ANATOMIA E FISIOLOGIA DELLA PROSTATA

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1 INDICE Anatomia e fisiologia della prostata 3 Prevalenza dell iperplasia prostatica benigna in relazione all età 7 Le cause dell iperplasia prostatica benigna 9 Le fasi dello sviluppo dell iperplasia prostatica benigna 13 I sintomi dell iperplasia prostatica benigna 15 Complicanze dell iperplasia prostatica benigna 19 Iperplasia prostatica benigna e qualità di vita 23 Impatto psicologico dell iperplasia prostatica benigna 26 La terapia dell iperplasia prostatica benigna 27 Il ruolo della fitoterapia e di Serenoa repens 33 Bibliografia 42

2 ANATOMIA E FISIOLOGIA DELLA PROSTATA Anatomia La prostata è una ghiandola accessoria dell apparato riproduttivo maschile, localizzata nel bacino anteriormente al retto, inferiormente alla vescica e posteriormente alla sinfisi pubica (Figura 1). Vescica Prostata Fascia di Denonvilliers Sinfisi pubica Vena dorsale del pene Legamento puboprostatico Legamento uretrale intermedio anteriore Legamento sospensorio anteriore del pene Corpo cavernoso Uretra Retto Rettouretrale Rabdosfintere Rafe fibroso Tendine centrale Corpo spongioso Figura 1. Sede anatomica della prostata e rapporti con le strutture circostanti. Forma e rapporti La ghiandola ha forma simile ad una castagna, con base in alto e indietro ed apice in basso e in avanti. Il volume della prostata varia notevolmente a seconda dell età e, rudimentale nel bambino, l organo si accresce notevolmente alla pubertà come le altre formazioni genitali. Raggiunto il completo sviluppo, verso i anni, la prostata presenta dimensioni pari a 4 x 3 x 2 cm e un peso medio di circa 20 g. 3

3 La prostata è attraversata dalla prima porzione dell uretra, denominata uretra prostatica, nella quale riversa il proprio secreto durante l eiaculazione, e nella parete postero-superiore dai dotti eiaculatori. Struttura La struttura della prostata è formata da tessuto ghiandolare stromale in continuità con il collo vescicale, delimitato da una capsula di fibre muscolari e collagene. La struttura della prostata è costituita da ghiandole tubuloalveolari e da uno stroma fibromuscolare, con abbondanti vasi, numerosi nervi e gangli simpatici, che occupa la regione anteriore. Zone La prostata è suddivisa in tre zone distinte (Figura 2): Vescicole seminali Zona centrale Collo vescicale Stroma fibromuscolare anteriore Zona periferica Uretra Zona di transizione Tratta da Oelke et al. Dtsch Arztebl 2007; 104(33): A Figura 2. Le zone in cui è suddivisa la prostata. una zona centrale, che corrisponde al 25% del volume dell organo una zona periferica, la più estesa in quanto rappresenta il 70% della ghiandola una zona di transizione, che costituisce il restante 5%. 4

4 All interno della zona di transizione, indicata anche come prostata interna, si trova un manicotto di muscolatura liscia in continuità con lo strato muscolare della vescica. La funzione di tale formazione muscolare, indicata come sfintere preprostatico, è quella di impedire l eiaculazione retrograda. Sviluppo della prostata Lo sviluppo della prostata comincia alla dodicesima settimana di vita fetale, sotto il controllo del testosterone, che viene convertito nel metabolita attivo, diidrotestosterone (DHT), ad opera dell enzima 5-alfa reduttasi. Il DHT si lega ai recettori per gli androgeni intracellulari, attivando in tal modo le vie biologiche correlate allo sviluppo della ghiandola. Completato lo sviluppo della prostata, le attività embrionali proliferative ed induttive delle cellule stromali si arrestano e, pertanto, durante la vita adulta non si forma alcuna nuova unità ghiandolare. Innervazione La ghiandola prostatica è innervata dal sistema nervoso parasimpatico e dal sistema nervoso simpatico. Alla stimolazione parasimpatica consegue l aumento della secrezione prostatica, mentre la stimolazione simpatica determina l emissione del liquido prostatico nell uretra. L attivazione del sottotipo recettoriale adrenergico α1a media la contrazione della muscolatura liscia prostatica. Fisiologia Il tessuto ghiandolare prostatico produce una secrezione lievemente acida, che unendosi a quella delle vescicole seminali aumenta il volume e la viscosità dello sperma eiaculato e lo arricchisce di componenti nutritivi. In particolare, la secrezione prostatica svolge diverse importanti funzioni: fluidificazione dello sperma eiaculato, grazie al contenuto di acido citrico protezione dello sperma contro i traumi termici ed ambientali, grazie al contenuto di colesterolo e fosfolipidi attività antibatterica, grazie al contenuto di zinco e spermina produzione di sostanze nutrienti per gli spermatozoi 5

5 produzione di sostanze in grado di neutralizzare l acidità del lume dell uretra e della vagina. lubrificazione della superficie uretrale, in modo da consentire la massima velocità possibile al getto spermatico. A livello prostatico inoltre sono prodotte tre proteine: l antigene prostatico specifico (PSA), la fosfatasi acida prostatica (PAP) e la proteina-94 specifica della prostata (PSP 94). Le varie funzioni svolte dalla prostata sono schematizzate nella (Figura 3). Protezione contro le infezioni vescicali e uretrali Vescicola seminale Vescica Produzione di sostanze che favoriscono le condizioni vaginali per la fecondazione Produzione di PSA Produzione (parziale) del liquido seminale Partecipa al meccanismo dell eiaculazione Prostata Produzione di sostanze nutritizie per gli spermatozoi Figura 3. Le principali funzioni della prostata. 6

6 PREVALENZA DELL IPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA IN RELAZIONE ALL ETÀ L iperplasia prostatica benigna (IPB) è l ingrandimento della prostata conseguente all anomala proliferazione cellulare (iperplasia) nella zona di transizione, che conduce ad alterazioni strutturali accompagnate dalla formazione di noduli costituiti da tessuto stromale o tessuto ghiandolare nella zona periuretrale della prostata. Nella maggior parte dei casi si osserva contemporaneamente l iperplasia di entrambi i tessuti. L IPB si sviluppa quasi esclusivamente nella zona di transizione, mentre la zona periferica è la sede d insorgenza del cancro della prostata. L iperplasia nodulare può svilupparsi nella regione laterale (iperplasia del lobo laterale) e/o posteriore (iperplasia del lobo mediano) della zona di transizione. La proliferazione cellulare determina l aumento del volume della zona di transizione e, di conseguenza, dell intera prostata. L IPB si sviluppa come un fenomeno strettamente correlato all età pressoché in tutti gli uomini. L IPB istologica (iperplasia stromale ed epiteliale ghiandolare) non è mai stata osservata prima dei 30 anni. Circa il 50% degli uomini nella sesta decade di vita presenta evidenza istologica di IPB, percentuale che raggiunge quasi il 90% nella nona decade (Figura 4). In particolare, la prevalenza di IPB istologica è 8% nella fascia di età anni 25% nella fascia di età anni 50% nella fascia di età anni 80-90% nella fascia di età anni 7

7 Prevalenza (%) 100,0 90,0 80,0 70,0 60,0 50,0 40,0 30,0 20,0 10,0 0, Pradhan, 1975 Moore, 1943 Baron, 1941 Average (smoother) Swyer, 1944 Harbitz, 1972 Fang-Liu, 1991 Franks, 1954 Holund, 1980 Karube, 1961 Tratta da Lepor, Rev Urol 2004;6 (suppl 9):S3-S10 Figura 4. Prevalenza stratificata per età di IPB istologica, determinata in studi autoptici. 8

8 LE CAUSE DELL IPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA L esatta eziologia dell IPB non è nota, sebbene la similarità tra IPB e morfogenesi embrionale della prostata abbia condotto alla formulazione dell ipotesi secondo la quale l IPB rappresenta la conseguenza di un risveglio in età adulta di processi di induzione embrionale. In realtà, si distinguono cinque grandi categorie di fattori di rischio per lo sviluppo dell IPB (Figura 5). Ormoni Fattori genetici Stile di vita Età Infiammazione LUTS da IPB Tratta da Kellogg Parsons J, Curr Bladder Dysfunct Rep 2010; 5: Figura 5. Categorie di fattori di rischio epidemiologici di iperplasia prostatica benigna (IPB) e sintomi a carico del tratto urinario inferiore (LUTS). Età L età rappresenta il più significativo fattore di rischio per lo sviluppo dell IPB. In particolare, in studi condotti con l impiego della risonanza magnetica è stato osservato un aumento mediano del volume della prostata di 0.6 ml per anno di età, corrispondente ad una crescita media del 2.5% all anno. 9

