La Tubercolosi. Aspetti eziologici ed epidemiologici

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1 La Tubercolosi Aspetti eziologici ed epidemiologici

2 Il paziente tossisce frequentemente, il suo espettorato è spesso ed a volte contiene sangue. Il suo respiro è come un flauto. La sua pelle è fredda, ma i piedi sono caldi. Suda molto ed il suo cuore è agitato. Quando la malattia è avanti, soffre di diarrea Biblioteca di Assurbanipal 668 a.c.

3 La tubercolosi (TB) è una malattia causata dal Mycobacterium tuberculosis (MT), comunemente detto Bacillo di Koch (BK) dal nome del suo scopritore, Robert Koch (1882). Tubercolosi Definizione

4 Tubercolosi Agente eziologico Myc. Tuberculosis complex Myc. Tuberculosis hominis Myc. bovis Myc. africanum Myc. canetti Myc. microti Clifton E.B. Trends in Microbiology 2001, 9: Caratteristiche alcool-acido resistenza lenta crescita parete batterica ricca in lipidi trasmissione interumana

5 Tubercolosi Agente eziologico Myc. tuberculosis complex

6 Epidemiologia della Tubercolosi Diffusione dell epidemia tubercolare nel mondo

7 Tubercolosi Epidemiologia attuale Prevalenza di contagio 30% (1.7 mld di persone nel mondo) 1/3 della popolazione mondiale Incidenza di malattia 9 milioni di nuovi casi / anno Prevalenza di malattia 20 milioni di casi nel mondo Mortalità 3 milioni di morti all anno (5-6 morti/minuto) 30% sarebbero evitabili Europa Occid. e Nord America <20 casi/ ab./anno Africa, Asia e Sud America > casi/ ab./anno

8 Tubercolosi Epidemiologia in età pediatrica 1,3 milioni di casi decessi / anno Forme cliniche Tubercolosi primaria 95 % Tubercolosi extrapolmonare 5%

9 Tubercolosi La situazione nel Mondo

10 100,000 70,000 50,000 30,000 Reported TB Cases United States, ,000 10,000 * * * Change in case definition Year Cases (Log Scale)

11 Tubercolosi Tubercolosi HIV-correlata negli USA

12 Tubercolosi Incidenza e Prevalenza nel Mondo (1997) Regione Incidenza / BAAR+ / Prevalenza infezione % Casi HIV+ Africa Americhe Medio Oriente Europa Sudest Asia Pacifico

13 Tubercolosi Incidenza e Prevalenza in Europa Occidentale (1997) Regione Incidenza / BAAR+ / Prevalenza infezione % pop. generale Casi HIV+ Italia Francia Regno Unito Spagna

14 Tubercolosi Incidenza e Prevalenza in Europa Orientale (1997) Regione Incidenza / BAAR+ / Prevalenza infezione % pop. generale Casi HIV+ Romania Fed. Russa Lituania Kazakistan

15 Mauro Mauro Mauro Mauro Mauro Mormile Mormile Mormile Mormile Mormile - Università Università Università Università Università Federico Federico Federico Federico Federico II II II II II - Lezioni Lezioni Lezioni Lezioni Lezioni CdLS CdLS CdLS CdLS CdLS in in in in in Scienze Scienze Scienze Scienze Scienze Infermieristiche Infermieristiche Infermieristiche Infermieristiche Infermieristiche Tubercolosi Incidenza nella popolazione residente e negli immigrati (Studio SMIRA, GB Migliori et al. 1999) >85 Residenti Immigrati

16 Tubercolosi Differenze nella suscettibilità legate alla razza ,8 n = soggetti inizialmente cutinegativi in 165 ospizi 7,2 Neri Americani Bianchi Americani Stead NEJM 1990; 322: % nuova infezione

17 Tubercolosi Gruppi ad alto rischio Contatti stretti di Tbc attiva contagiosa Recenti cutipositivi HIV-positivi Gruppi ad alta probabilità di infezione latente Immigrati (e residenti) da aree endemiche Operatori sanitari esposti Tossicodipendenti da droghe iniettive Homeless Componenti di comunità ristrette Portatori di esiti fibrotici non trattati Portatori di patologia cronica e/o immunodeprimente Anziani ospiti di Case di Riposo Lungodegenti

18 Tubercolosi Unità di infezione (Gocciole di Plügge) Diametro 1-5 µ Tempo di sopravvivenza del BK nell ambiente: 60-71% dopo 3 ore 48-56% dopo 6 ore 28-32% dopo 9 ore Infettività delle gocciole ridotta da ventilazione, filtrazione dell aria, luce ultravioletta Importanza del numero di nuclei infetti

