La paziente è sofferente sin dall infanzia di crisi asmatiformi da polline; a 27 anni ha contratto una Epatite virale B.

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1 Dott. Castellari Sigerio Bologna, 4 Novembre 2008 Specialista in Oncologia Generale, Medicina del Lavoro, Radiologia e Terapia Fisica S. Lazzaro di Savena - Bologna Caso clinico relativo alla paziente N. F., di anni 45, curata per : Mieloma Multiplo e Adenocarcinoma Polmonare La paziente è sofferente sin dall infanzia di crisi asmatiformi da polline; a 27 anni ha contratto una Epatite virale B. Sintesi anamnestica Oncologica del caso in esame: Un Emocromo eseguito occasionalmente il evidenzia una Gammapatia Monoclonale in zona IgG Lambda. Accertamenti Radiologici eseguiti allo scheletro l documentano la presenza di alterazioni osteostrutturali litiche a livello delle articolazioni Coxo-femorali, dipendenti dalla Gammapatia Monoclonale la quale veniva valutata da ematologi del Centro Malattie del Sangue dell Ospedale Maggiore di Milano, a basso rischio, e rinviata per un controllo a 6 mesi. Dal viene controllata dai Colleghi dell Istituto di Ematologia e Oncologia Medica del Policlinico S. Orsola Malpighi di Bologna i quali, preso atto della presenza di una Gammapatia Monoclonale IgG Lambda di significato indeterminato (MGUS), non ritengono necessari suggerimenti terapeutici in quanto: non c era nulla da curare! per comparsa di toracoalgia, viene eseguita una TAC Torace, che evidenzia la presenza di osteolisi a carico della prima Costa di sinistra probabilmente compatibile con localizzazione ossea della Gammapatia Monoclonale. 1

2 Un esame del Midollo Osseo eseguito presso l U.O. di Ematologia e Oncologia Medica del Policlinico S.Orsola Malpighi di Bologna non evidenzia importanti alterazioni cellulari ad un controllo presso l Istituto di Ematologia del medesimo Policlinico viene formalizzata la diagnosi di Mieloma Multiplo IgG Lambda con lesioni osteolitiche multiple esordito su pregresso MGUS Stadio III, per cui viene sottoposta a Chemioterapia Neoadiuvante (Vincristina + Adriamicina + Desametazone ) condotta per 4 cicli e sospesa il per intolleranza della paziente e perché mostratasi non efficace. Dal al viene sottoposta a Radioterapia sulla osteolisi della 1^ Costola di sinistra. Essendo stata programmata una terapia mediante Trapianto di Cellule Staminali Autologhe, dal al viene sottoposta a chemioterapia di condizionamento a scopo antirigetto con Ciclofosfamide ad alte dosi ( totale 12 g), associata al fattore di crescita granulocitaria (G Colony Stimulating Factor), col duplice scopo di citoridurre la malattia e di mobilizzare le cellule staminali emopoietiche nel sangue periferico La paziente viene sottoposta a trapianto di cellule staminali autologhe dopo Chemioterapia Mieloablativa con Melphalan Radiografie allo Scheletro documentano una stazionarietà delle lesioni ossee. Una Scintigrafia Scheletrica Total Body del evidenzia una ripresa della malattia caratterizzata dalla presenza di aree di ipercaptazione del radiofarmaco a livello della 1^ Costola di sinistra e della Emimandibola destra una RM Toracica evidenzia una marcata alterazione del segnale compatibile con alterazioni osteostrutturali a livello della 1^ Costa e dell Omero di sinistra e al Collo. 2

3 Nel Giugno la paziente viene sottoposta ad un secondo trapianto di cellule staminali autologhe preceduto da una Chemioterapia Mieloablativa (Busulfano + Alkeran ) senza beneficio Una TC Toracica, confrontata con la RM del , conferma la presenza di lesioni ossee a carico della 1^ Costa e dell epifisi prossimale dell Omero di sinistra. Dal al viene sottoposta a Radioterapia sul tratto prossimale dell Omero di sinistra per una dose totale di 30 Gy A controlli ambulatoriali, in reparti di Ematologia, per comparsa di una recrudescenza del male in sede Scapolo-Omerale sinistra, viene prescritta terapia con Interferone e Bifosfonati La PET evidenzia una ipercaptazione del radiofarmaco a carico della 1^ Costa di sinistra e a carico del terzo medio del Polmone di destra Una PET di controllo mostra un aumento dell estensione dell immagine nodulare al terzo medio del Polmone destro e la comparsa di due piccole aree iperattive in sede ascellare sinistra riferibili con probabilità ad adenomegalie una TAC Torace e dell Encefalo conferma la presenza di due formazioni nodulari affiancate (la maggiore di 1 cm di diametro) in corrispondenza del segmento dorsale del lobo superiore del Polmone di destra La paziente viene operata di lobectomia superiore del Polmone di destra per Adenocarcinoma Infiltrante con linfonodo reattivo, antracotico Classificazione T1 N0 MX Stadio I A Una PET evidenzia un modesto aumento dell area di ipercaptazione del radiocomposto a carico della 1^ Costa di sinistra La PET, confrontata con la precedente del , evidenzia un modesto incremento volumetrico dell immagine a carico della 1^ Costa di sinistra. 3

