COMBATTERE IL CANCRO DELLA PROSTATA

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1 CMBATTR IL CANCR DLLA PRSTATA I recenti prgressi nella diagnstica e nella terapia prmettn di allungare il perid di spravvivenza e di miglirare la qualità di vita di mlti pazienti di Marc B. Garnick e William R. Fair a qualche ann, negli Stati Uniti, la percentuale di decessi per tumre della prstata sta subend un declin; tuttavia questa malattia miete ancra trppe vite. Si stima che nel sl 1998 abbia clpit umini, e si rivelerà fatale per di essi, risultand la secnda causa di mrte per cancr fra gli umini, dp i tumri ai plmni. Perciò il nstr e altri gruppi di ricerca tentan di individuare strategie sempre migliri per frnteggiare quest prblema, frequente sprattutt in sggetti al di spra dei 65 anni. Nn c'è ancra una sluzine ideale per gni paziente, ma diverse recenti scperte meritan di essere menzinate. Alcune di queste riguardan un fastidis difett nell'unic test analitic nn invasiv per diagnsticare un tumre prstatic micrscpic, la frma più suscettibile di cure. Il test misura i livelli ematici dell'antigene prstatic specific (PSA), una prteina rilasciata dalle cellule prstatiche. Questa sstanza viene secreta sia dalle cellule nrmali sia da quelle tumrali, ma in presenza di un tumre il su livell ematic spess aumenta. Pertant, elevati valri di PSA pssn mettere in guardia sul fatt che la ghiandla prstatica spiti un tumre anche quand la sua massa è Aghi, «semi», radiattivi (in rss) sn stati intrdtti nella ghiandla prstatica, nel tentativ di distruggere una massa cancersa. All'inizi l'impiant dei «semi», «brachiterapia», aveva dat risultati deludenti. Spess i semi si distribuivan irreglarmente, nn riuscend a trattare alcune regini della ghiandla. ggi, cn l'us di guide e tecniche ecgrafiche a ultrasuni che dann un'immagine in temp reale della prstata, è pssibile ttenere una distribuzine più unifrme e una più elevata percentuale di successi. csì minuta da risultare impercettibile alla palpazine medica. L'altr principale test diagnstic, l'esame digit-rettale, è in grad di individuare sl tumri di massa macrscpica. Durante quest'indagine, il medic inserisce un dit nel rett e, attravers la sua parete, palpa la prstata per sentire se vi sian regini ispessite nduli. Purtrpp, il test del PSA nn è particlarmente specific. Ben il 25 per cent degli umini cn un tumre, infatti, pssiede livelli di PSA nrmali, slitamente definiti cme uguali inferiri a 4 nangrammi di prteina per millilitr di sangue. Inltre, più della metà degli individui cn alti livelli di PSA sn, in realtà, sani. Prima di esaminare le pssibilità per minimizzare quest tass di errre, va dett che l'us del test PSA su vasta scala è stat per lung temp, ed è ancra, assai cntrvers (si veda l'articl I dilemmi psti dal cancr della prstata di Marc B. Garnick in «Le Scienze» n. 310, giugn 1994). Alcuni medici, sprattutt eurpei, mettn in discussine la necessità di identificare tumri prstatici micrscpici, che si sviluppan dp che una cellula prstatica, in rigine sana, diventa insensibile agli abituali segnali che cntrllan la prliferazine e la migrazine cellulare. I tumri micrscpici, puntualizzan, spess si sviluppan trpp lentamente per causare sintmi nell'arc della vita di un um, per intaccarne la durata. Di cnseguenza, si pssn causare più danni che benefici sttpnend un gran numer di umini al test del PSA, praticand ulteriri analisi (ecgrafie bipsie) in cas di valri elevati e, infine, qualra venga individuat un punt malign nascst, sttpnend il paziente agli effetti cllaterali della terapia. Altri medici, e ni siam fra questi, ribattn che il test del PSA slitamente individua una massa maligna che, di fatt, inciderà sul temp di spravvivenza (diventand «clinicamente significativa»). Inltre, nessun medic è attualmente in grad di distinguere fra i tumri micrscpici che diverrann letali e quelli che nn l diverrann; dunque, negare una terapia a umini cn tale tip di cancr significherebbe cndannare un nn megli identificat grupp di lr a mrte prematura. Miglirare il rilevament Anche i sstenitri del test del PSA sn pc sddisfatti dalla sua scarsa specificità. È pssibile distinguere più accuratamente i pazienti cn tumre dai sggetti sani basandsi su una scala di valri di PSA variabile, cn limiti superiri di nrmalità bassi, ma che diventan via via più elevati cn l'età (si veda il grafic a pagina 75). Quest metd si basa sul fatt che la cncentrazine di PSA tende cmunque a impennarsi, durante l'invecchiament, anche in assenza di tumre alla prstata. Idealmente, questa scala variabile dvrebbe abbassare la sglia del sspett per umini fra i 40 e i 50 anni, nei quali il cancr alla prstata tende a essere più aggressiv, mentre dvrebbe risparmiare esami nn necessari a un numer maggire di umini fra i 60 e i 70 anni. Alcuni medici, tuttavia, temn che cn questa scala pssan sfuggire casi maligni nelle fasce di età più elevate. Quand sian dispnibili due più risultati cnsecutivi di PSA, il tass di cambiament da un ann all'altr, nt anche cme velcità di PSA, può essere d'aiut nell'identificare casi di cancr, anche se i valri medi di PSA risultan nella nrma. Un aument superire a 0,75 nangrammi per millilitr può suggerire la necessità di una bipsia. Un terz tip di cntrll può L SCINZ n. 367, marz