9 Durante l invecchiamento, nella prostata, in particolare a livello della zona di transizione, si verifica un significativo processo di rimodellamento tessutale, che conduce ad alterazioni di tipi di cellule altamente specializzate responsabili del mantenimento dell omeostasi e della funzione tessutale. Fattori genetici I fattori genetici sembrano avere un ruolo importante, come indicato in un analisi caso-controllo da un aumento del rischio età-specifico della necessità di ricorso alla chirurgia prostatica di quattro e sei volte, rispettivamente, tra tutti i parenti e i fratelli di pazienti con IPB. I risultati dell analisi hanno suggerito un ereditarietà di tipo autosomico dominante e hanno dimostrato che gli uomini con forme ereditarie di IPB tendono ad avere prostate di maggiori dimensioni ed un età più giovane all esordio dell IPB rispetto a quelli con IPB sporadica. Ormoni sessuali Lo sviluppo dell IPB istologica dipende dalla biodisponibilità di testosterone e del suo metabolita attivo diidrotestosterone (DHT). Peraltro, l osservazione che la crescita prostatica non è direttamente correlata con i livelli di DHT suggerisce che, sebbene il DHT sia necessario per la crescita della ghiandola, altri fattori siano responsabili del grado finale di ingrandimento dell organo. All attivazione dei recettori androgenici da parte del DHT consegue la produzione di fattori di crescita prostatici e in particolare dell Epidermal Growth Factor (EGF), promotore dell iperplasia stromale ed epiteliale caratteristica dell IPB (Figura 6). Peraltro, accanto al ruolo dell aumentata proliferazione cellulare è importante quello svolto dalla riduzione dei meccanismi fisiologici di apoptosi (ovvero morte cellulare geneticamente programmata), che è fondamentale nel mantenimento di un numero constante di cellule. In condizioni fisiologiche esisterebbe un perfetto equilibrio tra fattori di crescita come l EGF che stimolano la proliferazione e fattori che promuovono l apoptosi. Alterazioni dell equilibrio tra proliferazione cellulare e apoptosi si traducono nel progressivo ingrandimento iperplastico della zona di transizione della prostata. La principale causa dell alterazione di tale equilibrio sarebbe rappresentata da un aumentata espressione del gene bcl-2, potente soppressore dell apoptosi. 10

10 A B DHT 5AR 5AR Testosterone C D mrna Complesso DHT-AR E Fattori di segnalazione Tratta da Marks et al. The Journal of Urology 2006; 176: Figura 6. La crescita della prostata è regolata dagli androgeni e in particolare dal diidrotestosterone (DHT), metabolita attivo in cui il testosterone è convertito dagli isoenzimi di tipo 1 e 2 della 5 alfa reduttasi (A e B). Il DHT si lega al recettore per gli androgeni, formando un complesso DHT-recettore per gli androgeni (C). A tale legame consegue l attivazione di una cascata di eventi intracellulari che conduce ad espressione genica (D) e produzione di fattori di crescita e fattori di segnalazione che regolano la divisione e la proliferazione cellulare nella prostata (E). 11

11 Altri marker ormonali associati ad un aumento del rischio di sviluppo di IPB includono elevati livelli di deidroepiandrosterone ed estradiolo. In particolare, i livelli circolanti di estradiolo libero rimangono costanti durante l invecchiamento a causa dell aumento età-correlato del peso corporeo e degli adipociti e l aumento della stimolazione estrogenica della prostata può riattivare la crescita ghiandolare. Stile di vita Dati sempre più numerosi indicano che molti degli stessi disturbi metabolici associati alle malattie cardiovascolari e lo stile di vita che interviene nello sviluppo di tali disturbi influenza il rischio di IPB. In particolare, è stata studiata l associazione tra sindrome metabolica e IPB ed è stato dimostrato che diabete mellito non insulino-dipendente, ipertensione, obesità e bassi livelli di lipoproteine ad elevata densità rappresentano fattori di rischio per lo sviluppo di IPB. Inoltre, è stata evidenziata una relazione causale tra elevati livelli di insulina e sviluppo di IPB. Per quanto riguarda la dieta, una aumento dell apporto calorico totale, dell apporto proteico, del consumo di carne rossa, pollame, latte e prodotti caseari, cereali, pane e amidi potenzialmente aumentano il rischio di IPB clinica, mentre il rischio è ridotto da vegetali, frutta, acidi grassi polinsaturi, acido linoleico e vitamina D. Un aumento dell attività fisica è stato associato ad una riduzione del rischio di IPB, rispetto ad uno stile di vita sedentario. In particolare, un aumento di 3 ore alla settimana di un attività fisica come semplici passeggiate si è dimostrato in grado di ridurre del 10% il rischio di IPB. Elevati livelli di consumo di alcol e il fumo rappresentano ulteriori fattori di rischio di IPB. È stato ipotizzato inoltre un coinvolgimento dell ipertensione nella fisiopatologia dell IPB ed il legame tra le due condizioni è stato identificato nell attività del sistema nervoso simpatico, che regola tono arterioso e fisiologia dello svuotamento vescicale. Infiammazione Negli ultimi anni è emerso il ruolo dell infiammazione cronica nella patogenesi dell IPB. L infiammazione può contribuire al danno tessutale e le citochine prodotte dalle cellule infiammatorie possono indurre la produzione di fattori di crescita. 12

12 LE FASI DELLO SVILUPPO DELL IPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA L iperplasia prostatica benigna è una diagnosi istologica, caratterizzata da iperproliferazione del compartimento stromale e in misura minore del compartimento epiteliale della prostata, che determina l ingrandimento della zona di transizione e lo sviluppo di noduli nella regione periuretrale. In particolare, nello sviluppo dell IPB si distinguono: iperplasia microscopica sviluppo di micro-noduli stromali iperplasia della componente ghiandolare. All aumento di volume della prostata conseguono l ostruzione al deflusso dell urina e alterazioni compensatorie del muscolo detrusore, che si manifestano con sintomi a carico delle basse vie urinarie (LUTS). L IPB clinica è caratterizzata da differenti gradi di ingrandimento benigno della prostata (BPE), sintomi del tratto urinario inferiore (LUTS) e ostruzione benigna del deflusso vescicale (BOO). Esiste una notevole variabilità individuale per quanto riguarda l evoluzione dell IPB istologica in IPB macroscopica, nonché nella progressione dei sintomi. È possibile peraltro identificare varie fasi dell IPB (Figura 7). Nella fase precoce, il tessuto iperplastico, ingrandendosi gradualmente, comprime l uretra prostatica, ostacolando in maniera progressivamente più marcata il deflusso urinario. In questa fase, si osserva la comparsa dei primi sintomi, i cosiddetti sintomi ostruttivi, rappresentati da esitazione, riduzione del flusso e sensazione di svuotamento vescicale incompleto. Per superare l ostacolo a livello dell uretra prostatica, il tessuto muscolare liscio va incontro ad una ipertrofia compensatoria che determina un aumento della pressione di svuotamento e una riduzione della compliance vescicale. Inoltre, a ciò si associa instabilità 13

13 Zona di transizione Zona di transizione Zona di transizione IPB Precoce IPB Moderata IPB Avanzata Figura 7. Le fasi dello sviluppo dell IPB. detrusoriale, caratterizzata da contrazioni vescicali involontarie responsabili della comparsa di sintomi irritativi quali disuria, pollachiuria, nicturia e urgenza urinaria. Nella fase avanzata, l ulteriore ingrandimento del tessuto iperplastico con la compressione sempre più severa dell uretra comporta un aggravamento dei sintomi. Gli studi urodinamici dimostrano che solo nel 60% circa degli uomini con sintomi è presente realmente un ostruzione dello sbocco vescicale, ostruzione che al contrario è presente nel 52% degli uomini asintomatici, dati che indicano quasi la stessa probabilità di ostruzione sia negli uomini sintomatici che in quelli asintomatici. L ostruzione meccanica può causare alterazioni della parete e della funzione vescicale. In seguito all ostruzione, il muscolo detrusore si ispessisce e la sua microstruttura si modifica, mostrando una ipertrofia delle fibrocellule muscolari lisce che si associa alla neoapposizione di tessuto connettivale negli spazi intercellulari. Conseguenza di tali modificazioni sono una riduzione della compliance vescicale ed un attività contrattile scoordinata ed inadeguata del detrusore della vescica ( instabilità detrusoriale). Inoltre, la densità dell innervazione parasimpatica si riduce significativamente, mentre la densità assoluta e relativa dell innervazione simpatica aumentano, con un iperespressione dei recettori 1a e 1d di prostata e vescica. Inizialmente, tutte le alterazioni sono reversibili, se l ostruzione viene trattata nelle fasi iniziali. 14

