GESTIONE DELLE EMERGENZE EMORRAGICHE E TROMBOEMBOLICHE NEL PAZIENTE ANTICOAGULATO SOPHIE TESTA

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1 GESTIONE DELLE EMERGENZE EMORRAGICHE E TROMBOEMBOLICHE NEL PAZIENTE ANTICOAGULATO SOPHIE TESTA Laboratorio Analisi Chimico-Cliniche e Microbiologiche CENTRO EMOSTASI E TROMBOSI Istituti Ospitalieri di Cremona

2 PUNTI DI DISCUSSIONE Qualche caso clinico Le emergenze: è clinicamente rilevante conoscere i livelli dei DOAC?

3 1 CASO CLINICO

4 EMORRAGIA CEREBRALE POST-TRAUMATICA IN TERAPIA CON DABIGATRAN (I) Uomo di 72 anni, in terapia con dabigatran 110mg per FA + ASA 100mg veniva investito da un auto riportando trauma cranico ad elevata energia e trauma dell emisoma sinistro. In Anamnesi: Calcolosi renale in età giovanile, Nefrectomia dx, IMA + BPAC, Diabete NID All ingresso il paziente si presentava rallentato, anche se cosciente ( GCS =15, isocorico, isociclico, eupnoico), si evinceva assunzione di alcol, PA 160/80, Fc 72 ar e saturazione nella norma (PO 2 95). Obiettivamente: vasta ferita lacero-contusa parieto-temporale sx, l arto superiore sx immobilizzato in steccobenda, ferita caviglia dx.

5 II Raccolta anamnestica difficoltosa per le condizioni del paziente che non ricordava il nome del farmaco anticoagulante Veniva contattata la moglie al domicilio Si eseguiva: prelievo venoso, vaccino antitetanico,tc total body, RX arti TC Encefalo mostrava: modesta iperdensità emorragica in sede interemisferica a livello del giro del cingolo, del setto pellucido e focali petecchie in sede periventricolare a livello dei ventricoli laterali ed a livello cortico-sottocorticale frontale dx. RX arto sup: frattura scomposta radio e ulna sx Esami di laboratorio: Hb 13.3 gr/dl, Plts , GFR=32.8ml/min, PTR=1.45, apttr=1.7

6 III Consulenza NCH presa visione TC non venivano poste indicazioni chirurgiche ma consigliato follow up clinico e TC encefalo dopo 6 ore Consulenza CET : Il collega di PS riferiva un peggioramento del quadro clinico con GCS in riduzione. Si richiedeva dosaggio dabigatran urgente e Praxbind 5gr da somministrare e.v. in due infusioni successive. Dosaggio dabigatran al termine delle infusioni, dopo 4 h e dopo 24 ore. TC encefalo dopo 6 ore. Dabigatran = 189ng/ml (7 ore dopo l ultima assunzione del farmaco)

7 IV Timing DABIGATRAN: DOSAGGI dabigatran (ng/ml)* Pre-infusione 189 Post-infusione 6 4h 5 24h 7 48h 6 Il paziente, clinicamente stabile veniva trasferito in NCH dove i successivi controlli TC hanno mostrato la progressiva riduzione delle lesioni emorragiche. * dtt limite di sensibilità analitica =15ng/ml

8 DOSAGGIO DOAC = STRUMENTO DIAGNOSTICO INDISPENSABILE PER IL TRATTAMENTO SPECIFICO DELL ALTERAZIONE EMOSTATICA (REVERSE)

9 2 CASO CLINICO

10 ICTUS CEREBRI IN PAZIENTE TRATTATO CON DOAC (I) Paziente di sesso femminile, anni 58, in trattamento da circa 4 mesi con dabigatran 150 mg x2/die per FA parossistica (CHA2DS2-VASc Score=4, HAS-BLED Score=0), giunta in PS per improvvisa comparsa di difficoltà al movimento dell arto superiore sx insorta 1 ora prima In anamnesi: HTA, scompenso cardiaco (FE=43%), diabete mellito tipo 2, obesità (peso=108 Kg; BMI>30) Il giorno precedente al ricovero la pz si era recata in PS per episodio di FA ad elevata risposta ventricolare, cardiovertita farmacologicamente con flecainide ev, con ripristino del RS Cremona 2016