2 essere di aiut quand i valri di PSA cadn in una zna intermedia tra quelli chiaramente nrmali e quelli chiaramente anrmali, per esempi fra 4 e 10 nangrammi per millilitr. Assieme all'età del paziente, per decidere se questi pssa men avere un cancr alla prstata, si pssn misurare, mediante analisi del sangue, i valri relativi delle mlecle di PSA liber (quelle nn legate cn altre prteine) e di PSA legat. I prtatri di cancr prstatic hann tendenzialmente un rapprt PSA liber/psa legat singlarmente bass. Durante la frmazine di un tumre anche altre mlecle presenti in circl pssn subire cambiamenti, nella struttura nella quantità, che pssn essere sfruttati per mettere a punt test di screening. Alcuni di questi pssn addirittura identificare sggetti che, pur nn avend ancra un tumre alla prstata, versimilmente prima pi l svilupperann. Per e- sempi, si sta verificand se valri e- matici elevati di una mlecla chiamata «fattre di crescita-1 insulin-simile» pssan essere utili a segnalare che un sggett ha sviluppat un tumre prstatic, che è a rischi. I patlgi hann identificat un segnale di rischi di tumre piuttst divers, rilevabile sl se al test del PSA ha fatt seguit una bipsia, se per altre ragini è stat asprtat il tessut prstatic. Quest viene sempre e- saminat al micrscpi per verificare La prstata e gli rgani adiacenti Vescica Vescichetta seminale Uretra Testicl Rett Dtt eiaculatri l'eventuale presenza di un tumre, segnalata dalla presenza di cellule dalla frma alterata fuse tra lr, e da un'adesività più lassa disrganizzata. A vlte, esaminand i vetrini nn si trva un cancr ver e prpri, ma aree cn anrmalità men drammatiche, cme quelle tipiche della neplasia prstatica intraepiteliale (PIN) di grad elevat. Nn è ancra chiar se la PIN di grad elevat sia l'anticamera del cancr alla prstata un sintm casualmente cncmitante, ma è cert che segnala un pssibile cancr della prstata in fase di svilupp, addirittura già presente in qualche angl della ghiandla. Infatti, nel gir di 5 anni il cancr si manifesta nella metà circa dei pazienti cn PIN che si sttpngn a bipsie successive. I genetisti, a lr vlta, stann cercand di individuare indicatri che segnalin l'aumentata prpensine a sviluppare quest tip di tumre. I fratelli e i figli di dnne cn cancr al sen, prtatrici di una frma mutata del gene BR CAI (che è stat assciat al cancr del sen), hann in qualche md un rischi elevat. In più, ereditare una frma mutata del gene HPC1 (Human Prstate Cancer 1) sembra cntribuire all'insrgere di alcune frme di cancr prstatic. Test genetici di screening per la suscettibilità al cancr prstatic, tuttavia, nn sn ancra stati messi a punt. Prstata Prstata Vescica Nervi e vasi sanguigni cinvlti nell'erezine Uretere La ghiandla prstatica (in giall), che cntribuisce a mantenere la vitalità dell sperma e partecipa alla prduzine del liquid seminale, è situata vicin a rgani cinvlti nell'attività della vescica, dell'intestin e nelle funzini sessuali. Quand si sviluppa un tumre alla prstata, spess quest preme sulla vescica sull'uretra causand disturbi alla minzine in termini di frequenza e urgenza. Le terapie a caric della prstata pssn cinvlgere similmente anche i tessuti circstanti, prvcand incntinenza, infiammazine t ettale, imptenza altri effetti. Chi può essere curat? Se, alla fine, si scpre di avere un cancr alla prstata, i medici ne determinerann l stadi di svilupp, la cui stima rappresenta un parametr critic, perché a ess è legat il tip di terapia da seguire. I metdi diagnstici esistenti spess traccian un quadr pc precis della prgressine del tumre, ma nuve metdiche frse rislverann il prblema. Il valre di tali metdiche diviene più evidente una vlta chiarita la lgica che lega l stadi di prgressine al tip di terapia. Fra i sistemi di classificazine dispnibili, l'apprcci «TNM» è diventat mlt pplare di recente: cn ess si assegna il tumre riginari (T) a un di quattr stadi (e all'intern di questi a sttstadi). In generale, l stadi Ti indica che il tumre è ancra micrscpic e nn può essere percepit alla palpazine rettale. T2 si riferisce a tumri palpabili, ma ancra cmpletamente delimitati all'intern della ghiandla. I tumri all stadi T3 sn furiusciti dalla ghiandla nel tessut cnnettiv circstante, hann invas le vescichette seminali. I tumri all stadi T4 si sn diffusi ancra più estesamente. Quest sistema determina anche se il cancr ha sviluppat metastasi nei linfndi pelvici (N) ltre (M). Le metastasi sn tumri che si riginan quand le cellule cancerse si distaccan dal tumre riginari e, attravers il sangue il sistema linfatic, giungn in altre sedi anatmiche dve i- nizian a prliferare. In linea di massima, un tumre prstatic all stadi T1 T2 dvrebbe essere curabile cn l'ablazine chirurgica della ghiandla. Può venir anche curat cn raditerapia lcalizzata per distruggere in sit il tumre, mediante una cmbinazine delle due terapie abbinate a un trattament rmnale. La terapia rmnale si basa sul fatt che gli andrgeni - il teststerne e gli altri rmni «maschili» - alimentan la crescita del tumre alla prstata. Tale terapia mira a blccare la prduzine di andrgeni da parte dell'rganism, a blccarne l'azine sulle cellule prstatiche, entrambe le cse. In assenza di stimlazine andrgenica, le cellule maligne della prstata spess muin. Quindi, la terapia rmnale può aiutare a far regredire il cancr e distruggere le cellule maligne eventualmente spravvissute agli altri trattamenti, sebbene difficilmente pssa avere ragine da sla di tumri prstatici che nn sian più micrscpici. La chirurgia è ancra cnsiderata la scelta d'elezine per curare il tumre cnfinat alla prstata, avend mstrat in studi di lunga durata di cnsentire un maggir temp di spravvivenza. Cme vedrem, tuttavia, frme avanzate di raditerapia e altri apprcci innvativi in mlti casi prmettn di raggiungere successi analghi. Quand una massa maligna ha superat la superficie esterna della prstata (è prgredita agli stadi T3 e T4), la rimzine chirurgica della ghiandla slitamente nn riesce a eradicare il tumre. Trattament d'elezine diventa quindi la raditerapia, sempre in cmbinazine, se pssibile, cn una terapia rmnale. Le parti «sprgenti» di questi tumri all stadi avanzat pssn venir asprtate, ma la speranza di success è mlt più bassa rispett al cas di tumri cnfinati all'rgan. le speranze diminuiscn perché le masse tumrali sn mlt più grandi; i tumri estesi sn spess resistenti agli effetti delle radiazini e dei farmaci. Inltre, al mment della diagnsi, un'elevata percentuale di questi tumri spess ha già sviluppat micrscpiche metastasi. Purtrpp, le terapie e- sistenti sl di rad sn in grad di