14 I SINTOMI DELL IPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA Le più comuni manifestazioni cliniche dell IPB sono rappresentate dai sintomi delle basse vie urinarie o LUTS (Lower Urinary Tract Symptoms). Tali sintomi sono distinti in sintomi legati alla fase di riempimento vescicale, definiti precedentemente sintomi irritativi, sintomi legati alla fase di svuotamento vescicale, definiti precedentemente sintomi ostruttivi, e sintomi legati al periodo postminzionale (Tabella 1). TABELLA 1. LUTS: sintomi delle basse vie urinarie. Sintomi della fase di svuotamento vescicale Sintomi della fase di riempimento vescicale Sintomi della fase post-minzionale Esitazione iniziale Urgenza Sensazione di mancato svuotamento vescicale Intermittenza Pollachiuria Sgocciolamento post-minzionale Mitto debole Nicturia Uso del torchio addominale Incontinenza da urgenza Mitto bifido o a spruzzo Alterata sensazione vescicale Sgocciolamento terminale Da LG AURO In particolare, per quanto riguarda la terminologia associata all I- PB, si intende per pollachiuria, il frequente bisogno di urinare durante il giorno nicturia, la frequente necessità di urinare durante la notte urgenza, l improvviso ed impellente bisogno di urinare mitto debole, la pressione del flusso dell urina ridotta esitazione iniziale, la difficoltà ad iniziare la minzione, nonostante la presenza di un forte stimolo sgocciolamento post-minzionale, la fuoriuscita di gocce di urina al termine della minzione intermittenza, il getto minzionale con un flusso discontinuo, a intervalli. 15

15 Molti di tali sintomi possono essere attribuiti direttamente all iperplasia prostatica che ostacola il flusso urinario, ma nel 30% circa dei casi è presente un iperattività del detrusore vescicale. I componenti dell ostruzione possono infatti essere divisi in una componente fissa, correlata alla crescita del tessuto prostatico che determina la stenosi del lume dell uretra, e in una componente dinamica, causata dalla stimolazione dei recettori α-adrenergici del tessuto muscolare liscio del collo vescicale e della prostata. Il volume prostatico è direttamente correlato sia ai LUTS sia all ostruzione del deflusso vescicale. In particolare, il rischio di LUTS moderati o severi è cinque volte più alto e il rischio di una significativa ostruzione del deflusso vescicale è tre volte più alto in uomini con prostata di volume superiore a 50 cm 3. La severità dei sintomi può essere misurata utilizzando l International Prostate Symptom Score (IPSS) questionnaire, un questionario che include sette domande riguardanti i sintomi urinari e un ottava domanda sulla qualità di vita (Tabella 2). Oltre a determinare la comparsa di sintomi ostruttivi e irritativi, l IPB influenza sfavorevolmente le funzioni sessuali. A tale riguardo, studi epidemiologici hanno dimostrato che, insieme con il processo generale di invecchiamento, i LUTS dovuti all IPB rappresentano un fattore chiave nello sviluppo di disfunzione erettile e disordini dell eiaculazione.in particolare, i LUTS da IPB costituiscono un fattore di rischio più forte rispetto a diabete, ipertensione, cardiopatie o iperlipemia e, complessivamente, esiste un associazione evidente e significativa sul piano clinico tra LUTS e vari tipi di disfunzione sessuale associati all invecchiamento. Dati epidemiologici hanno dimostrato che, in confronto ai soggetti che non presentano sintomi di IPB, quelli con sintomi hanno un rischio 3.7 volte più elevato di sviluppare disfunzione erettile nei 2 anni successivi all esordio dell IPB. Inoltre, la gravità dei sintomi è risultata correlata con una maggiore frequenza e una maggiore gravità di disfunzioni dell erezione e dell eiaculazione. I LUTS rappresentano il punto di partenza per la diagnosi di IPB. Un accurata anamnesi, oltre a definire le caratteristiche dei sintomi, consentirà di escludere anche l eventuale assunzione di farmaci in 16

16 Tabella 2. International Prostate Symptom Score (IPSS) per la valutazione della gravità dei sintomi dell IPB. Nel corso dell ultimo mese: Mai A volte (meno di 1 su 5) Meno della metà delle volte Circa la metà delle volte Più della metà delle volte Quasi sempre 1. Quante volte ha avuto la sensazione di non aver svuotato completamente la vescica dopo la minzione? 2. Quante volte ha avuto bisogno di urinare di nuovo a meno di due ore di distanza dalla precedente minzione? 3. Quante volte ha osservato interruzione e quindi ripresa della minzione? 4. Quante volte le è risultato difficile ritardare la minzione? 5. Quante volte ha osservato un indebolimento del getto d urina? 6. Quante volte ha avvertito difficoltà a iniziare la minzione? Quante volte per notte ha dovuto alzarsi per urinare? Mai 0 1 volta 1 2 volte 2 3 volte 3 4 volte 4 5 volte 5 Qualità della vita Come si sentirebbe se dovesse passare il resto della sua vita con i disturbi che le dà adesso la sua prostata? Felice 0 Contento 1 Abbastanza soddisfatto 2 Indifferente (né soddisfatto, né contrariato) 3 Dispiaciuto 4 Infelice 5 Disperato 6 Punteggio: 0-7 = sintomi lievi; 8-19 = sintomi moderati; = sintomi gravi. grado di influenzare il funzionamento delle vie urinarie, come ad esempio anticolinergici, antidepressivi, antiparkinsoniani, calcio-antagonisti, diuretici, miorilassanti, alfa-simpaticomimetici, alfa-adrenolitici. La diagnosi è completata da esame obiettivo, esami di laboratorio (dosaggio della creatininemia e del PSA ed esame delle urine), uroflussometria (che misura il flusso urinario e può documentare una riduzione dei flussi urinario massimo e medio, nonché un au- 17

17 mento del tempo necessario per raggiungere il flusso massimo e il tempo di flusso), misurazione del residuo urinario post-minzionale, ecografia della vescica e dei reni, ecografia prostatica transrettale (TRUS) ed eventualmente studio urodinamico (Tabella 3). Tabella 3 Esami raccomandati negli uomini con sintomi del tratto urinario inferiore Esame Esame delle urine Scopo Escludere la presenza di un infezione urinaria e di ematuria Esami ematochimici Glicemia Creatininemia Antigene prostatico specifico Diario minzionale con registrazione della data, momento della minzione (giorno o notte), volume urinario e assunzione di liquidi in un periodo di almeno 3 giorni Escludere la presenza di diabete mellito Escludere la presenza di insufficienza renale Escludere la presenza di cancro della prostata tra gli uomini più anziani con ostruzione al deflusso vescicale, supportare la decisione di trattare e monitorare la risposta al trattamento Escludere la presenza di poliuria, che può essere erroneamente confusa con un aumento della frequanza urinaria, e condizioni associate a diuresi notturna come ad esempio l insufficienza cardiaca Studio per immagini Ecografia del residuo post-minzionale Un volume residuo post-minzionale >50 ml è stato associato ad un rischio più elevato di progressione dell IPB Test opzionali Ecografia del tratto urinario Uroflussimetria Studio urodinamico Cistoscopia 18

18 COMPLICANZE DELL IPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA L IPB è una malattia cronica progressiva e pertanto in un sostanziale numero di soggetti con sintomi lievi (IPSS <8) si osserverà un peggioramento dei sintomi, indicato da un aumento di 3 punti dello score IPSS e/o lo sviluppo di complicanze. Studi condotti su comunità hanno dimostrato che, nel tempo, generalmente il tasso di flusso urinario si riduce e i sintomi peggiorano. In particolare, nell Olmsted County Study esami ecografici ripetuti nel corso di un periodo di 7 anni hanno evidenziato un tasso di crescita medio della prostata dell 1.6% in uomini di età compresa tra 40 e 79 anni. Un altro dato importante emerso dallo studio è stata la dipendenza della crescita percentuale della prostata dal volume basale, con un accrescimento maggiore delle prostate che al basale presentavano maggiori dimensioni. Pertanto, mentre il volume prostatico mostra una scarsa correlazione con i sintomi e il flusso urinario in ogni dato momento, maggiore è il volume basale della prostata, maggiore è la probabilità di un successivo deterioramento clinico. Il più grande studio europeo condotto su uomini che presentavano sintomi lievi di ostruzione del flusso urinario (IPSS <8) ha dimostrato, dopo un periodo di follow-up di 48 mesi, una progressione dal gruppo con sintomi lievi a quello con sintomi moderati (IPSS 8-18) o severi (IPSS 19-35) nel 31% dei casi (Figura 8). È stato osservato inoltre un peggioramento dell IPSS di almeno 1 punto anche nella maggior parte degli uomini che non hanno presentato progressione clinica in un gruppo con sintomi più gravi. I fattori di progressione dell IPB includono l età, il PSA, il volume prostatico, il volume urinario massimo (Q max ), la gravità dei sintomi, il residuo post-minzionale e altri fattori come ad esempio l infiammazione (Tabella 4). 19

