento Identità Culturale (DIC) (ILC, ISGI, CERIS, ISPP); di effetti economico-sanitari, con competenze presenti nel DIC (ILC, IRPPS) - aspetti informatici, di struttura del sistema e di security di dati, con forti competenze nel DICT (IIT, ISTI, ICAR), oltre che di trasmissione di dati clinici e personali, con particolare riguardo alle problematiche architetturali, semantiche e tecnologiche del fascicolo sanitario personale ed anche a sistemi che favoriscano la proattività del paziente (ITB). A complemento di queste problematiche esistono aspetti collegati alla gestione delle sperimentazioni cliniche ed alle tecnologia di data mining e di estrazione di conoscenze dai dati clinici generati durante l erogazione dei servizi socio-sanitari anche per i quali esistono forti competenze nel CNR (ITB; DPM: IBB; DIC: IRPPS; DICT: IASI, ICAR, IMATI, IIT, IEIIT). L obiettivo è pertanto di capitalizzare le risorse umane, tecnologiche e culturali già impegnate in questo ambito del sapere medico, generando un progetto leader sulla medicina personalizzata assieme ad altri partner strategici con la finalità di generare protocolli ottimizzati di valenza scientifica internazionale ed adottabili da altre realtà del nostro paese. Ciò comporterà una riduzione dei costi per la diagnosi e la cura delle malattie assieme ad un incremento della conoscenza degli stessi processi biologici delle stesse e ad un miglioramento dei processi di prevenzione e cura sotto differenti aspetti (clinico, organizzativo, qualitativo, economico, etc.). Risultati attesi 1. Sequenziamento del genoma umano di individui italiani in relazione alle malattie più frequenti ed, in alcuni casi, correlazione con il relativo microbioma in diversi tessuti e comparti cellulari. 2. Definizione, negli stessi individui, delle principali modificazioni epigenetiche in tessuti malati rispetto al DNA di controllo e a coorti standard, come ad esempio i centenari.

5 3. Identificazione di varianti genetiche associate alla farmaco-resistenza in individui in cui è stato sequenziato il DNA. 4. Individuazione di geni-malattia di diverse entità etiopatologiche, in particolare per le malattie complesse. 5. Generazione di ips da individui di cui sono stati compiuti studi di genetica, finalizzata alla medicina rigenerativa ed alla farmacogenetica. 6. Generazione di alcuni nuovi principi attivi basati su disegno razionale (farmaci personalizzati ). 7. Conseguenze sul ruolo dei diversi attori nell erogazione dell assistenza (hub&spoke, integrazione ospedale-territorio, patient empowerment, disease management, gestione integrata) e ruolo della formazione e dell ICT a supporto del deployment. 8. Formalizzazione strutturata e fruibile delle informazioni e delle conoscenze cliniche: percorsi assistenziali, metadati, sistemi di codifica e terminologie cliniche normalizzate, indicatori di governance per le principali patologie e relativa implementazione dei sistemi informatici per la loro gestione ed in particolare di dati genetici e sanitari. 9. Controllo di elementi giuridici collegati agli aspetti della privacy dei dati e delle normative a livello internazionale su questo tema, anche in relazione al fascicolo sanitario elettronico. 10. Modelli di propagazione dell innovazione. Modalità d incentivazione per l ottimizzazione delle ricadute di tipo socioeconomico collegate alla medicina personalizzata. Valorizzazione del capitale umano da impiegare in termini di full cost; Vi sono diversi progetti del dipartimento di medicina che includono settori della medicina personalizzata: i principali sono: 1. Epidemiologia e ricerca sui sistemi sanitari (5 milioni/anno - Full Cost) 2. Medicina Molecolare (12 milioni/anno - Full Cost) 3. Innovazione-integrazione in medicina (11 milioni/anno - Full Cost) 4. Progetto interdipartimentale Bioinformatica 5. Progetto Ambiente-Salute ( Euro)