blccare le metastasi. Quand un tumre è chiaramente diffus, sembra altamente prbabile che l sia, l scp di medici e pazienti passa dalla guarigine al prlungament della vita e all'alleviament dei sintmi. Siccme le terapie rmnali riducn il vlume del tumre, da temp sn diventate un element prtante di questa strategia. Anche la raditerapia e la chemiterapia (farmaci nn rmnali) pssn talra venire impiegate per alleviare i disagi. Capire a che punt sia arrivat il tumre è imprtante prpri perché i rischi derivanti da terapie intensive sn giustificati sl se queste hann una raginevle prbabilità di success. Per quant riguarda la chirurgia e le radiazini, le cmplicazini pssn includere danni al tratt urinari e ai nervi cinvlti nell'erezine, cn cnseguenti incntinenza e imptenza. La terapia rmnale può prvcare imptenza, femminilizzazine, vampate di calre e perdita della libid, di energia e di densità ssea. L stadi del tumre viene determinat cmbinand i risultati di vari e- sami. Cn la palpazine e l'sservazine si verifican il vlume e la psizine tumrale. Analizzand al micrscpi il tessut prstatic (ttenut Una scala scivlsa , , , T- 0-5, Livelli nrmali di PSA (ng/m1) I livelli ematici di PSA (antigene prstatic specific) pssn indicare se un um sia a rischi di sviluppare un tumre della prstata e necessiti di test diagnstici. Invece di far riferiment ai 4 nangrammi per millilitr di sangue cme valre massim nrmale, un sistema di valutazine più sfisticat fa dipendere i livelli accettabili di PSA dall'età. Cmunque, i medici stann ancra discutend su quale sia il valre di rischi. magari cn una bipsia), si può stabilire l'aggressività del tumre. Un elevat grad di disrganizzazine cellulare e tissutale, indicat da un punteggi di Gleasn elevat, indica un svilupp tumrale prbabilmente rapid e il rischi che abbia già metastatizzat. (Il punteggi di Gleasn va da un incraggiante 2 a un preccupante 10.) Vi sn, però, anche altri mezzi per individuare direttamente le metastasi. Piché di slit un cancr prstatic si diffnde all'inizi ai linfndi pelvici, spess la ricerca cinvlge l'analisi micrscpica di tessut prelevat da tali ndi. Le immagini di tmgrafia cmputerizzata (TC) pssn anche rivelare macrscpiche anrmalità, indice di metastasi ai linfndi pelvici addminali. Cn questa tecnica, un fasci rtante di raggi X prduce sezini trasversali di una determinata regine del crp. Piché il tumre alla prstata spess metastatizza all scheletr, ltre che ai linfndi, si può anche effettuare una scintigrafia ssea cn un tracciante radiattiv. Classificazini più accurate i Nnstante i medici faccian del lr megli, i pazienti vengn inizialmente classificati in un stadi men avanzat di quell effettiv cn una frequenza srprendente. Quest errre di valutazine è tipic della classificazine clinica, basata su esami eseguiti prima che il paziente sia sttpst a terapia. L'errre affligge, in misura mlt minre, anche la classificazine chirurgica patlgica. Nella classificazine chirurgica, i patlgi esaminan i tessuti rimssi durante la prstatectmia, inclusa una przine circstante la ghiandla, alcuni linfndi e le vescichette seminali. Cellule maligne appartenenti al margine prstatic a un tessut extraprstatic indican che un tumre ritenut cnfinat all'rgan è in realtà più estes del previst, ed è pssibile che abbia già diffus metastasi. Vari studi effettuati negli ultimi anni hann mstrat, per esempi, che un allarmante per cent di pazienti clinicamente classificati fra quelli cn tumre circscritt, ha un tumre più avanzat, che nn può venir eliminat cn raditerapia chirurgia. Tra i pazienti apparentemente guariti da un intervent chirurgic (stand ai test di classificazine patlgica) dalla raditerapia, tra il 10 e il 30 per cent svilupperà in seguit una recidiva del tumre, causata da cellule cancerse residue nella prstata vicin a essa, da metastasi micrscpiche che nn eran state individuate all'att del prim cicl di terapia. Spess il prim segnale di pericl è un aument del livell del PSA ematic che può verificarsi addirittura 5 10 anni prima che un tumre metastatic prvchi sintmi. Nuve strurnentazini, in grad di frnire più immagini cn maggire cntenut infrmativ sul tumre primari, stann incminciand a miglirare l'accuratezza della diagnsi clinica. Nella maggir parte dei pazienti, né la tmgrafia, né le nrmali tecniche ecgrafiche pssn dare un quadr esatt di un tumre della sua diffusine al di là della ghiandla prstatica. Una tecnica sperimentale a ultrasuni prmettente riesce a utilizzare l'analisi dell spettr del segnale. Cme nella nrmale ecgrafia vengn rilevati gli echi rimandati dall'rgan ma, invece di analizzarne la piccla frazine sfruttata dalle apparecchiature usuali, il nuv strument rileva tutt l spettr degli echi snri. Questi segnali, inviati a un calclatre, grazie a un sfisticat prgramma di analisi vengn trasfrmati in un'immagine tridimensinale della ghiandla in falsi clri, csì da mettere in evidenza il tumre. Sn in crs di perfezinament anche nuve tecniche di visualizzazine, basate sulla risnanza magnetica (MRI). Gli apparecchi per MRI crean un camp magnetic intrn al paziente, per prdurre sezini lngitudi- 74 L SCINZ n. 367, marz 1999 L SCINZ n. 367, marz