19 Pazienti (%) mo 24mo 36mo 48mo *Progressione clinica: 1. Aumento dell IPSS di 3 o più punti 2. Passaggio in un gruppo con IPSS peggiore Progressione clinica* IPSS peggiore IPSS uguale IPSS migliore Tratta da Fong YK et al. Rev Urol. 2004;6(4): Figura 8. Progressione dell IPB in 446 pazienti con sintomi lievi di ostruzione del flusso urinario (International Prostate Symptom Score [IPSS] <8) nel corso di un follow-up di 48 mesi. Tabella 4. Fattori prognostici basali associati a progressione dei sintomi e ritenzione acuta di urina. Età Q max PSA PVR IPSS Volume Progressione dei sintomi Ritenzione acuta di urina : Più elevato è il valore basale, più elevato è il rischio. : Più basso il valore basale, più elevato è il rischio. Progressione dei sintomi: aumento del punteggio sintomatologia dell AUA di almeno 4 punti. AUA, American Urological Association; IPSS, International Prostate Symptom Score; PSA; antigene prostatico specifico; PVR, residuo post minzionale; Q max, flusso urinario massimo. Tratta da Fong et al. Rev Urol. 2004; 6(4): In particolare, un importante predittore della progressione dell I- PB è rappresentato dal PSA (Tabella 5), un marker prodotto esclusivamente dalle cellule epiteliali prostatiche. 20

20 Il PSA rappresenta un valido surrogato del volume della prostata, in quanto il suo livello è tanto più elevato quanto più elevato è il numero di cellule presenti. Gli studi hanno dimostrato che un livello di PSA pari a 1.5 ng/ml corrisponde ad un volume prostatico di circa 30 cm 3. Tabella 5. Fattori di rischio per la progressione dell IPB. Aumento dei livelli di antigene prostatico specifico (>1.5 ng/ml) Aumento di volume della prostata (>30 ml) Severità dei sintomi del tratto urinario inferiore o peggioramento dei sintomi nel corso del tempo Scarsi tassi di flusso urinario Volume residuo post-minzionale >50 ml Mancata risposta al trattamento farmacologico Precedente episodio di ritenzione urinaria acuta Per quanto riguarda le complicanze dell IPB, le principali sono rappresentate da: ritenzione acuta di urina, che rende necessario il ricorso alla cateterizzazione d urgenza infezioni urinarie ricorrenti incontinenza formazione di calcoli vescicali diverticoli vescicali dilatazione delle alte vie urinarie insufficienza renale ostruttiva. Sono inoltre indice di progressione dell IPB gli interventi chirurgici correlati a tale patologia. La ritenzione acuta di urina e i sanguinamenti rappresentano le più drammatiche complicanze dell IPB. Il rischio complessivo di ritenzione acuta di urina è stato stimato, per uomini di 60 anni, pari al 23% considerando una sopravvivenza di altri 20 anni dopo la diagnosi. 21

21 La ritenzione acuta di urina può essere spontanea o può essere precipitata da eventi come procedure chirurgiche non correlate alla patologia prostatica o farmaci. Molti casi si risolvono una volta eliminato il fattore precipitante, ma altri casi richiedono un trattamento invasivo a causa dell elevato rischio di recidiva. Nello studio MTOPS, tra gli eventi avversi che contribuivano alla progressione della malattia la ritenzione acuta di urina è stata molto più comune rispetto all insufficienza renale da IPB, alle infezioni urinarie ricorrenti e all incontinenza urinaria. Un altra importante complicanza, che rappresenta ugualmente un emergenza medica, forse più comune e più problematica della ritenzione acuta di urina, è il sanguinamento, che costituisce la causa più comune di ematuria macroscopica nell uomo anziano. Nella sua forma più grave il sanguinamento causa ostruzione dello sbocco vescicale da parte di coaguli. 22

22 IPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA E QUALITÀ DI VITA L iperplasia prostatica benigna rappresenta una condizione in grado di alterare significativamente la qualità di vita (QoL) del soggetto che ne è affetto. Gli effetti negativi dell IPB sulla QoL sono stati a lungo ignorati e sottostimati e solo negli ultimi 15 anni sono stati condotti vari studi che hanno affrontato tale problematica. In particolare, da uno studio che ha valutato l impatto dei LUTS sulla vita dei pazienti è emerso che: il 28% dei pazienti riteneva i sintomi un disturbo moderato/ grave il 37% dei pazienti affermava che i sintomi interferivano con le attività della vita quotidiana almeno per parte del tempo. il 43% dei pazienti si sentiva infelice o riteneva terribile la prospettiva di un futuro con gli stessi sintomi. L IPB esercita infatti una notevole interferenza sulle attività della vita quotidiana, in quanto molti pazienti evitano di percorrere lunghi tragitti, rimangono in casa, evitano di guidare, non si recano in luoghi privi di servizi immediatamente accessibili, evitano di praticare un attività sportiva, riducono l assunzione di liquidi. I pazienti generalmente ritengono maggiormente disturbanti i sintomi della fase di riempimento vescicale (sintomi irritativi), sebbene i sintomi della fase di svuotamento siano più comuni. In realtà, i sintomi della fase di riempimento interferiscono con molte delle attività della vita quotidiana e, di conseguenza, possono avere un notevole impatto negativo sulla QoL del paziente (Figura 9). La nicturia, in particolare, comporta disordini del sonno come insonnia e sonno frammentato, che aumentano con il numero di minzioni per notte. 23

23 Frequenza Fastidiosità Dolore vescicale Incontinenza da urgenza Dolore Sgocciolamento post-minzionale Pollachiuria Nicturia Urgenza Sensazione di mancato svuotamento vescicale Esitazione iniziale Intermittenza Mitto debole Sgocciolamento terminale 0% 20% 40% 60% 80% 100% % di pazienti LUTS/IPB Tratta da Schulman et al. European Urology Supplements 4 (2005) 1-8 Figura 9. Prevalenza e fastidiosità dei diversi sintomi urinari in pazienti con LUTS da IPB. La compromissione del sonno si associa a stanchezza (Figura 10) e sonnolenza durante la giornata, scarsa capacità di concentrazione, alterazioni dell umore. L insonnia inoltre può causare depressione, a sua volta responsabile di insonnia. La deprivazione di sonno induce una riduzione della vitalità e attività di soggetti altrimenti sani, con una vita professionale e sociale attiva e riduce la produttività lavorativa. La presenza di LUTS comporta inoltre rischio di cadute, tanto più elevato quanto maggiore è la gravità dei sintomi. È stato dimostrato infatti che il rischio di una o due cadute nel corso di un periodo di 12 mesi, rispetto a quello presentato dagli uomini con LUTS lievi, è aumentato dell 11% per gli uomini che presentano LUTS moderati e del 33% per gli uomini con sintomi severi. Il rischio di tre o più cadute nel corso di un anno, inoltre, risulta aumentato del 21% in presenza di LUTS moderati e del 63% negli uomini con LUTS severi. Anche se i sintomi di IPB influenzano pesantemente la qualità di vita del paziente, un numero significativo di uomini con LUTS dovuti a IPB non si rivolge al medico. 24

24 50 Percentuale di uomini con stanchezza durante la giornata o più Numeri di risvegli notturni Tratta da Schulman et al. European Urology Supplements 4 (2005) 1-8 Figura 10. Correlazione tra numero di risvegli notturni e stanchezza durante la giornata. I possibili motivi della riluttanza a richiedere l intervento del medico includono un senso di vergogna, la convinzione che i sintomi siano semplicemente una inevitabile conseguenza dell invecchiamento e che, pertanto, non possano essere trattati, oppure il timore di essere affetti da un cancro. Inoltre, per quanto riguarda la nicturia, spesso il paziente adatta stile di vita e attività della vita quotidiana, ad esempio limitando l assunzione di liquidi. Anche la qualità della vita della partner è compromessa dall IPB. Un recente studio ha dimostrato in particolare che la donna è infastidita dall effetto disturbante il suo sonno della nicturia del partner ed inoltre è preoccupata della possibilità che egli possa essere affetto da un cancro. Altri studi hanno confermato questi dati e in particolare: il 28% delle partner ha riferito disturbi del sonno il 30% ha riportato interruzione della vita sociale il 62% temeva che il partner potesse essere affetto da un cancro l 82% era stressato dalla prospettiva che il partner dovesse essere sottoposto ad un intervento chirurgico. 25