19 Tubercolosi Trasmissione della Tubercolosi Tempo di esposizione minimo 2 ore Tempo di latenza infezione dopo esposizione 3 sett. 12 mesi Modalità di trasmissione accertate in ambienti a rischio tosse, parola, canto, starnuto

20 INALAZIONE DI NUCLEI INFETTI NASO BOCCA BRONCHI ALVEOLI POLMONARI Tubercolosi Meccanismi di infezione MACROFAGI DIFFUSIONE NELL ORGANISMO

21 Tubercolosi Storia naturale L'infezione si sviluppa in soggetti esposti anche ad un contatto isolato (40-90%) Entro 2 anni dal contatto, l infezione può causare malattia manifesta nel 5-10% dei soggetti infettati, mentre rimane latente nel 90-95%, grazie alla capacità del sistema immune di limitare la crescita di MT. Dopo i primi 2 anni dal contatto, l infezione latente si può riattivare causando malattia manifesta nello % dei soggetti infettati per anno

22 Tubercolosi - Definizioni Contatto Soggetto che per un congruo periodo di tempo ha avuto stretti rapporti con un malato contagiante in un ambiente chiuso.

23 Tubercolosi - Definizioni Categorie di Contatti Contatti stretti Persone che convivono con il caso o che hanno condiviso lo stesso ambiente chiuso per numerose ore al giorno Contatti regolari Persone che condividono regolarmente lo stesso ambiente chiuso Contatti occasionali Persone che condividono occasionalmente lo stesso ambiente chiuso

24 Tubercolosi - Definizioni Esempi di Contatti Contatto Scuola Luogo di lavoro Collettività stretto stessa classe stesso ufficio stessa camera regolare occasionale stessa palestra, stessi mezzi di trasporto (regolarmente) visitatori, genitori di altri alunni stesso tavolo mensa (regolarmente) uffici dello stesso piano stesso laboratorio (regolarmente) stesso reparto, stessi spazi comuni (da G.d.S. D.M.21/10/94)

25 Tubercolosi - Definizioni Infezione Tubercolare Condizione nella quale il BK si è insediato nell organismo senza provocare sintomi e segni clinici, anomalie radiografiche e con reperti batteriologici negativi (infezione latente o subclinica).

26 Tubercolosi - Definizioni Malattia Tubercolare Condizione per cui un soggetto presenta sintomi e lesioni radiografiche peculiari della malattia. La TB può colpire tutti gli organi

27 Tubercolosi Meccanismi di trasmissione e diffusione contatto malattia infezione

28 Tubercolosi - Definizioni Caso di Tubercolosi Soggetto affetto da malattia causata da Mycobacterium Tuberculosis Il paziente può essere: contagioso non contagioso

29 Tubercolosi - Definizioni Caso contagioso TB polmonare con: esame microscopico e/o colturale dell espettorato espettorato positivo per BK escavazioni alla radiografia del torace (forme tisiogene)

30 Tubercolosi - Definizioni Caso non contagioso TB extrapolmonare (se non si viene a contatto con materiale infetto in aerosol) TB polmonare con: esame microscopico e/o colturale dell espettorato espettorato negativo per BK assenza di escavazioni alla radiografia del torace (forme non tisiogene)

31 Tubercolosi - Definizioni Caso cronico Soggetto affetto da TB polmonare con esame microscopico dell espettorato e/o colturale che rimane o diventa positivo dopo un trattamento completo ed un ciclo di ritrattamento supervisionato.

32 Tubercolosi. Definizioni Tubercolosi Multiresistente (MDR-Tb) Malattia sostenuta da micobatteri che presentano una farmacoresistenza almeno a Rifampicina ed Isoniazide. Va sempre trattata in ambiente superspecialistico e in regime supervisionato.