3 nati del crp. I sistemi standard nn pssn frnire mappe di un tumre prstatic ad alta risluzine; ma se al paziente viene inserita una piccla spirale endrettale in grad di emettere nde elettrmagnetiche, l'immagine risultante può spess indicare se e quant lntan dalla prstata il tumre sia cresciut. La spettrscpia a risnanza magnetica, che misura l'attività me- Gli stadi del cancr della prstata STADI STTSTADI TRATTAMNTI ABITUALI Stadi Ti Tumre micrscpic cnfinat alla ghiandla prstatica; alla palpazine l'rgan appare nrmale Stadi T2 Tumre palpabile cnfinat alla ghiandla prstatica Stadi T3 Tumre che ha iniziat a espandersi al di furi della prstata T1 a Tumre trvat nel tessut prstatic rimss per,-,- mtivi estranei al cancr,.-, _ men del 5 per cent dei campini risulta malign T1b Simile al precedente, ma più del 5 per cent dei campini risulta malign T1cTumre trvat tramite bipsia effettuata in rispsta a elevati livelli di PSA, a un esame ecgrafic anrmale; può essere men estes di un tumre T1b T2aTumre cnfinat a men di mezz lb ghiandlare T2bTumre cnfinat a più di mezz lb ghiandlare T2cTumre che cinvlge entrambi i lbi ghiandlari T3aTumre che furiesce dalla prstata T3bTumre che ha invas le vescichette seminali Stadi T4Tumre che si è fissat e ha incminciat a spingersi ben ltre la prstata, vers gli rgani adiacenti Stadi D1.5(terminlgia mutuata da un sistema di nmenclatura precedente) Tumre lcalmente ricrrente metastasi indicata da un aument nei livelli ematici di PSA, in seguit a prstatectmia a raditerapia Tumre metastatic N+Tumre che si è diffus ai linfndi pelvici M+Tumre che si è diffus al di là dei linfndi pelvici Q a C;11 ki - ' --..,.:a_ t --1 D3Tumre che è divenut...,. resistente alla terapia rmnalei i sservazine, chirurgia per rimuvere la ghiandla prstatica (prstatectmia), raditerapia lcalizzata Chirurgia raditerapia, assciata a una terapia rmnale (per blccare l'azine stimlante degli rmni maschili nei cnfrnti del tumre) L stess che per il T1b L stess che per il Ti b Raditerapia cn terapia rmnale; chirurgia per alcuni pazienti Raditerapia cn terapia rmnale Terapia rmnale assciata a raditerapia per alleviare i sintmi struttivi lcali; la terapia, anziché curativa, è slitamente un palliativ (che ha l scp di rallentare la prgressine della malattia e alleviare il disagi) sservazine, raditerapia nella regine prstatica, rmnterapia, terapie analitiche una cmbinazine dei diversi apprcci; il trattament può rivelarsi curativ se la recidiva è vicina al sit del tumre primari rmnterapia, slitamente palliativa L stess che per N+ Chemiterapia palliativa terapie analitiche i L stadi, l'estensine, di un tumre è un'indicazine del trattament da adttare. Mlti nclgi adttan il sistema TNM («tumre, nd, metastasi»), che classifica i tumri della prstata in funzine delle caratteristiche del tumre primari (T), e del fatt che si sian sviluppate metastasi a livell dei linfndi pelvici (N) in siti distanti (M). tablica in un'area visibile, può aiutare ulterirmente a distinguere un tessut cancers da un nrmale. Tuttavia, né ecgrafie né MRI pssn rivelare micrscpiche masse diffuse. Di recente è stata intrdtta una strategia più «matematica '> per stimare l'effettiv stadi di un tumre, basata sui grafici delle prbabilità che un paziente - che da un punt di vista clinic pare affett da un cancr alla prstata cnfinat all'rgan - abbia in realtà una massa primaria più estesa addirittura metastasi. Sn stati elabrati vari mdelli predittivi, ma la tabella più usata è quella pubblicata sul numer del 14 maggi 1997 del «Jurnal f the American Medical Assciatin». La tabella raggruppa un vast campine di sggetti in base alla prgressine clinica del tumre, al punteggi prechirurgic di Gleasn e ai livelli prechirurgici di PSA, e mstra la situazine dei pazienti di ciascuna categria quand i tumri vengn «ristadiati» dp l'intervent chirurgic. L schema è cmpless, ma evidenzia il fatt che, in generale, le prbabilità di classificazine «trpp ttimistica» crescn cn il tumre, il PSA e il punteggi di Gleasn. Numeri alla man, un medic può prevedere megli l'effettiv stat di salute del paziente e definire una terapia mirata. Per esempi, la tabella suggerisce che circa 1'80 per cent dei pazienti che si ritengn affetti da un tumre piccl ma palpabile (T2a), cn bassi livelli di PSA (4 nangrammi per millilitr men) e il punteggi di Gleasn più bass pssibile ha, in effetti, un tumre circscritt. Inltre, nessun di questi pazienti mstra segni visibili di metastasi nei linfndi scelti per la bipsia. In questi casi, quindi, l'intervent chirurgic sarebbe una scelta valida, e cn bune prspettive di guarigine. Al cntrari, sl il 5 per cent circa dei pazienti cn un tumre all stess stadi clinic, ma cn livelli di PSA superiri a 20 e il massim punteggi di Gleasn (da 8 a 10) ha un tumre circscritt all'rgan, e più del 20 per cent ha prbabilmente metastasi ai linfndi. Per la maggir parte dei pazienti in questa categria, dunque, la chirurgia da sla prbabilmente nn rislverebbe il prblema, e andrebber prese in cnsiderazine altre pssibilità, cme una cmbinazine di raditerapia lcalizzata e terapia rmnale sistemica. Altri apprcci per chiarire l'effettiv stadi di un tumre miran a determinare nuvi indicatri dell'aggressività tumrale, vver del tass di crescita del tumre e del su ptenziale metastatic. Prima di un trattament, questi test pssn essere di aiut per stabilire quali pazienti necessitin di una terapia tempestiva, e pssibilmente sistemica. Pssn anche frnire indicazini per decidere quali tumri, tecnicamente curabili, di fatt nn richiedan terapie perché caratterizzati da una crescita csì lenta che difficilmente ptrebber dar segn di sé per tutta la vita del paziente cmunque divenire letali. La determinazine dell'aggressività di un tumre può anche indicare se sia pprtun sttprre a un trattament sistemic pazienti che abbian già subìt un intervent chirurgic una raditerapia. Nuve valutazini sull'aggressività Trnand alla matematica, i ricercatri hann riesaminat il tass di spravvivenza nell'arc di 15 anni di più di 750 pazienti che avevan punteggi di Gleasn simili all'att della diagnsi e un tumre apparentemente cnfinat. I risultati (pubblicati da Peter C. Albertsen e clleghi, dell University f Cnnecticut Health Center, sul «Jurnal f the American Medical Assciatin» del 16 settembre 1998) mstran che gli individui cn un tumre cn punteggi di Gleasn cmpres tra 2 e 4 sn a ridttissim rischi di mrte per cancr prstatic (da 4 a 7 per cent) nei successivi 15 anni; invece, nel cas di un punteggi Gleasn tra 8 e 10 il rischi è elevat (dal 60 all'87 per cent) anche se la diagnsi avviene intrn ai 74 anni. Ciò suggerisce che gli umini cn il punteggi di Gleasn minim e un tumre apparentemente cnfinat