11 OBIETTIVITA ALL INGRESSO (II) Deficit VII nervo cranico bilateralmente, disartria, deviazione della rima buccale, lieve disfonia, episodio di vomito PA: 175/90 mmhg, Fc 65 bpm ritmico, frequenza respiratoria: 16/min NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale)=6, GCS=15

12 ESAMI STRUMENTALI (III) TAC encefalo all ingresso risultata negativa per lesioni ischemiche ed emorragiche all ingresso Veniva riferita l assunzione di dabigatran 1 ora prima del ricovero Consigliato: dosaggio dabigatran, da ripetere dopo 1 ora per valutare il livello al picco dabigatran

13 IV LAB: Hb=14.9 g/dl, PLT= /mmc, ClCr=82, aptt R=0.97, PT R=1.01 DOSAGGIO DABIGATRAN (dtt), eseguito a distanza di 1h dall assunzione dell ultima dose, risultato al di sotto della soglia di sensibilità del test (<15 ng/ml). Lo stesso dosaggio ripetuto dopo un ora dal primo controllo confermava l assenza di farmaco. Dopo discussione collegiale, si è proceduto a trombolisi con anteplase TC encefalo, eseguita a distanza di 5 ore dalla procedura mostrava la comparsa di una ipodensità cortico-sottocorticale insulare e frontoopercolare dx, riferibile a stroke in fase sub-acuta La paziente è stata dimessa dopo due settimane senza esiti neurologici. Ha ripreso il trattamento anticoagulante sostituendo dabigatran con Coumadin

14 DOSAGGIO DOAC = STRUMENTO DIAGNOSTICO INDISPENSABILE AD ESCLUDERE LA PRESENZA DI ATTIVITA ANTICOAGULANTE PERMETTERE IL TRATTAMENTO TROMBOLITICO

15 LE EMERGENZE NEL PAZIENTE IN DOAC 1. EMORRAGIA MAGGIORE 2. CHIRURGIA IN EMERGENZA RAPIDA NORMALIZZAZIONE DELL ASSETTO EMOSTATICO 3. COMPLICANZA TROMBOEMBOLICA PROCEDERE AL TRATTAMENTO?

16 EMORRAGIA MAGGIORE Palareti G et al. Iscoat Study 1996 ISTH 2005

17 REVERSE : DEFINIZIONE Sostantivo: contrario, opposto, inverso Verbo: invertire, rovesciare, ribaltare, capovolgere Normalizzazione della bilancia emostatica nel paziente in cui si presuppone un alterazione del meccanismo fisiologico della coagulazione indotto dai farmaci anticoagulanti

18 IL REVERSE NEL PAZIENTE IN TAO 1. EMORRAGIA MAGGIORE 2. CHIRURGIA IN EMERGENZA RAPIDA NORMALIZZAZIONE DELL ASSETTO EMOSTATICO

19 TAO (AVK/DOAC) 1. Quali agenti emostatici utilizzare (come effettuare il reverse) 2. Per trattare la complicanza e utile conoscere il livello di anticoagulazione (= comprendere patogenesi per orientare il trattamento)?