25 IMPATTO PSICOLOGICO DELL IPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA La presenza dell iperplasia prostatica benigna esercita un notevole impatto psicologico. Tale condizione infatti causa ansia e depressione, che possono avere effetti negativi sulla morbilità e sulla longevità del soggetto che ne è affetto. Uno studio che ha misurato i livelli di LUTS, QoL specificamente associata ai LUTS, ansietà e depressione, sulla base della Hospital Anxiety and Depression scale, in una popolazione di uomini, ha dimostrato che i soggetti che presentavano significativi LUTS avevano, oltre a più bassi punteggi di QoL, i livelli di ansietà e depressione più elevati; in particolare, il 36% di tali uomini presentava ansietà da moderata a severa e il 30% depressione da moderata a severa. La maggior parte degli uomini ha una visione negativa dei problemi prostatici e vive l IPB come una malattia progressiva inevitabilmente associata all invecchiamento. Il disturbo della malattia sembra originare dalla combinazione di gravità dei sintomi, stress psicologico (cioè presenza di ansietà o depressione), opinioni negative sulla condizione e timori circa le reazione degli altri e in particolare della partner. Un ulteriore aspetto da considerare è l influenza dell IPB sull attività sessuale. L attività sessuale infatti rappresenta ancora un aspetto importante della vita dell anziano ed è correlata alla qualità di vita e alla percezione di stato di benessere dell individuo. È stato dimostrato che l IPB è correlata sia a disfunzione erettile sia a disfunzione eiaculatoria, indipendentemente dall età e dalla presenza di altre condizioni patologiche. Con l aumento della gravità dei LUTS si osserva parallelamente un peggioramento della disfunzione sessuale. Un dato interessante è che età e gravità dei LUTS, in maniera indipendente l una dall altra, rappresentano fattori di rischio di disfunzione erettile e disfunzione eiaculatoria più forti rispetto a condizioni come diabete, ipertensione, malattie cardiache e iperlipidemia. 26

26 LA TERAPIA DELL IPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA Per il trattamento dell IPB sono stati proposti dalle varie società di urologia internazionali numerosi algoritmi terapeutici, basati sulle dimensioni della prostata, sui sintomi e sul grado di fastidio a questi associato. In pazienti con LUTS non complicati, l osservazione, attraverso un regolare follow up che comprenda una rivalutazione delle condizioni cliniche e del volume prostatico, unita ad una serie di consigli e rassicurazioni, rimane ancor oggi una valida opzione terapeutica. Tale condotta rimane valida anche indipendentemente dall età del paziente, sebbene la percentuale di uomini sottoposti a trattamento attivo aumenti con l età, passando da un 4% circa tra i 50 e i 59 anni ad oltre l 8% per i soggetti di età superiore agli 80 anni. Nei pazienti in cui i LUTS esercitano un impatto sulla qualità di vita (IPSSQ 4) un opzione terapeutica che può essere presa in considerazione allo scopo di migliorare i parametri soggettivi ed oggettivi è rappresentata innanzitutto dai cambiamenti di stile di vita (Tabella 6). Negli ultimi 15 anni peraltro si è assistito ad un progressivo declino della Vigile Attesa nel paziente con sintomi lievi, a favore della terapia medica ed è emersa l utilità di intervenire nella patogenesi della malattia, probabilmente anche prima della comparsa sintomi. Un approccio proattivo al trattamento dell IPB consente infatti non solo di ottenere un sollievo dei disturbi del paziente, ma anche di arrestare la progressione della malattia. L inizio del trattamento farmacologico è comunque consigliato in presenza di LUTS significativi e disturbanti, nonostante l adozione delle misure conservative. Gli obiettivi del trattamento sono il miglioramento della qualità di vita del paziente e la prevenzione della progressione della malattia. Le principali classi di farmaci impiegati per il trattamento dei LUTS da IPB sono rappresentate da alfa litici, inibitori della 5-a-reduttasi, antimuscarinici e inibitori della 5-fosfodiesterasi (Figura 11). 27

27 Tabella 6. Cambiamenti dello stile di vita raccomandati al paziente con iperplasia prostatica benigna. Controllo dei liquidi Limitare l introito giornaliero a 1,5-2 litri di acqua (variazioni in base al clima e all attività) ed evitare inadeguato (<1,5 litro/die) o eccessivo introito di liquidi sulla base del diario minzionale. Consigliare restrizione di liquidi in occasione di lunghi viaggi o quando si deve uscire. Consigliare di non bere già da 2 ore prima di andare a letto per evitare la nicturia. Caffeina ed alcol Evitare la caffeina sostituendola con bevande decaffeinate. Evitare bevande a base di caffeina ed alcol la sera, se la nicturia è fastidiosa. Sostituire bevande ad elevato contenuto di alcol, ad es. la birra da 1/2 litro, con una più piccola a minor contenuto alcolico. Terapie farmacologiche concomitanti Cambiare l assunzione del farmaco (con effetti sul sistema urinario) per migliorare i LUTS nei momenti di maggior fastidio (es. lunghi viaggi o uscita). Sostituire i diuretici antipertensivi con alternative disponibili e con minori effetti sul sistema urinario (con il parere del medico di fiducia personale). Modalità minzionali e rieducazione vescicale Consigliare di mingere due volte (approssimativamente entro 5 min). Consigliare la spremitura uretrale in caso di sgocciolamento post-minzionale. Consigliare la rieducazione vescicale usando tecniche di distrazione (esercizi mentali, di pressione perineale e del pavimento pelvico) con lo scopo di aumentare il tempo minimo tra le minzioni a 3 ore e/o il volume minimo urinario tra 200 e 400 ml. L urgenza minzionale dovrebbe essere bloccata per 1 min. poi per 5 min., successivamente per 10, etc, con aumenti settimanali. Utilizzare il diario minzionale per monitorare i miglioramenti. Miscellanea Evitare la stipsi in presenza di LUTS. Tratta da Linee guida Auro 2012 Alfa litici Gli alfa litici (o alfa bloccanti) esercitano la loro azione farmacologica attraverso il blocco dei recettori a 1 -adrenergici della muscolatura liscia prostatica e del collo vescicale. Il rilassamento della muscolatura liscia consente di ridurre l ostruzione al flusso. In base alla selettività per il sottotipo recettoriale α 1A si distinguono alfa bloccanti selettivi, come tamsulosin e silodosina, e alfa bloccanti non selettivi, come alfuzosina, doxazosina e terazosina, che bloccano tutti i sottotipi recettoriali α 1. L estesa distribuzione dei recettori α 1B e α 1D a livello dei vasi e del sistema nervoso centrale giustifica gli effetti collaterali associati al trattamento con tali agenti, come ad esempio ipotensione, affaticamento, vertigini, sincope, cefalea, congestione nasale, secchezza 28

28 Vescica Recettori muscarinici Sottotipo M3 (selettivo) Sottotipo M2 (non selettivo) Recettori α-adrenergici α 1A (selettivo) α 1B (non selettivo) α 1D (non selettivo) Ostruzione dinamica del flusso urinario Prostata Enzimi 5α-reduttasi Tipo 1 Tipo 2 Enzimi fosfodiesterasi Tipo 5 Ostruzione statistica Tratta da Sarma et al. N Engl J Med del 2012;367: flusso urinario Ghiandola bulbouretrale Tratta da Sarma et al. N Engl J Med 2012;367: Figura 11. Meccanismi d azione e target farmacologici in presenza di iperplasia prostatica benigna e LUTS. delle fauci, occhio secco, disfunzione erettile, eiaculazione anomala. Peraltro, nonostante la selettività per il sottotipo recettoriale α 1A, il profilo di effetti collaterali di tamsulosin e silodosina è generalmente simile a quello degli alfa litici non selettivi. Gli alfa bloccanti presentano un rapido inizio d azione, entro 3-5 giorni. I sintomi abitualmente, dopo la sospensione della terapia, ritornano al livello pretrattamento.sebbene migliorino rapidamente il flusso urinario, gli alfa bloccanti non modificano il volume prostatico e non arrestano la progressione dell IPB; di conseguenza, tali farmaci non riducono il rischio di una futura ritenzione urinaria o la necessità di ricorso all intervento chirurgico. 29