alla prstata hann una raginevle prbabilità di star bene pur limitandsi a un assidu cntrll della situazine; al cntrari, all'altra estremità della scala (cn punteggi di Gleasn più elevat) difficilmente ce la si può cavare senza una terapia adeguata. I sggetti a metà strada rappresentan ancra un dilemma; se nn si sttpngn ad alcun tip di terapia, quelli cn punteggi di Gleasn pari a 5, 6 e 7 hann, nell'arc di 15 anni, un rischi di mrte per cancr alla prstata rispettivamente del 6-11 per cent, per cent e per cent. Per prevedere il cmprtament del tumre stann entrand in us sn in fase sperimentale alcune tecniche «mleclari»: si cercan alterazini genetiche e mutamenti nella struttura delle prteine nella lr cncentrazine che depngn per la presenza di un tumre prstatic in metastasi, piuttst che di un tumre lcalizzat di un tessut nrmale. Se queste caratteristiche cmpain in tessuti prvenienti da bipsie, il cancr ptrebbe essere di quelli a crescita rapida, incline a prdurre metastasi. Un test sperimentale individua le cpie mutate del gene p53, che nella frma nrmale si cmprta da ncsppressre. Le versini mutate di p53 cmpain in mlti tumri: sn Valutare l stadi effettiv di un tumre ó - r3ii i8 80 a) = 9 u 60 C 40 u=... `g ,1 20 UC 83 _ al, Fnte: Adattament da Chiave di lettura Gleasn 2-4 Gleasn 5 Gleasn 6 Gleasn 7 A Gleasn 8-10? Nessun dat dispnibile Tumri clinicamente classificati cme Tlc 0-4,0 4, ,1-20 >20 4, ,1-20 >2'0 Tumri clinicamente classificati cme T2c 100 i17, i 7 8.F s A cd-g, 60 i " 0-4,0 4, ,1-20 >20-4,0 4, , Alan W. Part et al. in <ijurnal f the American Medicai Assciatin ", 14 maggi 1997 La prbabilità che il tumre sia stat accuratamente classificat dall'esame clinic si calcla esaminand i dati relativi a sggetti analizzati prima e dp l'intervent. Sn qui mstrati alcuni di questi dati, ripartend i pazienti in base al punteggi di Gleasn (punti clrati), un indicatre dell'aggressività tumrale. Per un paziente cui sia stat diagnsticat un tumre cnfinat, le prbabilità di avere una massa circscritta all'rgan (grafic a sinistra), nn ancra diffusa ai linfndi pelvici (grafic a destra), diminuiscn all'aumentare dell stadi clinic, dei livelli di PSA e del punteggi di Gleasn. rare nei tumri prstatici primari, ma a vlte appain nei depsiti metastatici. Quindi, la scperta di frme a- berranti di quest gene in campini biptici prvenienti dal tumre primari dalla ghiandla asprtata significa che difficilmente il tumre rimarrà silente, anche se si trva ancra a un stadi micrscpic e abbastanza ben differenziat. Altre alterazini mleclari cnsiderate indicatri di aggressività: l'aument della cncentrazine delle prteine Bc1-2 Bc1-6 e la cmparsa dell'enzima telmerasi; queste mlecle sembran aiutare le cellule tumrali a vivere più a lung di quant dvrebber. L studi delle mlecle cllegate al cancr sta anche prducend nuve i- dee per l'identificazine delle metastasi. Una via prmettente cinvlge alcuni marcatri mleclari (di slit anticrpi marcati radiattivamente) che, circland nel crp, individuan e si legan a cellule prstatiche in tessuti nn prstatici. Le cellule prstatiche nrmali nn pssn infatti spravvivere al di furi del lr ambiente naturale; la lr presenza in altre sedi indica, dunque, che quelle cellule sn tumrali e che ptrebber già essere riuscite a frmare una metastasi. Un test che utilizza un anticrp in grad di ricnscere una prteina detta antigene di membrana specific della prstata è già in us, e altri sn in crs di sperimentazine. Rendere più efficace una terapia Al pari dei metdi di individuazine e di classificazine, anche le terapie e- vlvn. La raditerapia classica viene smministrata dall'estern, cn un acceleratre lineare che ruta attrn al paziente, irradiand la prstata da.diverse anglazini cn un intens fasci di raggi X gamma. La rtazine ha l scp di limitare la quantità di radiazine che clpisce i tessuti circstanti, cnsentend all stess temp di raggiungere una dse elevata nel tumre (il tessut nrmale immediatamente li- A C >20 76 L SCINZ n. 367, marz 1999 L SCINZ n. 367, marz

4 mitrf alla prstata riceve cmunque dsi ptenzialmente dannse). In un recente studi, nel quale i pazienti sn stati seguiti per 5 anni, questa metdica si è rivelata altrettant efficace della prstatectmia nel cas di tumri relativamente piccli lcalizzati alla sla prstata. Se però la massa tumrale è ntevle, le dsi standard di radiazine pssn essere trpp debli per eliminare tutte le cellule cancerse, mentre dsi più elevate ptrebber d'altrnde rivelarsi trpp tssiche per le strutture vicine alla prstata. Una tecnica relativamente nuva, la terapia radiante cnfrmazinale tridimensinale (3-D CRT) cnsente di smministrare una tantum dsi una vlta impensabili, senza aumentare il rischi di danneggiare i tessuti circstanti. A quest scp, si esegun scansini tmgrafiche trasversali della prstata; quindi un cmputer raccglie le infrmazini in un'immagine tridimensinale della ghiandla, quale apparirebbe dall'acceleratre in rtazine. A quest punt il cmputer regla frma e dimensine del fasci di radiazini emess dall'acceleratre, in md da farl cllimare precisamente cn le dimensini della prstata del paziente, csì da rendere minima la quantità di radiazini assrbita dagli altri tessuti. Sebbene la 3-D CRT nn si sia ancra dimstrata decisiva nel prdurre migliri risultati nella cura, appare prmettente e sembra limitare gli effetti Nuvi metdi diagnstici per immagini pssn aiutare a rivelare le dimensini di un tumre prima del trattament. Una nuva tecnica ecgrafica è in grad di generare un'immagine tridimensinale (in alt a sinistra) che discrimina fra tessut nrmale e tumrale (in rss). L'abbinament di una spiralina endrettale cn le tecniche di visualizzazine a risnanza magnetica (MRI) può frnire il prfil del tumre (in bass a sinistra). la spettrscpia MR può aggiungere un'ulterire dimensine a questi risultati (stt): indi- ' viduand le differenze di metablism attravers una ghiandla sttpsta ad analisi, si può distinguere il tessut cancers (riquadr rss) da quell nrmale (riquadr blu),i riquadri gialli mettn in evidenza anrmalità nn maligne. s.9.