6 Inoltre per quanto riguarda il Dipartimento di Scienze della Vita si hanno cinque progetti rilevanti per un totale di Euro/anno (Full Cost) all interno dei quali si prevede una partecipazione al progetto di unità specializzate per un valore complessivo di circa 15 milioni/anno così ripartiti fra i diversi progetti: 1. Funzione, regolazione ed evoluzione dei genomi eucariotici : 1.5 milioni/anno - Full Cost 2. Struttura, funzione e progettazione di proteine, acidi nucleici e loro complessi sopramolecolari: 3 milioni/anno - Full Cost 3. Meccanismi molecolari e segnali nel controllo di proliferazione, differenziamento e morte cellulare: 4 milioni/anno - Full Cost 4. Modelli animali per lo studio di processi fisio-patologici e del comportamento: 3,5 milioni/anno - Full Cost Bioinformatica e biologia computazionale: 3 milioni/anno - Full Cost Principali infrastrutture innovative da dedicare; 1. Polo CNR Parco Scientifico di Pula (INN): Ultramassive nucleic acid sequencing (DNA), Genome-wide scanning in popolazioni isolate (Ogliastra); epigenetica delle malattie, in particolare delle patologie del sistema nervoso centrale e dell invecchiamento. 2. Polo CNR di Via Pietro Castellino, Napoli, in collaborazione con IEOS (Napoli), IBC e IBPM (Roma), IBBE e ITB (Bari): Ultramassive nucleic acid sequencing (RNA) e genome-wide epigenetic analysis in popolazioni isolate (Cilento). Small molecule screening per differenziamento cellulare e identificazione di candidate drugs in modelli di malattia; generazione ips personalizzate e cellule tumorali staminali; metodi bioinformatici per l analisi dei risultati dei sequenziamento massivo e relativi servizi per la comunità scientifica. 3. Polo CNR di Via Fantoli (principalmente ITB), Milano; Ultramassive nucleic acid sequencing (DNA), genome-wide scanning ed epigenetica di patologie cardiovascolari, malattie neurodegenerative ed invecchiamento; generazione ips personalizzate; drug design and screening

7 4. ISTEC-CNR (gruppo Dr. Anna Tampieri), Faenza, IMCB-CNR, Napoli materiali biomedici per il riparo tissutale 5. IBFM Milano e Cefalù; IFC- Pisa; ISN Cosenza; IBB- Napoli Diagnostica per immagini molecolare 6. IFC: informatizzazione cartella clinica, storage e trasmissione di dati clinici e diagnostici. 7. ITB - Roma e ICAR: ruolo dell ICT a supporto del deployment dell innovazione nell erogazione routinaria dell assistenza, formalizzazione e gestione dell informazione e della conoscenza, fascicolo sanitario elettronico, interoperabilità semantica e sistemi per pro attività del paziente 8. DIC: ISGI Roma e ILC Pisa Estrazione di elementi linguistici collegati a normative su privacy; IRPPS Roma gestione conoscenze cliniche ed in particolare delle sperimentazioni cliniche, valutazione economicofinanziaria di procedure e percorsi diagnostico-terapeutici; ISTC Roma studio sulla relazione di fiducia tra utenti, operatori e strutture sanitarie attraverso l adeguamento ai nuovi scenari tecnologicamente supportati la relazione di fiducia tra utenti e strutture sanitarie (tanto ospedaliere, quanto remote presso i pazienti 9. DICT: IASI e ICAR distribuzione/trasmissione intelligente della conoscenza tramite arricchimento semantico; IMATI e IEIIT data maning; ITT sicurezza; ICAR gestione e analisi di grandi database clinici su sistemi Grid e Cloud 10. DMD: Istituto Nazionale di Ottica (INO), IFN, IMM, IFAC Ambiti di coinvolgimento: - Sensoristica; drug delivery a mezzo nanodispenser di liquidi; opto- micro-fluidica; 3D imaging/display; micro robotica; imaging fotonico in-vivo; sensori fotonici 11. Polo di Biologia Cellulare e Neuroscienze di Monterotondo (IBC, INMM, IN) in collaborazione con IBPM ed IN-Pisa- Padova - Epigenetica delle malattie del sistema nervoso centrale; cellule staminali tumorali cerebrali. Partenariato attivato con altri Enti nazionali; 1. Istituto Superiore Sanità 2. Rete degli IRCCS e del SSN 3. Telethon

8 Generazione ed Analisi high throughput di cellule staminali tumorali 2. Sistema Sanitario Nazionale Database clinico-biologici ed interazione con ospedali per la creazione di larghe casistiche cliniche, oltre al fascicolo sanitario elettronico come base per il miglioramento dei processi di prevenzione e cura Regione Toscana; Regione Basilicata Potenziali ricadute verticali (di filiera); 1. Focalizzazione su aree tematiche d importanza prioritaria di personale altamente qualificato che svolge ricerche su problematiche meno strategiche per il paese 2. Miglioramento del network degli istituti che lavorano sulle tematiche in oggetto 3. Implementazione delle conoscenze e miglioramento del livello scientifico-tecnologico dei partecipanti al progetto a tutti i livelli (dottorandi, specializzandi, ricercatori, dirigenti di ricerca, amministrativi, tecnologi etc) grazie all interdisciplinarità dell approccio Potenziali ricadute orizzontali in settori produttivi diversi; Effetti diretti sull interazione sia con il settore privato che con quello pubblico nelle biotecnologie, nell industria farmaceutica, nell ICT, nei servizi sanitari, pubblica amministrazione, nel sistema previdenziale (assicurazioni private, INPS etc). Valorizzazione economica del progetto complessivo 28 milioni-anno per il solo DM;