4 Una TC Torace e Addome completo, con m.d.c., non evidenzia segni di recidiva neoplastica locale né segni di lesioni ripetitive a distanza Una TC Torace, confrontata con la precedente del 29.10, non evidenzia segni di recidiva neoplastica al Polmone e una stazionarietà volumetrica della lesione costale di sinistra. Poiché da tempo la paziente era sofferente di disturbi dell udito con presenza i linfoadenomegalie sottomandibolari, il si recava da uno specialista il quale Le prescrive un protocollo M.D.B. che la paziente inizia il e che sta tuttora praticando, sebbene con farmaci a dosi ridotte Una PET, confrontata con la precedente dell , evidenzia un aumento dimensionale dell area di iperfissazione del radiofarmaco a carico della 1^ Costa di sinistra (5,1 cm) oltre la comparsa di patologica fissazione a livello dell articolazione Sterno-Claveare destra (4,4 cm), alle diafisi femorali (5,7 cm) e alla 8^ Costa di sinistra una Biopsia Osteomidollare mostra aspetti dismielopoietici con quota Plasmacellulare esprimente catena Lambda al 2 3 % Una RM Rachide Lombosacrale, Torace, Rachide Cervicale, ed esami radiologici allo Scheletro eseguiti l non mostra immagini riferibili a lesioni ossee focali Una TC Collo, Torace e Addome eseguita il senza m.d.c. evidenzia la presenza di alcuni linfonodi in sede sottomandibolare e laterocervicale di sinistra delle dimensioni massime di 1 cm.; lesione litica di circa 3,5 cm a carico della 1^ Costa di sinistra; alcune areole litiche con sclerosi della corticale ossea a carico delle Teste Femorali e del Collo Femorale di sinistra (geodi? iniziale processo riparativo?) Una RM Rachide Lombosacrale esclude la presenza di immagini ossee di tipo focale Una PET evidnzia una stazionarietà numerica e volumetrica delle aree di iperfissazione del radiocomposto. 4

5 Una TC al Collo e al Torace esclude la presenza di linfoadenomegalie laterocervicali e di lesioni polmonari a focolaio; invariata l alterazione strutturale della 1^ Costa di sinistra Una TC-PET di controllo, mostra un miglioramento del quadro radiologico allora segnalato; infatti mostra la area di iperattività già segnalata a livello della 1^ Costa di sinistra ridotta sia per estensione che per intensità di captazione. Si segnala inoltre la quasi completa normalizzazione dell area di lieve iperfissazione del radiofarmaco al terzo prossimale del femore desro Ad un controllo avvenuto presso l Istituto di Ematologia e Oncologia Medica del Policlinico S.Orsola veniva riscontrata la remissione completa dal Mieloma Multiplo IgG/ lambda. Attualmente la paziente, la quale sta praticando ancora il M.D.B. a dosi di mantenimento, non presenta segni di malattia neoplastica e presenta un Performance Status 100 che le permette di compiere i normali lavori domestici e svolgere una attività lavorativa dipendente. Notizie Anatomo-patologiche e Cliniche delle patologie in esame A) Le Gammapatia Monoclonale MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance) sono alterazioni delle immunoglobuline del sangue che possono rappresentare una fase precoce di Neoplasie Benigne di Linfociti B, cellule da cui originano le Plasmacellule. B) Il Mieloma Multiplo prende origine dalla trasformazione neoplastica anche di un solo Linfocito B che acquista la capacità di dividersi praticamente all infinito, a differenza dei Linfociti normali, e trasformarsi pertanto in una Plasmacellula maligna la quale, riproducendosi in modo incontrollato, tende a raggrupparsi in focolai nel Midollo osseo dando origine a dolorose lesioni osteostrutturali litiche e talvolta crescere anche diffusamente 5