-e 5 a> Creatina Citrat Clina Creatina Citrat cllaterali. Sarann tuttavia necessarie ulteriri prve della sua validità, prima che questa tecnica, più cstsa della raditerapia standard, venga accettata universalmente. Talra si pta per una frma di raditerapia differente: la brachiterapia. Il chirurg intrduce direttamente nella prstata alcuni «aghi» «semi» radiattivi, piccli cme chicchi di ris, che emettn radiazini direttamente nella ghiandla. Questa tecnica incntra spess il favre dei pazienti perché l'impiant è una prcedura relativamente semplice, richiede una minima spedalizzazine (un girn due) e nn lascia ferite chirurgiche. Se il tumre si estende al di furi della prstata, la brachiterapia può essere assciata a una raditerapia tradizinale, che attacchi le prpaggini esterne della massa tumrale. All'inizi, alcuni decenni fa, la brachiterapia sembrava mlt prmettente, ma i risultati a lung termine si sn rivelati alterni. Senza l'aiut delle tecnlgie a elabrazine di immagini, in alcune regini della prstata spess finivan per venire inseriti sl pchi «semi» radiattivi, se nn addirittura nessun. ggi, mlti chirurghi effettuan l'intervent cn l'aiut di un calibr piazzat fra l scrt e il rett e cntrllan il lavr cn una snda ecgrafica per assicurarsi che gli impianti sian spaziati in md equilibrat all'intern della ghiandla. Quest apprcci ra appare altrettant efficace delle radiazini smministrate dall'estern, della chirurgia, per il trattamen dei tumri all stadi iniziale (T1 T2) che sembran relativamente pc aggressivi (punteggi di Gleasn inferire uguale a 6). Diversi centri specializzati ricrrn ggi a un'altra tecnica: la crichirurgia, che cnsiste nel cngelare la ghiandla cn snde cntenenti arg azt liquid. Dat che nn è nta l'efficacia reale della crichirurgia nell'eradicare il tumre e dat l'elevat rischi di effetti cllaterali, sprattutt incntinenza, nn pssiam raccmandare questa tecnica cme terapia di prima scelta, anche se ptrebbe entrare in gic qualra la raditerapia fallisse nel cntrllare il tumre. Il valre aggiunt dell'rmnterapia È tuttavia impressinante il numer di recenti acquisizini che sstengn il valre dell'rmnterapia cme supprt alle terapie classiche «definitive» (quelle vlte a curare il malat). Dati preliminari indican che la lr cmbinazine spess funzina megli della sla terapia standard. Se il trattament rmnale viene smministrat prima della raditerapia dell'intervent chirurgic, si parla di terapia rmnale neadiuvante; se invece viene smministrat in cntempranea successivamente, si parla di terapia rmnale adiuvante. L'idea sttstante alla cmbinazine di terapie è semplice: una terapia neadiuvante ha l scp di ridurre tumri vluminsi, csì da pterli eliminare più facilmente per via chirurgica raditerapica. Nel cas della brachiterapia, per esempi, i medici hann difficltà a inserire i semi radiattivi in una ghiandla che spiti un tumre estes; riducend la massa tumrale prima dell'intervent si facilita l'perazine e aumentan le pssibilità di success, ltre a ridurre il rischi di effetti cllaterali. La terapia adiuvante ha l scp di eliminare eventuali cellule maligne rimaste in sede dp il prim cicl di terapia e di distruggere le cellule che, staccatesi dal tumre primari, pssn generare metastasi. Studi su mdelli animali suggeriscn inltre che la terapia rmnale smministrata prima assieme alla raditerapia aumenti la sensibilità del tumre alle radiazini. Di slit la terapia rmnale cnsiste in una cmbinazine di due classi di farmaci: la prima è cstituita dai «superagnisti» dell'rmne di liberazine delle gnadtrpine (GnRH), prdtt dell'iptalam che determina dp alcuni stadi la secrezine - da parte dei testicli - di teststerne, il principale rmne maschile che prmuve la crescita dei tumri prstatici. All'inizi, i superagnisti del GnRH determinan un aument nella secrezine di teststerne, ma dp alcune settimane ne inibiscn la prduzine e prvcan la riduzine del tumre. L'altra classe di farmaci è cstituita da antiandrgeni, che blccan l'azine di stiml alla prliferazine cellulare del teststerne sulle cellule tumrali. È anche pssibile prcedere all'arrest permanente della prduzine di teststerne cn resezine chirurgica dei testicli (rchidectmia bilaterale). I risultati più rilevanti si sn avuti cn i prtclli clinici di terapia rmnale cmbinata cn raditerapia: da un studi eurpe su 415 pazienti trattati è emers che quanti avevan ricevut, ltre alla raditerapia, una terapia adiuvante, eran vissuti più a lung. Priezini statistiche hann previst che a 5 anni dal trattament sarebbe spravvissut il 79 per cent del prim grupp, ma sl il 62 per cent del secnd. L studi, cmunque, nn includeva una terapia rmnale da sla: csì nn è pssibile stabilire se una terapia cmbinata sia superire a quella rmnale di per sé. Studi a lung termine sulla terapia neadiuvante devn ancra essere ultimati, ma alcuni di essi suggeriscn decisamente che essa apprti cmunque benefici. Al Memrial Slan-Kettering Cancer Center di New Yrk, un di ni (Fair), assieme ad alcuni clleghi, ha stimat la capacità di Rischi cnnessi a un trattament lcalizzat Percentuale di mrti Percentuale di pazienti a causa della terapia che diventa imptente Percentuale di pazienti che sffre di mderata severa incntinenza Radiazine <0, Brachiterapia (impiant di «semi» radiattivi) Cnfrnt fra terapie <0, Prstatectmia 0, Crichirurgia 0, > _ 60 cl_ ` quest tip di trattament di garantire che i tumri clinicamente diagnsticati cme circscritti alla prstata fsser effettivamente tali. Si è scpert che tre mesi di trattament prechirurgic aumentavan l'incidenza dei casi di tumre circscritt all'att dell'intervent, mentre riducevan marcatamente la frequenza di cellule tumrali periclse sul margine estern del tessut esciss. Rimane ancra da determinare se il cntrll sul tumre raggiunt si tradurrà in una minre incidenza di recidive