29 Inibitori della 5-a-reduttasi Gli inibitori della 5-a-reduttasi bloccano l enzima che converte il testosterone nel metabolita attivo diidrotestosterone (DHT) e, pertanto, agiscono su uno dei meccanismi responsabili del processo patologico. La riduzione dei livelli di DHT circolante ed intraprostatico si traduce nella riduzione delle dimensioni della prostata e nel rallentamento della progressione della crescita dell organo. L inizio dell azione degli inibitori della 5-a-reduttasi è lento e generalmente richiede 4-6 mesi. I due principali inibitori della 5-a-reduttasi sono la finasteride, che inibisce l isoenzima tipo 2, con conseguente riduzione dei livelli sierici di DHT del 70-90%, e la dutasteride, che inibisce entrambi gli isoenzimi, tipo 1 e tipo 2, con conseguente riduzione dei livelli sierici di DHT a valori quasi pari allo zero. Entrambi gli agenti hanno determinato una riduzione del 25% del volume della prostata in studi randomizzati controllati con placebo e hanno ridotto i sintomi del tratto urinario inferiore nel corso di un periodo di 2-6 mesi, con una riduzione di 4-5 punti del punteggio sintomatologico, secondo l American Urological Association-Symptom Index (AUA-SI) in uomini con prostata più voluminosa (>30 g). La riduzione delle dimensioni della prostata consente il miglioramento dei sintomi e riduce il rischio di ritenzione urinaria acuta e di necessità di ricorso alla chirurgia. Gli effetti collaterali associati al trattamento con inibitori della 5-a-reduttasi includono riduzione della libido, disfunzione erettile, riduzione dell eiaculazione e ginecomastia. Gli alfa bloccanti non alterano il PSA e non influenzano il rischio di cancro della prostata, mentre gli inibitori della 5-a-reduttasi determinano una riduzione del 50% del PSA dopo 6 mesi di trattamento. Terapia di combinazione tra alfa bloccanti e inibitori della 5-a-reduttasi Il razionale della terapia di combinazione tra alfa bloccanti e inibitori della 5-a-reduttasi è rappresentato dai meccanismi d azione complementari delle due classi farmacologiche. Infatti, mentre gli alfa bloccanti agiscono sulla componente dinamica dell ostruzione al deflusso vescicale, gli inibitori della 5-a-reduttasi agiscono sulla componente statica. Inoltre, l azione degli inibitori della 5-a-redut- 30

30 tasi si evidenzia dopo alcuni mesi ma si mantiene a lungo temine, in quanto si esplica sul processo, mentre l azione degli alfa bloccanti è più rapida ma essenzialmente sintomatica. I risultati dello studio MTOPS, uno studio condotto su oltre pazienti che ha confrontato la monoterapia con un alfa bloccante o un inibitore della 5-a-reduttasi con la terapia di combinazione alfa bloccante più inibitore della 5-a-reduttasi, hanno evidenziato un miglioramento significativamente maggiore rispetto alla monoterapia con ciascuno dei due farmaci, sia nel rallentare la progressione dell IPB sia nel migliorare il flusso urinario e la sintomatologia. Allo stesso modo, i risultati dello studio CombAT, che ha valutato se la terapia di combinazione alfa bloccante più inibitore della 5-a-reduttasi era più efficace della monoterapia nel migliorare i sintomi o prevenire la progressione dell IPB, hanno dimostrato un miglioramento della qualità della vita e del punteggio dei sintomi in uomini con prostate di volume superiore a 30 cm 3. È stata inoltre evidenziata una riduzione del 66% del rischio relativo di sviluppo di ritenzione urinaria acuta o di necessità di ricorso alla chirurgia rispetto a quello osservato con la monoterapia con alfa bloccante. Nella maggior parte dei casi, dopo il miglioramento i pazienti sono stati in grado di interrompere l assunzione dell alfa litico dopo 6-9 mesi, mantenedo una buona risposta sintomatologica. Anticolinergici Gli anticolinergici bloccano i recettori muscarinici del detrusore della vescica, con conseguente riduzione della componente di iperattività vescicale dei LUTS. Gli agenti anticolinergici sono classificati come selettivi, ad esempio darifenacina e solifenacina, che bloccano selettivamente i recettori muscarinici di tipo M3 del detrusore vescicale, e non selettivi, che antagonizzano i recettori di tipo M2 localizzati a livello di ghiandole salivari, sistema cardiovascolare, encefalo, tratto gastointestinale. Gli anticolinergici agiscono in particolare sui sintomi della fase di riempimento, ma mancano dati a supporto della loro efficacia in monoterapia. 31

31 Gli effetti sui sintomi si verificano entro 2 settimane. Gli effetti collaterali includono secchezza delle fauci, occhio secco e costipazione. Nei pazienti con LUTS causati da IPB, impatto sulla qualità di vita (IPSSQ8 4) e sintomi di vescica iperattiva (definiti come presenza di sintomi di urgenza/frequenza con o senza incontinenza), la monoterapia con anticolinergici è un opzione terapeutica da limitare a casi selezionati per migliorare i parametri soggettivi ed oggettivi (cioè pazienti che abbiano presentato o possano presentare effetti collaterali da alfa litici da utilizzare in associazione) mentre non è possibile esprimere una raccomandazione per l utilizzo della monoterapia nella popolazione generale di pazienti con LUTS da IPB ed impatto sulla qualità di vita (IPSSQ8 4) in quanto mancano dati in letteratura. Inibitori della fosfodiesterasi Gli inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5, inizialmente approvati per il trattamento della disfunzione erettile, possono migliorare i sintomi del tratto urinario inferiore. La fosfodiesterasi di tipo 5 è presente, oltre che nel tessuto riproduttivo maschile, anche a livello prostatico, in particolare nella zona di transizione, nel detrusore vescicale e nelle fibrocellule muscolari lisce vasali del tratto urinario. L inibizione della 5- fosfodiesterasi comporta un aumento dell AMP ciclico e del guanosin monofosfato ciclico, a cui consegue il rilassamento della muscolatura liscia e può avere inoltre effetti antiproliferativi sulle fibrocellule muscolari lisce prostatiche e vescicali. 32

32 IL RUOLO DELLA FITOTERAPIA E DI SERENOA REPENS La fitoterapia è l utilizzo a scopo medicinale di piante o estratti di piante. Tale tipo di medicina alternativa e complementare (CAM) si differenzia notevolmente dal trattamento farmacologico, in quanto rappresenta una terapia naturale per la prevenzione o il trattamento delle malattie basata sull utilizzo dei componenti di alcune piante di cui sono note proprietà medicamentose per ottenere effetti medici. L uso degli estratti di piante per il trattamento dei sintomi del tratto urinario inferiore associati all IPB è stato descritto per la prima volta in Egitto nel XV secolo avanti Cristo. I prodotti fitoterapici, che sono stati la sola terapia medica disponibile prima dello sviluppo di molecole sintetiche come gli α1-bloccanti e gli inibitori della 5-a-reduttasi, sono attualmente ampiamente utilizzati per il trattamento dei sintomi dell iperplasia prostatica benigna in tutti i Paesi. Tale rinnovato interesse è in parte legato alla percezione di tali prodotti da parte degli utenti come sostanze naturali e pertanto benefiche. In Italia, i prodotti fitoterapici rappresentano quasi il 50% dei farmaci dispensati per il trattamento dell IPB, rispetto a quote del 5% sia per gli alfa litici che per gli inibitori della 5-a-reduttasi, mentre in Gemania e in Austria la fitoterapia rappresenta il trattamento di prima linea per i LUTS lievi-moderati, con quote superiori al 90% di tutti i farmaci prescritti per il trattamento dell IPB. Numerose differenti piante sono utilizzate per la preparazione di estratti, come ad esempio Hypoxis rooperi (patata africana), Serenoa repens (bacca di una palma nana americana), Pygeum africanum (pruno africano), segale (polline) e Cucurbita pep (semi di zucca) (Tabella 7). 33