6 manifestando osteoporosi più o meno generalizzata con possibilità di fratture spontanee. Alla paziente era stato diagnosticato un Mieloma Multiplo al III Stadio che purtroppo è notoriamente ritenuto inguaribile con i tradizionali piani chemiotrapici adottati negli Istituti Specialistici Ospedalieri. Nel corso di Chemioterapia con farmaci citotossici, effettuata sia come Terapia Neoadiuvante che Induttiva in preparazione al Trapianto di Cellule Staminali, può comparire tardivamente, oltre agli effetti collaterali da intolleranza, anche un secondo tumore, come forse potrebbe essere avvenuto alla signora, soggetto altamente a rischio di contrarre una neoplasia polmonare perché forte fumatrice e con labilità dell epitelio bronchiale sensibile ai pollini responsabili di crisi asmatiformi durante le stagioni primaverili. C) A tutt oggi l Adenocarcinoma è fra i tumori maligni del Polmone quello più frequente (circa il 40 %) ed il suo andamento è più severo rispetto ad altri tumori maligni perché può diffondersi per via arteriosa in qualsiasi organo o apparato. La sopravvivenza a 5 anni dopo la resezione della neoplasia al I Stadio, come nel nostro caso, è del %. Analisi Critica della evoluzione della doppia malattia nel caso in esame: Per rispondere al quesito se la terapia effettuata sia stata efficace, occorre esaminare l evoluzione della malattia della paziente, ora di 45 anni, alla quale era stato diagnosticato nel Giugno 2001 prima un Mieloma Multiplo, allo Stadio III, probabilmente derivato da una pregressa Gammapatia Monoclonale MGUS accertata occasionalmente un anno prima, poi nel 2004 un Adenocarcinoma Polmonare allo Stadio I A, asportato poi radicalmente. 6

7 In relazione alle patologie che hanno condizionato la vita della paziente, occorre fare alcune considerazioni sul ruolo che hanno svolto i trattamenti terapeutici effettuati per controllare la loro evoluzione. - Per il Mieloma Multiplo la paziente era già stata trattata con tutte le linee chemioterapiche proponibili. Infatti dal Giugno 2001 al Giugno 2002 le venivano somministrati alti dosaggi di farmaci Chemioterapici fortemente citotossici (Vincristina, Adriamicina, Ciclofosfamide, Melphalan, Busulfano, Interferone) ed Emotrapianti di cellule Staminali Autologhe senza alcun beneficio, come dimostravano la PET del , quella del e quella dell le quali mostravano la persistenza della malattia in atto. I farmaci somministrati antecedentemente alla terapia con M.D.B. con intenti terapeutici verso il Mieloma Multiplo, per la loro alta tossicità midollare, come riportato dalla abbondante letteratura scientifica in materia, hanno sicuramente indotto una immunoriduzione dell attività midollare con conseguente indebolimento delle difese organiche. Non si può escludere che in un soggetto forte fumatore e predisposto a contrarre patologie dell apparato respiratorio, le ridotte difese organiche dovute all uso di farmaci citotossici, abbiano preparato un terreno favorevole alla insorgenza di un tumore maligno polmonare. Per questo motivo la paziente, operata di lobectomia per l asportazione radicale di un Tumore Maligno Polmonare al I Stadio, ha una aspettativa di sopravvivenza, stando alle statistiche più recenti, del % a 5 anni e del 45 % a 10 anni, quindi può essere considerata ancora a rischio di recidiva locale o a distanza. L intervento chirurgico, anche se radicale, ha eliminato la massa tumorale primitiva, ma non il rischio di ricadute del male.. E stato dimostrato da ricercatori americani dell Ospedale Militare Bethesda nel Maryland ( USA) che già durante l intervento chirurgico di exeresi tumorale molte cellule neoplastiche si staccano dalla massa tumorale e migrano nel 7

8 circolo ematico in altre parti del corpo nascondendosi in tessuti poco irrorati e vivere in una sorta di letargo, con un metabolismo praticamente fermo anche per molti mesi o anni, per poi riacquistare vitalità aggressiva nel caso di scadimento delle condizioni immunitarie o delle difese organiche intervenuto per malattie immunosoppressive o a seguito di un prolungato stress psichico debilitante le condizioni generali di salute (come già dimostrato sperimentalmente su animali.) Per questo motivo non è possibile fare previsioni attendibili di guarigione o sopravvivenza a lungo termine del tumore polmonare. - In conclusione ragionevolmente lecito affermare che la terapia con M.D.B. ha regredito un tumore del sangue non guaribile con le tradizionali terapie dei Centri specializzati Ospedalieri ed ha modificato il terreno predisponente all insorgenza di lesioni neoplastiche. Questo miglioramento delle lesioni obbiettivamente documentabili, e le ottime condizioni generali della paziente, sono pure stati riconosciuti dai Colleghi che la hanno avuto in cura fino al 2004, come risulta da una visita di controllo del Anche le condizioni generali della paziente sono ottime con un Performance Status 100 (il massimo della Classificazione Karnofsky) e dagli ultimi esami per immagini (TC) eseguiti al Collo, Polmoni, Addome ed Encefalo non mostrano progressione delle due patologie neoplastiche. Sigerio Castellari 8