lcali metastasi, e quindi in un aument della prbabilità di spravvivenza. Altri studi, in cui la terapia rmnale neadiuvante era abbinata alla chirurgia, nn sn riusciti a dimstrare un aument della spravvivenza, ma va dett che i pazienti sn stati seguit sl per un breve perid di temp. Studi per valutare la bntà di un'rmnterapia neadiuvante più prlungata e di un più lung fllw-up sn ancra in crs. Chiaramente, è necessari cnfrntare su scala più ampia le terapie cmbinate cn la chi- Cmbinazine di rmne raditerapia Raditerapia da sla Anni dalla terapia Fnte: Michel Blla et al., in «New ngland Jurnal f Medicine, 31 lugli 1997 In un studi che cinvlgeva 415 pazienti, la maggir parte dei quali cn un tumre avanzat ma lcalizzat (T3 T4), è stata sperimentata la terapia cmbinata, ciè la smministrazine cntempranea di rmni e radiazini, all scp di ttenere una spravvivenza maggire che cn la sla raditerapia. L'rmnterapia è stata smministrata per uccidere cellule cancerse spravvissute alle radiazini che si eran diffuse in maniera silente in altri tessuti. ssa agisce impedend la prduzine l'azine del teststerne, un rmne che prmuve la crescita del tumre. rurgia e la raditerapia da sle, e vann determinate dsi ttimali e durata delle terapie neadiuvanti e adiuvanti. Tuttavia, i dati attuali hann già cnvint mlti medici che vale la pena di tentare la terapia cmbinata su un numer cspicu di pazienti. Ma la terapia rmnale ptrebbe svlgere anche un altr rul: ricrdiam che le anmalie prstatiche nte cme PIN di grad elevat pssn essere precursri tumrali. La terapia rmnale neadiuvante smministrata prima dell'intervent chirurgic elimina riduce le PIN in mlti pazienti. Ciò ha fatt supprre che un trattament rmnale ptrebbe talra aiutare a prevenire il tumre alla prstata, sebbene nn si sappia se una riduzine di PIN si pssa di fatt tradurre in un'analga riduzine del tumre. Purtrpp, nn ci sn ntizie nuve per clr che hann già un tumre in metastasi. L'rmnterapia slitamente prlunga la vita, ma alla fine i tumri diventan resistenti al trattament, anche se sn in crs numersi studi per scprire le basi mlec- È stata calclata l'incidenza di alcuni effetti cllaterali fra quanti si sttpngn a chirurgia raditerapia per eliminare il tumre cnfinat alla ghiandla prstatica. I pazienti che se la passan megli sn i più givani, cn tumri ancra pc sviluppati e che ricevn le cure press centri specializzati. Anche la terapia rmnale, che può venir smministrata in aggiunta all'intervent alla raditerapia in sggetti cn un tumre lcalizzat, causa spess effetti secndari, che spariscn quand il paziente smette di assumere i farmaci. 78 L SCINZ n. 367, marz 1999 L SCINZ n. 367, marz

5 lari della resistenza, in vista della messa a punt di farmaci adatti. I ricercatri, cmunque, si stann cncentrand sul md di eliminare un degli svantaggi principali dell'rmnterapia nei casi di tumre prstatic in metastasi. Ricrdiam che i superagnisti del GnRH all'inizi stimlan la prduzine del teststerne, prima di abbatterla. Nella fase iniziale, dunque, il farmac prmuve la crescita del tumre e peggira i sintmi. Per esempi, un di ni (Garnick), assieme ad alcuni clleghi della Praecis Pharmaceuticals di Cambridge (Massachusetts), sta mettend a punt, in cllabrazine cn altre aziende, un agente che blcca direttamente l'attività del GnRH (Abarelix). Il farmac sta per arrivare alla fase della sperimentazine sull'um. - I a raditerapia cnfrmazinale tridimensinale cnsente ai medici di aumentare le dsi di radiazine smministrate alla prstata, senza cn ciò aumentare il dann ai tessuti circstanti. Cme nella raditerapia tradizinale, un acceleratre lineare ruta attrn al paziente puntand un fasci di radiazine X gamma vers la prstata. Nella tecnlgia cnfrmazinale, però, prima di cminciare il trattament, si devn mettere a punt alcune immagini digitali della prstata, in md da ttenere un mdell tridimensinale della ghiandla, quale apparirà all'acceleratre da tutte le pssibili anglazini. L'acceleratre mdula quindi la frma del raggi per farla cllimare alle immagini viste dal raggi (riquadri piccli), riducend la quantità di radiazine che andrà a clpire bersagli nn desiderati. I benefici effetti di una dieta reglata Altri gruppi di ricercatri stann cercand di sviluppare tipi ttalmente nuvi di terapia. La maggir parte di questi trattamenti futuri avrà effett sistemic, e impedirà alle cellule tumrali sfuggite a un prim attacc di prdurre metastasi. Se si ptesse prevenire quest event, il tass di mrtalità per cancr alla prstata precipiterebbe sicuramente. Un'idea attualmente al vagli è decisamente pc tecnlgica: si tratta di un intervent nutrizinale, l'adzine di una dieta a bass cntenut di grassi. Studi epidemilgici che hann paragnat le abitudini alimentari di pplazini cn alta e bassa percentuale di tumri prstatici indican che una dieta ricca di grassi e cn grandi quantitativi di carni rsse favrisce la crescita di tumri prstatici. All'alt cnsum di grassi è già imputata la prmzine del cancr della mammella e del cln, ma questi studi indican che l'effett a caric della prstata è persin maggire. Altrettant interessante è rdinare in un grafic le nazini in base alla mrtalità per tumre prstatic e al cnsum medi di grassi per persna: Stati Uniti ed urpa ccidentale, in cui si cnsuman le maggiri quantità di grassi, hann anche i tassi di mrtalità più elevati. Al cntrari, gli abitanti dei paesi che si affaccian sul Pacific, che cnsuman men grassi, hann percentuali di mrtalità per tumre alla prstata mlt inferiri. sperimenti di labratri ffrn me ressi della prve persin più cnvincenti di una cnnessine tra l'assunzine di grassi e il tumre alla prstata. Fair e cllabratri all Slan-Kettering hann trapiantat tumri umani in tplini e divis gli animali in gruppi diversi, a secnda del quantitativ di grassi presente nella dieta. I tumri sn cresciuti più rapidamente nei gruppi cn la più elevata assunzine di grassi. Un altr cmpnente della dieta che sembra influenzare il cancr