33 Tabella 7. L origine dei prodotti fitoterapici utilizzati per il trattamento dell IPB. Pianta Parte utilizzata Meccanismo d azione Saw palmetto (Serenoa repens) Frutto Proprietà anti-infiammatoria, antiandrogenica e pro-apoptotica. Pruno africano (Pygeum africanum) Corteccia Inibizione di fattori di crescita, azione anti-infiammatoria e antiandrogenica Patata africana (Hypoxis rooperi) Radice Contiene b-sitosteroli, correlati al metabolismo del colesterolo. Cernilton Polline Inibizione della crescita prostatica e rilassamento delle fibrocellule muscolari lisce attraverso l inibizione dei recettori a-adrenergici Stinging nettle (Urtica Dioica) Radice Inibizione di fattori di crescita, blocco della conversione del testosterone in diidrotestosterone. I più importanti componenti utili per il trattamento dell IPB sono considerati i fitosteroli, il β-sitosterolo, gli acidi grassi e le lectine. Studi in vitro hanno dimostrato numerose proprietà degli estratti di piante e, in particolare, che essi: possiedono effetti anti-infiammatori, antiandrogenici o estrogenici riducono i livelli di globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) inibiscono l aromatasi, la lipoossigenasi e la proliferazione delle cellule prostatiche stimolata da fattori di crescita, recettori α-adrenergici, 5-a-reduttasi, recettori muscarinici, recettori diidropiridinici e recettori vanilloidi migliorano la funzione del detrusore vescicale neutralizzano i radicali liberi. Tra i vari prodotti fitoterapici noti, nel prontuario farmaceutico italiano sono inseriti Serenoa repens, Pigeum Africanum, Mepartricina (un derivato semisintetico di un antibiotico isolato dai terreni di coltura di un ceppo di Streptomyces aureofaciens che è storicamente incluso tra i fitoterapici, pur non essendo in senso stretto un fitoderivato) e Urtica dioica. 34

34 L agente fitoterapico più diffusamente prescritto e studiato per il trattamento dell IPB è rappresentato dall estratto di Serenoa repens, derivato dalle bacche di una palma nana americana, conosciuta anche con il nome botanico di Sabal serrulata. La storia della Serenoa repens origina nelle paludi della costa sud orientale degli Stati Uniti (South Carolina, Florida, Alabama e Texas). I primi a utilizzare le bacche agli inizi del XVIII secolo furono i nativi americani, che le impiegavano per curare l atrofia testicolare, la disfunzione erettile e l ingrossamento o l infiammazione della prostata. Le bacche cominciarono ad essere studiate per le loro propietà medicinali solo nella seconda metà del XIX secolo. Sono stati descritti molteplici effetti delle bacche, da quelli sull apparato digerente, (effetto stimolante l appetito e favorente la nutrizione) a quello sul sistema riproduttivo (aumento delle dimensioni e della capacità secretiva della ghiandola mammaria, riduzione dell irritabilità ovarica e uterina, miglioramento della dismenorrea, miglioramento della disfunzione ovarica, riduzione dell ingrossamento della prostata etc). I frutti di Serenoa repens sono bacche di colore viola scuro che crescono in gruppi e maturano da ottobre a dicembre. La fonte dell estratto è la bacca matura, parzialmente essiccata. Per ottenere l estratto sono utilizzati vari metodi di estrazione e, pertanto, un prodotto non è equivalente a un altro. Il primo prodotto fitoterapico ottenuto dalla Serenoa repens ad essere stato valutato è stato l estratto lipidosterolico, ma nuovi studi che stanno valutando l estratto etanolico, più recentemente introdotto, ne hanno dimostrato la validità di impiego nei pazienti con IPB. L analisi dei dati esistenti indica che gli estratti di Serenoa repens possono essere considerati una valida terapia di prima linea per il trattamento dei LUTS, che associano l efficacia nel miglioramento dei sintomi ad un favorevole profilo di sicurezza. I componenti attivi della Serenoa repens sono rappresentati da acidi grassi liberi, fitosteroli e altri composti estratti dalla bacca. Numerosi studi in vitro e in vivo hanno valutato il meccanismo d azione della Serenoa repens. I meccanismi d azione proposti in 35

35 base ai risultati di tali studi sono diversi e includono un azione antiandrogena, un effetto anti-infiammatorio e un effetto antiproliferativo proapoptotico mediato attraverso l inibizione di fattori di crescita (Figura 12). Testosterone Diidrotestosterone (5-a-DHT Complesso 5-a-DHT -recettore per gli androgeni (DHT-AR) Cellula prostatica Testicoli Proliferazione delle cellule della prostata 5-a-reduttasi Recettore per gli androgeni Inibizione Inibizione del legame Effetti anti-infiammatorio Azione antiproliferativa Estratto di Serenoa repens (SPE) Figura 12. I meccanismi degli effetti farmacologici dell estratto di Serenoa repens includono effetti antiandrogenici come l inibizione della 5-a-reduttasi 1 e 2 e l inibizione del legame del diidrotestosterone (DHT) ai recettori per gli androgeni citoplasmatici, effetti anti-proliferativi ed effetti anti-infiammatori. In particolare, in cocolture di sospensioni di cellule epiteliali e di fibroblasti è stato dimostrato che l estratto di Serenoa repens determina l inibizione dell isoforma 1 e 2 dell enzima 5-a-reduttasi e, di conseguenza, previene la conversione del testosterone in diidrotestosterone e la sua azione favorente la crescita della prostata. È stato inoltre dimostrato che l estratto di Serenoa repens presenta una effetto anti-infiammatorio e anti-edemigeno, grazie all inibizione della produzione di metaboliti della 5-lipossigenasi e dei derivati dell acido arachidonico, con conseguente interferenza con il processo infiammatorio osservato nell IPB. Un altro meccanismo d azione attribuito all estratto di Serenoa repens è la modulazione dell apoptosi attraverso i fattori di crescita, con ripristino del rappor- 36

36 to apoptosi/proliferazione alterato nel tessuto della prostata iperplasica. Serenoa repens ha inoltre dimostrato un attività a 1 -litica. In particolare, Serenoa repens interagisce con i recettori a 1 -adrenergici e muscarinici localizzati nell apparato urinario e riduce i sintomi ostruttivi dell IPB. Una review di 18 studi randomizzati condotti su uomini con IPB sintomatica trattati con Serenoa repens in monoterapia o in combinazione con altri agenti fitoterapeutici, con gruppo controllo trattato con placebo o farmacoterapia alternativa, per un periodo di almeno 30 giorni, ha suggerito che Serenoa repens è efficace quanto finasteride nel migliorare i sintomi urologici e le misure di flusso urinario. A differenza di altri inibitori della 5-a-reduttasi, Serenoa repens esercita i suoi effetti senza interferire con la capacità delle cellule di produrre l antigene prostatico specifico. Uno studio multicentrico, randomizzato, controllato, condotto da Aliaev IuG et al. su soggetti con sintomi iniziali di IPB, ha dimostrato che l estratto etanolico di Serenoa repens, recentemente introdotto, è stato in grado di ottenere una riduzione del 37% dell IPSS, un aumento del picco di flusso urinario del 21% e una riduzione del volume urinario residuo pari al 42% (Figure 13, 14 e 15). L efficacia del trattamento con Serenoa repens nei pazienti con LUTS lievi-moderati causati da IPB è stata confermata anche nel lungo termine. In particolare, uno studio ha valutato l efficacia a lungo termine del trattamento con estratto etanolico di Serenoa repens, una capsula da 320 mg al giorno per 24 mesi, in 120 pazienti con LUTS lievi o moderati indotti da IPB, che presentavano un flusso urinario massimo (Q max ) inferiore a 15 ml, con un volume minzionale 150 ml, livelli di antigene prostatico specifico <4 ng/m e un volume urinario residuo <150 ml. I risultati hanno evidenziato che il trattamento a lungo termine con estratto etanolico di Serenoa repens, una capsula da 320 mg al giorno, si è dimostrato efficace nella riduzione dell ostruzione urinaria, migliorando la sintomatologia e la qualità di vita dei pazienti con IPB. Inoltre, Serenoa repens ha presentato un effetto positivo sulla funzione sessuale, dimostrato dall incremento statisticamente significativo dell International Prostate Symptom Score (IPSS). 37

37 Modifiche dell IPPS Modifiche totale dell IPPS (punti) totale (punti) ,7 13,2 13,7 11,38 10,8 11,67 14,7 8,4 13,2 13,7 11,38 10,8 11,67 6,92 7,2 6,5 8,4 6,92 6,5 7,2 0 mesi 6 mesi 12 mesi 18 mesi 24 mesi Tratta da Aliaev IuG et al. Urologia 2009;4: mesi 6 mesi 12 mesi 18 mesi 24 mesi Figura 13. Riduzione dell IPSS del 37% ottenuta dal trattamento con l estratto etanolico di Serenoa 16 repens in soggetti con sintomi iniziali 15,2 di IPB. 15,4 15,92 14, ,74 12,3 11, ,92 10,7 10,5 10, ,2 15, , , ,3 11, ,7 10,5 6 10, mesi 6 mesi 12 mesi 18 mesi 24 mesi 2 Modifiche del Modifiche Q max del Q max volume odifiche urinario del volume urinario mesi 6 mesi 12 mesi 18 mesi 24 mesi 50,8 50,5 50 Tratta da Aliaev IuG et al. Urologia 2009;4:36-40 Figura 14. Aumento del picco di flusso urinario del 36,6 21% ottenuto dal trattamento 31,5 con l estratto etanolico di Serenoa repens in soggetti con sintomi 50,8 iniziali 50,5 di IPB. 26, , , ,6 31,5 26,6