20 NEUTRALIZZAZIONE DELLA TAO CON AVK Vitamina K1 ev: 10 mg in 100 ml fisiologica in 30 min Complesso protrombinico: INR < U/kg INR U/kg INR U/kg INR > 6 50 U/kg Verificare l avvenuta correzione (ripetere PT-INR dopo 5 min dopo l infusione e a distanza di 12 ore) Se INR < 1.5 il reverse e giudicato concluso Se INR > 1.5 infondere CCP al dosaggio corrispondente INR residuo (2017)

21 AVK Gestione clinica del paziente condotta in base al controllo dei livelli di anticoagulazione Il controllo e espressione dell entita dell anticoagulazione e guida le necessita posologiche relative alla correzione emostatica Reverse efficace e sicuro con CCP+vit K Possibilita di intervenire con livelli di anticoagulazione PT INR < 1.5 (cut off di intervento) Chest 2012, LG FCSA 2016

22 E I PAZIENTI IN DOAC?

23 BLEEDING RATES PER 100 PATIENT-YEARS Beyer-Westendorf J, Blood 2014

24 Werth S et al, Am J Cardiovasc Drugs 2015

25 Beyer-Westendorf J, Blood 2014

26 MANAGEMENT OF MAJOR BLEEDING AND OUTCOMES IN PATIENTS TREATED WITH DOAC: RESULTS FROM THE START-EVENT REGISTRY Testa S, Ageno W, Antonucci E, Pengo V, Poli D, Beyer-Westendorf J, Righini M, Wang T, Verhamme P, Rojnuckarin P, Bruno C, Angchaisuksiri P, Paciaroni M, Grifoni E, Guazzaloca G, Sivera P, Grandone E, Turrini A, Rupoli S, Tosetto A, Palareti G. ISTH, Berlin 2017; submitted TR

27 MAIN CLINICAL CHARACTERISTICS Major bleeding Cerebral (n ; %) Gastrointestinal (n ; %) Other (n ;%) ; ; ; 18.5 Males % 62 Median Age (IQR range) years 79 (74,85) Median Cr Cl* 59.5 (44-80) Indication to anticoagulation Non Valvular AF (%) Venous thromboembolism (%) Anticoagulant drugs Apixaban (n ; %) Dabigatran (n ; %) Rivaroxaban (n ; %) (28%) 29 (27%) 49 (45%) Concomitant Antiplatelet drugs (n ; %) 12 (11%) DOAC low dose (n ; %) 47 (43%) * available in 77% of pts enrolled

28 BLEEDING MANAGEMENT ICH GI BLEEDING OTHER Total (51) (38) (19) (108) Antidotes 1* 1^ 2 Packed RBC PCC-3f PCC-4f FFP Antifibrinolytics 5 5 Vitamin K Other *Post-traumatic subdural ICH (dabigatran pre: 188 ng/ml; dabigatran post= 3ng/ml) ^Post-traumatic retroperitoneal bleeding (PT INR pre=1.32 ; PT INR post=1.1)

29 OUTCOMES ICH G.I. Bleeding Other Pt (n ;%) 51; ; ; 18.5 Death (n ; %) 12/15;24 2/35; 5.7 1/20; 5 Disability at 6 months (n ;%) 19/50; 38 8/35; /20; 35 Complete resolution (n ; %) 19/50; 38 25/35; ; 60

30 LAB TESTING Haemoglobin, PT and aptt results were available in nearly 75% of cases pre and post-treatment Specific DOACs measurements were available in only 21.2% of cases pre-treatment and 10% post-treatment

31 CONCLUSION Our data confirm a high heterogeneity in the management of bleeding complications in patients treated with DOAC PCC are prevalently used in ICH management, while transfusions are the main treatment in GI bleedings The use of specific antidotes is emerging At present, rarely specific lab testing are requested to guide therapy

32 INFORMAZIONI INDISPENSABILI PER LA GESTIONE DELLE EMERGENZE 1. E in terapia con anticoagulanti? 2. Se si, QUALE FARMACO? Orario di assunzione del farmaco Indicazione al trattamento

33 VARIABILITA Dipende da: Sesso, Età, Peso, Interazioni farmacologiche, Funzione renale, Funzione epatica, Polimorfismi dei sistemi enzimatici Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Quale farmaco? A che ora è stato assunta l ultima dose?

