Fa ore IXa Fa ore VIIIa

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1 Obj102 Vi proponiamo questo articolo, pubblicato su CHEST, che è piuttosto inquietante. Non abbiamo le competenze per giudicarlo e lo stesso autore avvisa che è un opinione, non un articolo scientifico o una review, ma i dati sembrano solidi e la rivista è molto importante. Siamo lieti anche di inserire una nota di Andrea Fontanella. Qualcosa poi si muove nel campo degli antidoti 1. Dabigratan, warfarin e infarto del miocardio Il messaggio Anche se non conosciamo il meccanismo, l'apparente paradossale associazione degli inibitori diretti della trombina (anti IIa) con lo sviluppo di infarto miocardico viene ripetutamente segnalata e la responsabilità di questi farmaci appare innegabile. Gli anticoagulanti che agiscono come inibitori diretti della trombina (anti IIa), cioè la bivalirudina, il dabigatran, l argatroban, la desirudina e la lepirudina, vengono indicati nella profilassi e nella terapia antitrombotica; tuttavia, confrontati con altri tipi di anticoagulanti, nel lungo periodo hanno mostrato un aumento inequivocabile di infarto miocardico, ischemia coronarica, trombosi dello stent coronarico e/o valvolare. Per approfondire Nell articolo vengono analizzati i trials a nostra conoscenza che hanno confrontato gli inibitori diretti della trombina con altri anticoagulanti in varie situazioni cliniche. NOTA: Per i più distratti ci permettiamo di riassumere nella figura i vari punti di attacco degli anticoagulanti (in rosso quelli che agiscono per via parenterale, in azzurro quelli agiscono per via orale) Fa ore XIIa Fa ore XIa Fa ore VIIa Fa ore ssutale Warfarin Fa ore IXa Fa ore VIIIa Eparina LMWH Fa ore Xa fondaparinux Fa ore Va Rivaroxiban Apixaban Edoxaban Betrixaban Bivalirudina Argatroban Irudina Trombina Dabigratan Fibrina

2 Prendendo in esame i singoli inbitori della trombina: Bivaluridina: 3 trials 1-3 che l hanno confrontata con l eparina non frazionata in pazienti con ischemia cardiaca sottoposti a PCI hanno evidenziato da 6.1 a 5.3 a 3.3 volte, secondo il trial, di trombosi dello stent. Dabigratan 4-9 : è stato confrontato col warfarin in vari trials e sempre si è andati nella stessa direzione: i soggetti che ricevevano dabigratan andavano incontro a un maggior numero di eventi trombotici e di ischemia miocardica. Gli stessi ricercatori sponsorizzati dalla Boehringer-Ingelheim hanno ammesso, in un review, che: il tasso di infarto miocardico con una terapia ben controllata con warfarin (per la prevenzione dello stroke in pazienti con fibrillazione atriale e terapia e prevenzione del tromboembolismo venoso) è più basso che col dabigratan, sia a 150 mg/bid [OR 1.4 (95% CI, ] che con dabigratan a 110 mg BID [ OR 1.3 (95% )]. Queste differenze non emergono quando il dabigratan è stato confrontato col placebo Argatroban, lepirudina e desirudina sono difficili da interpretare, perché i dati a nostra disposizione si riferiscono a casistiche (peraltro piccole) di pazienti con trombocitopenia da eparina (HIT) e questi soggetti sono già di per se stessi altamente protrombotici Per lo ximelagratan il discorso non si pone perché è stato ritirato dal commercio per tossicità epatica. Comunque una metanalisi che ha incluso ximelagratan e dabigratan nella fibrillazione atriale ha visto che il warfarin fornisce una maggiore protezione contro l infarto miocardico, se confrontato con i due anticoagulanti orali. 10 Perché questa inferiorità degli inibitori diretti della trombina rispetto agli anticoagulanti che agiscono indirettamente sulla trombina (eparina, warfarin)? Alcuni AA hanno ipotizzato che la combinazione di fattore tissutale-trombina generata dall attivazione del contatto possa sopraffare il livello di dabigratan farmacocineticamente controllato. Ex-vivo, campioni di plasma di pazienti cui era stato somministrato warfarin hanno generato più bassi livelli di trombina di quelli cui era stato somministrato dabigratan 11. Quello che sappiamo è che il warfarin e l eparina inibiscono indirettamente la trombina, ma inibiscono anche altri fattori di coagulazione. E questo potrebbe fare la differenza. Ad oggi, non è stato segnalato alcun aumento di trombosi cardiache con gli inibitori diretti rivaroxaban, apixaban) e indiretti (per esempio, fondaparinux) del fattore Xa. I difensori degli inibitori diretti della trombina puntano sul fatto che la mortalità totale non è aumentata nei pazienti che li utilizzano, rispetto a quelli che utilizzano warfarin o eparina, ma questo, ribatte il nostro autore, può esser dovuto al fatto che attualmente la morte per infarto nel breve periodo è piuttosto rara, e che soggetti sottoposti a stretti controlli come quelli che vengono arruolati nei trials, facilmente accedono a cure pronte ed adeguate al minimo segnale di allarme. Il problema è molto importante, anche perché riveste pesanti interessi, e non siamo sicuri che il peso dell industria non possa influenzare l obiettività dei dati. The Association of Direct Thrombin Inhibitor Anticoagulants with Cardiac Thromboses Brief title: Direct thrombin inhibitors and cardiac thromboses Bruce L Davidson CHEST R1 Commentary for CHEST 1. Steg PG, van t Hof A, Hamm CW et al. Bivalirudin started during emergency transport for primary PCI. N Engl Med 2013;369(23): Stone GW, witzenbichler B, Guagliumi G et al. Bivalirudin during primary PCI in acute myocardial infarction. N Engl J Med 2008;358( ): Shahzad A, Kemp I,Mars C et al. Unfractionated heparin versus bivalirudin in primary percutaneous coronary intervention (HEAT-PPCI): an open-label, single centre, randomised controlled