33 Tubercolosi Prevenzione della trasmissione intraospedaliera Reparti a rischio: Pneumologia, Malattie Infettive, Anatomia Patologica, Microbiologia, Accettazione e Pronto Soccorso, Medicina, Geriatria, Psichiatria, Broncologia Isolamento dei pazienti in camera singola, con porte chiuse Limitazione degli spostamenti del soggetto fuori della camera con obbligo di uso della maschera Obbligo di uso della maschera a tutte le persone che entrano nella camera Adeguata aerazione della camera Riduzione di frequenza e durata delle visite durante la fase iniziale del trattamento (3 settimane) Informazione dei contatti sul rischio di trasmissione respiratoria del BK (immunodepressi, categorie a rischio o HIV+)

34 Tubercolosi Prevenzione della trasmissione extraospedaliera Corretto management del paziente Assunzione regolare della terapia Prolungamento dell isolamento per almeno tre settimane di terapia specifica Prolungamento della terapia per almeno 6 mesi per la completa sterilizzazione delle lesioni Riammissione in comunità dei pazienti ripetutamente sputo-negativi, anche se il ciclo di terapia non è completo Ricambio d aria ed esposizione alla luce solare negli ambienti di vita potenzialmente contaminati per ridurre la persistenza del BK

35 La Tubercolosi Aspetti clinici e terapeutici

36 Tubercolosi M. tuberculosis : trasmissione interumana M. bovis : trasmissione animale-uomo M. avium-intracellulare : pazienti AIDS

37 Tubercolosi Storia naturale

38 Tubercolosi Esame clinico Anamnesi familiarità, ambiente contagiante storia di malattia presenza di patologie predisponenti sintomatologia sistemica Esame obbiettivo toracico extratoracico (stazioni linfonodali, apparato uro-genitale, cute, SNC, sistema scheletrico, ecc.)

39 Tubercolosi Fattori di rischio e Sintomi sentinella nell adulto 1. Immigrazione recente da aree ad alta endemia tubercolare (Asia, Africa, Est europeo) 2. Povertà e condizioni di vita disagiate 3. Convivenza e/o contatto con pazienti con tubercolosi cavitaria 4. Tosse 5. Febbre che dura da più di due settimane 6. Inappaetenza e calo ponderale

40 Tubercolosi Fattori di rischio e Sintomi sentinella nel bambino 1. convivenza con uno o più familiari affetti da Tb 2. rallentamento della crescita e calo ponderale 3. tosse persistente 4. mancata guarigione da un episodio respiratorio acuto 5. linfoadenopatia periferica 6. febbre o febbricola 7. positivizzazione della reazione alla tubercolina

41 M. Sofia, M. Mormile, B. Heym and S. Cole Familial outbreak of disseminated multi-drug resistant tuberculosis and meningitis. Int J Tuberculosis and Lung Disease 2001; 5: Padre etilista con Tubercolosi polmonare curata F, 21 a M, 16 a M, 22 a meningite fatale adenopatie disseminate meningite fatale TB renale meningite guarito

42 Tubercolosi Classificazione e Quadri clinici Infezione tubercolare (cutipositività) TB primaria Fase del complesso primario Fase immunoallergica Fase dei processi nodulari tisiogeni Fase dei processi nodulari miliarici TB post-primaria Processi episodici Processi cronicizzanti Processi escavativi Processi miliarici disseminati TB cavitaria cronica (Tisi) TB extrapolmonare

43 Complesso primario in formazione

44 Esito di complesso primario

45 Esito di complesso primario atipico

46 Bronchiectasie post-tubercolari

47 Pleuropericardite essudativo-allergica 1.

48 Pleuropericardite essudativo-allergica 2. (dopo terapia cortisonica)

49 Processo tisiogeno

50 Tubercolosi polmonare cavitaria bilaterale Esame obiettivo del torace: apici ipoespansibili FVT aumentato nelle regioni interscapolari ipofonesi percussoria biapicale rumori umidi e soffi anforici Rx torace: vasti addensamenti ai campi polmonari superiori e medi multiple lesioni cavitarie Esame diretto dell espettorato: positivo (BK+)

51 Processo tisiogeno Quadro TAC

52 Tubercolosi extrapolmonare Scrofola (linfoadenite cervicale con fistola cutanea)

53 Tubercolosi extrapolmonare Morbo di Pott

54 Tubercolosi extrapolmonare Meningite tubercolare

55 Tubercolosi disseminata Miliare acuta

56 Tubercolosi Fasi dell infezione e della malattia tubercolare ATS Non contatto PPD negativa 1 Contatto senza infezione PPD negativa 2 infezione 3 TB attiva 4 TB inattiva PPD +, Rx normale, nessun sintomo PPD +, Rx anormale, batteriologia positiva PPD +, lesioni Rx stabili, batteriologia negativa 5 TB sospetta soggetto in accertamento

57 La Tubercolosi Diagnosi di Laboratorio

58 Tubercolosi Diagnosi di Laboratorio Ricerca al microscopio di bacilli acido-resistenti Coltura dei micobatteri Amplificazione dell acido nucleico Test cutaneo con il PPD Test sierologici