34 FARMACO Basale (ng/ml) media (min-max) Picco (ng/ml) media (min-max) Dabigatran 110 mgx2/die 93 (14-386) 190 (31-651) Dabigatran 150mgx2/die 91 (16-494) 210 (43-538) Rivaroxaban 15mg/die 27 (0-88) 208 (77-393) Rivaroxaban 20mg/die 41 (5-119) 235 (61-449) Apixaban 2,5mgx2/die 79 (26-248) 192 (55-300) Apixaban 5 mgx2/die 113 (42-283) 200 ( ) Thrombosis Research, 2016

35 CORRELAZIONE TRA CONCENTRAZIONI PLASMATICHE E CLEARANCE DELLA CREATININA

36 EMORRAGIE IN TAO Trattamento dipende dalla SEVERITA e dalla SEDE dell emorragia In caso di EMORRAGIA SEVERA o in ORGANI CRITICI: Sospendere la TAO RIPRISTINARE IN TEMPI RAPIDI IL NORMALE ASSETTO COAGULATIVO (REVERSE) Trattare la causa del sanguinamento

37 DIMENSIONI EMORRAGIA E INR Nei pazienti in AVK occorre ottenere una rapida e completa normalizzazione della coagulazione per evitare un ulteriore peggioramento del focolaio emorragico (effetto "rubinetto aperto") Un INR>2.0 è un importante fattore di rischio indipendente per l'aumento delle dimensioni del focolaio emorragico (Yazaka et al. Thromb Haemost 2003;89:278-83)

38 Metanalysis of 281 patients prospectively enrolled as controls in three treatment trials Hematoma growth is an independent determinant of both mortality and functional outcome after intracerebral hemorrhage. Attenuation of growth is an important therapeutic strategy

39 Ore 16.30: PTT = 59sec, PT =1.3 Ore :Volume 15ml dopo 6 ore ore 4.00:volume 185 ml Simonsen CZ, 2013

40 COME POSSIAMO EFFETTUARE UN REVERSE SE NON MISURIAMO? E COSA UTILIZZARE?

41 ?? ESC Guidelines 2016

42 COME EFFETTUARE LA NORMALIZZAZIONE DEI LIVELLI DI ANTICOAGULAZIONE (REVERSE) NEL PAZIENTE IN TERAPIA CON DOAC?

43 DOAC

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45 ANTIDOTI

46 POPOLAZIONE: 51 pazienti con emorragia maggiore (Group A) e 39 pazienti che richiedevano chirurgia in emergenza (Group B) SCOPO: 1. valutare la sicurezza di idarucizumab 5g ev ( 2 boli da 50 ml contenenti ida 2.5gr) 2. valutare la capacità di normalizzare gli effetti di dabigatran CRITERI DI INCLUSIONE: age >18y, no specific test required Pollack et al, N Engl J Med 2015

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48 67 pts (26 riv., 20 apix, 21 enoxaparin) who had acute major bleeding within 18 hours after administration of axa inhibitor. Patients were evaluated for changes in axa levels and were assessed for clinical haemostatic efficacy during 12-hour period Follow up 30 days The efficacy population of 47 pts had a basaline value for anti Xa activity of at least 75ng/ml (0.5UI/mL for enoxaparin) Connolly SJ, N Engl J Med 2016

49 26 PTS ON RIVAROXABAN

50 20 PTS ON APIXABAN

51 QUALI INFORMAZIONI OTTENIAMO DA QUESTI STUDI? 1. Pazienti possono presentarsi con livelli di farmaco estremamente elevati (anche 10 volte superiori rispetto ai valori estremi della variabilità biologica misurata a valle e 2-3 volte superiori ai valori estremi di picco) 2. La quantità di antidoto infusa a dosi fisse non inibisce l effetto dei DOAC in tutti i pazienti (e forse è eccessiva nei pazienti con dosi più basse di farmaco) 3. Misurare è clinicamente utile