38 Modi L IPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA: LA PROATTIVITÀ IN FARMACIA 0 0 mesi 6 mesi 12 mesi 18 mesi 24 mesi 60 Modifiche del volume urinario ,5 26,6 24, ,6 22,4 50, ,5 0 0 mesi 6 mesi 12 mesi 18 mesi 24 mesi Tratta da Aliaev IuG et al. Urologia 2009;4:36-40 Figura 15. Riduzione del volume urinario del 42% ottenuto dal trattamento con l estratto etanolico di Serenoa repens in soggetti con sintomi iniziali di IPB. In particolare, l IPSS ha mostrato un miglioramento di 5.5 punti, la qualità di vita è migliorata di 1.8 punti, mentre per l IIEF il miglioramento è stato di 6.4 punti e, nel corso del periodo di studio è stata osservata una riduzione del volume urinario residuo. Dopo 24 mesi di trattamento, il volume medio della prostata è risultato ridotto a 36 ml, in confronto ai 39.8 ml al basale. 39

39 CONCLUSIONI Negli ultimi decenni si è assistito ad un considerevole aumento delle conoscenze sulle caratteristiche demografiche e sulla storia naturale dell iperplasia prostatica benigna ed è diventata sempre più evidente l importanza dell identificazione dei soggetti a rischio di prgressione della malattia. I risultati di studi di popolazione e di studi clinici controllati con placebo, i cui endpoint erano rappresentati da aumento del volume prostatico, riduzione del flusso urinario e ritenzione acuta di urina hanno dimostrato che l iperplasia prostatica benigna è una condizione progressiva. I pazienti a rischio di progressione dei sintomi possono essere identificati analizzando il volume prostatico e i livelli di antigene prostatico specifico (PSA), che si sono dimostrati predittivi di aumento del volume prostatico, riduzione del flusso urinario massimo, peggioramento dei sintomi del tratto urinario inferiore e riduzione della qualità di vita dei pazienti, nonché del rischio di ritenzione urinaria acuta e della necessità di ricorso alla chirurgia. In pazienti con LUTS non complicati, un regolare follow-up e modifiche dello stile di vita rappresentano un opzione valida per migliorare i parametri soggettivi ed oggettivi. In presenza di LUTS significativi e disturbanti, nonostante l adozione delle misure conservative, è consigliato l inizio del trattamento farmacologico, che si basa sull impiego di alfa litici, inibitori della 5-a-reduttasi, antimuscarinici e inibitori della 5-fosfodiesterasi. Peraltro, attualmente si assiste ad un rinnovato interesse per i prodotti fitoterapici, in parte legato alla percezione di tali prodotti da parte degli utenti come sostanze naturali e pertanto benefiche. 40

40 L agente fitoterapico più diffusamente prescritto e studiato per il trattamento dell IPB è rappresentato dall estratto di Serenoa repens, derivato dalle bacche di una palma nana americana, la Sabal serrulata. I meccanismi d azione proposti per Serenoa repens sono diversi e includono un azione anti-androgena, un effetto anti-infiammatorio e un effetto anti-proliferativo proapoptotico mediato attraverso l inibizione di fattori di crescita. In uno studio clinico su pazienti con sintomi iniziali di iperplasia prostatica benigna, il trattamento con estratto etanolico di Serenoa repens, 1 capsula da 320 mg al giorno, ha ridotto il punteggio dell IPSS del 37 %, aumentato il picco di flusso urinario del 21% e ridotto il volume urinario residuo del 42%. L efficacia del trattamento con estratto etanolico di Serenoa repens, una capsula da 320 mg al giorno, si mantiene inoltre nel lungo termine. Dopo 24 mesi di trattamento, in uno studio su 120 pazienti con LUTS lievi o moderati indotti da IPB, il volume medio della prostata è risultato ridotto a 36 ml, in confronto ai 39.8 ml al basale, riduzione che si è associata a miglioramento dell ostruzione urinaria, della sintomatologia e della qualità di vita dei pazienti con IPB. Attualmente, le indicazioni per la chirurgia (resezione transuretrale, enucleazione laser transuretrale, incisione transuretrale, vaporizzazione transuretrale e solo raramente prostatectomia in aperto) rimangono limitate ai LUTS refrattari al trattamento farmacologico, alla ritenzione acuta di urina refrattaria al trattamento medico, alle infezioni urinarie ricorrenti, all ematuria ricorrente, all insufficienza renale secondaria a IPB. 41

41 Bibliografia Aliaev IuG et al. Efficacy and safety of prostamol-uno in the treatment of patients with initial symptoms of prostatic adenoma and risk of progression: 2 years of investigations. Urologia 2009; (4): Barkin, J. Benign prostatic hyperplasia and lower urinary tract symptoms: evidence and approaches for best case management. Can J Urol 2011; 18(Suppl.): Breza J et al. Prostamol uno (estratto alcolico di Serenoa Repens) nella cura dell iperplasia prostatica benigna sintomatica. Lek Obz 2005; 54(4): Briganti A, Capitanio U, Suardi N et al. Benign prostatic hyperplasia and its aetiologies. Eur Urol Suppl 2009; 8: Elterman DS, Barkin J, Kaplan SA. Optimizing the management of benign prostatic hyperplasia. Ther Adv Urol 2012; 4(2) Fagelman E, Lowe FC. Saw Palmetto Berry as a Treatment for BPH. Rev Urol. 2001; 3(3): Fong YK et al. Preventing Progression in Men With Mild Symptoms of Benign Prostatic Hyperplasia: A Potential Role for Phytotherapy. Rev Urol. 2004; 6(4): Geavlete P, Multescu R, Geavlete B. Serenoa repens extract in the treatment of benign prostatic hyperplasia. Ther Adv Urol 2011; 3(4): Kapoor A. Benign prostatic hyperplasia (BPH) management in the primary care setting. The Canadian Journal of Urology 2012; 19(Supplement 1): Kellogg Parsons J. Benign Prostatic Hyperplasia and Male Lower Urinary Tract Symptoms: Epidemiology and Risk Factors. Curr Bladder Dysfunct Rep 2010; 5: Kim SW. Phytotherapy: emerging therapeutic option in urologic disease. Transl Androl Urol 2012; 1(3): Lepor H. Pathophysiology, Epidemiology, and Natural History of Benign Prostatic Hyperplasia. Rev Urol 2004; 6(suppl 9):S3-S10. Linee Guida su LUTS correlati all Iperplasia Prostatica Benigna. 13a AU- ROLINE. 2a e-edizione Aprile Marks LS, Roehrborn CG, Andriole GL. Prevention of Benign Prostatic Hyperplasia Disease. The Journal of Urology 2006; 176: Nash J. Benign prostatic hyperplasia: prevalence and diagnosis. Midlife and Beyond, June

42 Oelke M, Höfner K, Jonas U et al. Benign Prostatic Hyperplasia:Terminology and Assessment. Part 1 in a Series on Benign Prostatic Hyperplasia. Dtsch Arztebl 2007; 104(33): A Oelke M, Bachmann A, Descazeaud A et al. Guidelines on the Management of Male Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS), incl. Benign Prostatic Obstruction (BPO). European Association of Urology Quek KF, Low WY, Razack AH et al. The psychological effects of treatments for lower urinary tract symptoms. BJU International 2000; 86: Schulman CC, Asplund R, Desgrandchamps F et al. The Impact of Nocturia on Health Status and Quality of Life in Patientswith Lower UrinaryTract Symptoms Suggestive of Benign Prostatic Hyperplasia (LUTS/ BPH). European Urology 2005; (suppl 4):1-8. Simpson RJ et al. Consultation patterns in a community survey of men with benign prostatic hyperplasia. British Journal of General Practice 1994; 44: Sinescu I, Geavlete P, Multescu R et al. Long-term efficacy of Serenoa repens treatment in patients with mild and moderate symptomatic benign prostatic hyperplasia. Urol Int 2011; 86(3): Suzuki M, Ito Y, Fujino T et al. Pharmacological effects of saw palmetto extract in the lower urinary tract. Acta Pharmacol Sin 2009; 30(3): Testut L, Latarjet A. Anatomia umana. UTET