3 trial. Lancet 2014; July 5; on-line; 4. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361(19): Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, Reilly PA, Wallentin L et al. Newly identified events in the RE-LY trial. N Engl J Med Nov 4;363(19): Schulman S, Kearon C, Kakkar AK et al. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med 2009;361(24): Schulman S, Kakkar AK, Goldhaber SZ et al. Treatment of acute venous thromboembolism with dabigatran or warfarin and pooled analysis. Circulation; 2014; 129(7); Clemens A, Fraessdorf J, Friedman J. Cardiovascular outcomes during treatment with dabigatran: comprehensive analysis of individual subject data by treatment. Vasc Health Risk Manag. 2013;9: doi: /VHRM.S Epub 2013 Oct Schulman S, Kearon C, Kakkar AK et al. Extended use of dabigatran, warfarin, or placebo in venous thromboembolism. N Engl J Med 2013;368(8): Lip GYH, Lane DA. Does warfarin for stroke prophylaxis provide protection against MI in atrial fibrillation patients? Am J Med 2010;123: Lane D, Eikelboom JW, Weitz JL et al. Dabigatran attenuates thrombin generation to a lesser extent than warfarin: could this explain their differential effects on intracranial hemorrhage and myocardial infarction? J Thromb Thrombolysis 201;35: Che fare? Andrea Fontanella ci ricorda che sull argomento si discute da tempo, e cita un articolo di Dale del dicembre 2012, in cui già il titolo è indicativo: 1.1 il dabigratan attenua la generazione di trombina in modo minore del warfarin: ciò può spiegare i differenti effetti sull emorragia intracranica e sull infarto? Perché se pare vero che col dabigratan (D) si hanno più infarti che col warfarin (W), (attenzione: il confronto è sfavorevole col W, non col placebo), è pur vero che con esso si hanno meno emorragie intracraniche. Lo studio di Dale è sperimentale ed è stato effettuato su dieci pazienti in terapia con W e con D. Quando è stata indotta la rigenerazione di trombina si è vista una maggiore riduzione nella generazione del picco di trombina nei pazienti trattati con W. Simili risultati si sono avuti quando la generazione di trombina è stata determinata in campioni plasmatici di 18 pazienti trattati con W o in 36 pazienti trattati con D nell ambito dello studio RE-LY. Ormai quindi è un dato di fatto: il W sopprime la generazione di trombina più efficacemente del D. Ecco perché una maggiore soppressione del normale meccanismo omeostatico nel cervello e una patologica trombosi nei siti di rottura della placca può spiegare il più alto tasso di sanguinamento intracranico e il più basso tasso di infarto miocardico col W rispetto al D. Dabigatran attenuates thrombin generation to a lesser extent than warfarin: could this explain their differential effects on intracranial hemorrhage and myocardial infarction? Brian Dale et al. J Thromb Thrombolysis (2013) 35: DOI /s Considerazioni personali di Marco Grandi e Giuliano Pinna che hanno segnalato l articolo: i pazienti sono entusiasti del D perché li libera dalla schiavitù dell INR. E meglio rischiare un infarto o un emorragia cerebrale? Vs placebo il D è vantaggioso: quindi non aumenta gli infarti in assoluto, ma con esso si ha un maggior numero di infarti rispetto al W. Non può una migliore compliance (innegabile col D rispetto al W) compensare una peggiore performance (ripeto, solo sull outcome dell infarto)? Keywords: dabigratan IMA, warfarin IMA

4 Sempre a proposito del dabigratan (D), ricordiamo che la FDA ha concesso l "indicazione di svolta-terapeutica all idarucizumab, un frammento di anticorpo completamente umanizzato in fase di sperimentazione (FAB) destinato a essere utilizzato come antidoto per il D. Studi preliminari hanno dimostrato che l'agente può produrre blocco immediato, completo e sostenuto dell anticoagulazione indotta dal D in volontari umani sani, con nessuna tossicità collaterale. È in corso lo studio RE-VERSE-AD su persone che assumono D che sviluppano sanguinamento incontrollato o che richiedono la chirurgia d'urgenza o altre procedure. Centri europei si stanno attivamente iscrivendo nel trial, anche se nessun Centro degli Stati Uniti ha iniziato la registrazione.

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