52 Dati convincenti rispetto alla normalizzazione dell effetto anticoagulante di idarucizumab Non possibili conclusioni rispetto ai benefici clinici per mancanza di un gruppo di controllo La misura dell attività di dabigatran è stata centralizzata e non utilizzata per gestire il reverse In circa ¼ dei pazienti trattati con antidoto il dtt era normale (assenza di farmaco) Pertanto è utile avere la disponibilità IN TEMPO REALE DI TEST SPECIFICI PER LA MISURA DELL EFFETTO ANTICOAGULANTE che possa guidare l utilizzo degli antidoti per evitare un loro sovrautilizzo e consumo inutile di risorse BAUER, N Engl J Med 2015

53 Position Paper on Laboratory Testing for Patients on Direct Oral Anticoagulants. Consensus Document of SISET, FCSA, SIBIOC and SIPMEL A. Tripodi, W. Ageno, M.Ciaccio, C.Legnani,G.Lippi, C. Manotti, R.Marcucci, M.Moia,B.Morelli, D.Poli,A.Steffan, S.Testa 1. At the beginning of DOAC treatment to confirm adsorption and to know patient s individual anticoagulant levels 2. Over-under weight 3. In case of potential interferences with co-medications 4. Co-morbidities 5. Bleeding and thromboembolic complications 6. Surgical and invasive procedures Blood Transfusion, 2017 in press

54 PAZIENTE DA SOTTOPORRE A PROCEDURA CHIRURGICA/MANOVRA INVASIVA IN EMERGENZA In considerazione dell elevatissimo rischio emorragico in anticoagulazione è indispensabile: Valutare sempre la possibilità di ritardare l intervento (12-24 ore), se ciò non compromette la sicurezza del paziente Stabilire quale DOAC viene assunto, il dosaggio abituale, l orario dell ultima assunzione Dosare l attività anticoagulante

55 *Si ritiene prudente considerare l impiego di antidoti e CCP a 4 fattori (50 U/Kg) prima di interventi ad elevatissimo rischio emorragico (NCH) in pz in trattamento con farmaci axa con questi livelli LG Cremona 2015 CHIRURGIA D EMERGENZA sospendere il farmaco e stabilire l orario dell ultima assunzione eseguire il dosaggio con test specifici somministrare carbone vegetale x os se dabigatran o rivaroxaban assunti da meno di 2 ore o apixaban entro 3 ore concentrazione rivaroxaban e apixaban < 20 ng/ml concentrazione dabigatran < 15 ng/ml concentrazione > 20 ng/ml ma < 50 ng/ml per rivaroxaban e apixaban concentrazione > 15 ng/ml ma < 50 ng/ml per dabigatran concentrazione > 50 ng/ml SE POSSIBILE RITARDARE procedere con l intervento chirurgico procedere con l intervento chirurgico correzione dell assetto emostatico se sanguinamento peri-postoperatorio *vedi nota CCP a 4 fattori (50 U/Kg) prima dell int. ripetere il dosaggio 5 min. dopo infusione FEIBA (30 U/Kg) o rfviia (90 mg/kg) se sanguinamento. peri-postoperatorio per dabigatran: idarucizumab

56 CONSIDERAZIONI CONCLUSIVE Mancanza di studi clinici e di esperienza Le attuali raccomandazioni sono principalmente basate sulle caratteristiche farmacocinetiche dei DOAC nel paziente standard Il dosaggio specifico dell attivita anticoagulante e raccomandabile e tutti i laboratori devono attrezzarsi E AUSPICABILE L APPROCCIO CONDIVISO MULTIDISCIPLINARE E LA DEFINIZIONE DI PROTOCOLLI COMUNI ( PERCORSI RAGIONATI ) (Anestesisti/Rianimatori, Chirurghi, Cardiologi, Neurologi, Esperti in Emostasi e Trombosi )