alla prstata - questa vlta in qualità di inibitre della crescita - è rappresentat dalle prteine della sia, un aliment cnsumat in abbndanza in Giappne. La sia riduce la quantità di teststerne circlante nel sangue e inibisce un enzima che nelle cellule prstatiche cnverte il teststerne nelle sua frma più ptente. Alcuni dati indican che certe sstanze presenti nei pmdri, cme la vitamina e il seleni, pssn a lr vlta inibire la crescita tumrale. Altre sstanze cntenute nei cibi sn anche in crs di analisi cme ptenziali agenti causali, viceversa prtettri, nei cnfrnti del cancr prstatic. Serve ra un maggir numer di studi sull'um per verificare l'eventuale rul psitiv di una dieta adatta e di integratri alimentari nei a sia Crrelazine tra dieta e tumre della prstata * 20 D < Sudafrica Prtgall Prtric Italia Venezuela Rmania Svezia Nrvegia Svizzera Stati Danimarca Belgi Uniti Austria Francia Paesi Bassi Canada Nuva Germania. Finlandia.Spagna -Israele Cile.Panama 'Cr) C L Plnia 1:3 - Bulgaria 5 Clmbia Grecia Messic 7c, l Salvadr Hng Kng FilippineGiappne Thailandia Taiwan Ct \ \ Cnsum di grassi (in grammi per girn) Fnte: K. K. Carrll e H. T. Khr in " Prgress in Bichemical Pharmaclgy», 10, sggetti a rischi di cancr alla prstata di recidiva. Srprendentemente, studi animali indican che i cstituenti della dieta pssn far aumentare diminuire la tendenza che un cancr micrscpic ha di trasfrmarsi in una massa periclsa, senza intervenire nei prcessi che trasfrman una cellula nrmale in maligna. Ciò può spiegare perché l'incidenza di tumri micrscpici silenti (ricavata da autpsie di umini deceduti per cause nn cllegate al cancr prstatic) è essenzialmente la stessa in tutt il mnd, mentre varia a secnda delle aree gegrafiche quella dei tumri percepibili alla palpazine. Le terapie del futur MARC B. GARNICK e WILLIAM R. FAIR dirign una cnferenza annuale sulle terapie per il cancr alla prstata. Garnick insegna medicina alla Harvard Medical Schl ed è clinic al Beth Israel Deacness Medical Center. È anche respnsabile medic della Praecis Pharmaceuticals di Cambridge (Massachusetts), dve sta sviluppand una nuva terapia rmnale per il cancr alla prstata. Fair è a cap del Centr Flrence and Thedre Baumritter and nid Ancell di urlgia nclgica e dirige il Jhn and Rbert Bendheim Prstate Cancer Research Center al Memrial Slan-Kettering Cancer Center di New Yrk. È anche prfessre di urlgia al Crnell University Medical Center. Ha sviluppat prcedure chirurgiche e cntribuit alla cmprensine del rul dei fattri nutritivi nel peggirare cntrllare il cancr alla prstata. Gran Zelanda Irlanda Bretagna Altre stimlanti idee per una terapia sistemica derivan da una miglirata cmprensine di cme il tumre alla prstata si sviluppa e diviene più aggressiv. Un grupp di geni e prteine attualmente cnsiderati marcatri della virulenza sembra essere cinvlt nel meccanism della prgressine tumrale. Alcune di queste sstanze, perciò, ptrebber diventare utili bersagli di una terapia. Per esempi, sn all studi farmaci in grad di blccare l'azine della prteina Bc1-2 in pazienti il cui tumre presenta livelli a- nrmalmente elevati di tale sstanza. All stess md, si sta cercand di i- dentificare agenti in grad di blccare l'azine di stiml dei grassi sui meccanismi mleclari che facilitan la crescita del tumre. Negli ultimi anni, è stat dimstrat che pchi tipi di tumre, se nn nessun, pssn raggiungere ntevli dimensini senza sviluppare nuvi vasi sanguigni (si veda l'articl Cmbattere il cancr attaccandne la vasclarizzazine di Judah Flkman in «Le Scienze» n. 339, nvembre 1996). I farmaci che impediscn la crescita dei vasi sanguigni sn già stati studiati in mlti pazienti, cmpresi quelli cn cancr alla prstata. Un'altra pssibilità è fferta dalla terapia genica, anche se sarann prbabilmente necessari parecchi anni per perfezinare quest apprcci. Un'idea 160 La mrtalità per tumre alla prstata tende a essere maggire nei paesi in cui vi è un più elevat cnsum di grassi. Sn rmai mlti gli indizi che suggeriscn che il cnsum di grassi pssa favrire l svilupp di un tumre della prstata e che, al cntrari, una dieta pvera di grassi pssa limitarne l svilupp. particlarmente stimlante sarebbe quella di lavrare cn geni che cdifican per sstanze tssiche per le cellule: se questi geni fsser maniplati in md da attivarsi slamente nelle cellule prstatiche, prdurrebber la tssina sl nella prstata negli ammassi metastatici, ma nn avrebber effett altrve e nn danneggerebber altri tipi di cellule. Anch'essa agli inizi, ma tuttavia interessante, è la ricerca di nuvi vaccini: sstanze che stimlan il sistema immunitari ad attaccare le cellule prstatiche cancerse, vunque si trvin, senza clpire quelle nrmali. Il sistema immunitari è capace di aggredire le cellule maligne, ma spess sbaglia nel ricnscerle da sl. I vaccini ptrebber venir smministrati sia per prevenire il cancr alla prstata negli umini a rischi elevat, sia per prevenire le recidive. Ci vrrann senza dubbi mlti anni per sviluppare e valutare queste terapie mirate. Nel frattemp, si sta intensificand la ricerca per miglirare l'individuazine, la classificazine, la terapia e la prevenzine. Certamente bisgna ancra fare un gran lavr prima che le sfide cntr il cancr pssan essere vinte, ma siam incraggiati dal vedere che i passi cmpiuti dalla ricerca stann accelerand. GARNICK MARC B., I dilemmi psti dal cancr della prstata in «Le Scienze» n. 310, giugn GARNICK MARC B., The Patient's Guide t Prstate Cancer, Plume/Penguin Bks USA, GARNICK MARC B. e FAIR WILLIAM R., Prstate Cancer: merging Cncepts, parti I e II in «Annals f Internai Medicine», 125, n. 2, lugli 1996 e 125, n. 3, agst FAIR WILLIAM R., FLSHNR NIL. e HSTN WARRN, Cancer f the Prstate: A Nutritinal Disease? in «Urlgy», 50, n. 6, dicembre MARGLIS SIMN e CARTR BALLNT1N H., Prstate Disrders 1997 in Jhns Hpkins White Papers n Prstate Disrders, Jhns Hpkins Medical Institutins, Baltimra, L SCINZ n. 367, marz 1999 L SCINZ n. 367, marz