59 Diagnosi di laboratorio Ricerca al microscopio di bacilli acido-resistenti 1. Diagnosi presuntiva in base alla presenza di bacilli acidoresistenti, colorati con il metodo di Ziehl-Neelsen con fucsina basica, in un campione diagnostico. I micobatteri appaiono colorati in rosso su uno sfondo blu dove blu appare anche tutta la restante flora microbica Per leggere un preparato occorrono in media 10 minuti

60 Diagnosi di laboratorio Ricerca al microscopio di bacilli acido-resistenti 2. Si può usare in alternativa un metodo più veloce utilizzando la colorazione auramina-rodamina con lettura al microscopio a fluorescenza dove i micobatteri appaiono fluorescenti su fondo scuro Si possono usare al microscopio ingrandimenti inferiori per cui si osservano campi più grandi. Il tempo di lettura si riduce a 1 minuto

61 Diagnosi di laboratorio Ricerca al microscopio di bacilli acido-resistenti 3. I campioni diagnostici sono rappresentati da: Espettorato Frammenti di tessuto (per es. una biopsia linfonodale)

62 Diagnosi di laboratorio Ricerca al microscopio di bacilli acido-resistenti 4. Espettorato Vanno inviati al laboratorio tre campioni di espettorato, raccolti preferibilmente di primo mattino su cui effettuare sia l esame diretto per la ricerca di bacilli acido-resistenti sia le colture microbiologiche.

63 Diagnosi di laboratorio Ricerca al microscopio di bacilli acido-resistenti 5. Frammenti di tessuto per coltura non vanno conservati in formalina la ricerca di bacilli acido-resistenti può risultare falsamente positiva per la presenza di micobatteri commensali sulle urine o sul liquido di lavaggio gastrico

64 Diagnosi di laboratorio Coltura dei micobatteri 1. Consente l isolamento e la identificazione del M. tubercolosis dal materiale diagnostico I campioni vengono inoculati in adatti terreni di coltura Occorrono dalle 4 alle 8 settimane prima di rilevare l eventuale crescita

65 Diagnosi di laboratorio Coltura dei micobatteri 2. La presenza del M. Tubercolosis può essere presunta dal tempo occorrente per la crescita, dalla morfologia e dalla pigmentazione delle colonie. Successivamente si procede alla determinazione del ceppo di micobatterio isolato mediante test biochimici.

66 Diagnosi di laboratorio Coltura dei micobatteri 3. Attualmente terreni di coltura liquidi con: rilievo radiometrico della crescita identificazione con sonde per gli acidi nucleici cromatografia liquida ad alta pressione degli acidi micolici hanno ridotto i tempi per l isolamento e la tipizzazione a 2-3 settimane rendendo superflui i test biochimici

67 Diagnosi di laboratorio Amplificazione dell acido nucleico diagnosi in alcune ore bassa sensibilità (minore della coltura) La FDA li ammette solo per l identificazione della specie su espettorati positivi per bacilli acido-resistenti. Migliorando la sensibilità possono essere impiegati per la diagnosi di tubercolosi polmonare ed extrapolmonare con esame microscopico negativo.

68 Diagnosi di laboratorio Test cutaneo con il PPD 1. Il PPD (Purified Protein Derivate) è un estratto proteico altamente purificato dei corpi bacillari, privo di azione tossica e 500 volte più attivo delle altre tubercoline Il test si esegue iniettando 5 unità di PPD per via intradermica a livello della superficie volare dell avambraccio (metodo di Mantoux)

69 Diagnosi di laboratorio Test cutaneo con il PPD 2. Lettura dopo 48 e 72 ore, valutando il diametro trasverso dell area di infiltrazione espresso in millimetri Il diametro della zona di eritema non viene considerato I test a puntura multipla sono raccomandati per screening di massa e comunque le eventuali positività vanno riconfermate con il test di Mantoux

70 Diagnosi di laboratorio Interpretazione dei test tubercolinici Soggetti con infezione da HIV 5 mm Contatti stretti con pazienti affetti da tubercolosi 5 mm Soggetti con lesioni fibrotiche alla radiografia del torace 5 mm Soggetti infettati recentemente (< 2 anni) 10 mm Soggetti con grave comorbilità 10 mm Gruppo ad alto rischio, età < 35 anni 10 mm Gruppo a basso rischio, età < 35 anni 15 mm Neonati e bambini venuti a contatto con casi contagiosi 0 mm Profilassi Soggetti HIV+ venuti a contatto con casi contagiosi 0 mm

71 La Tubercolosi Terapia

72 Tubercolosi Attività dei farmaci antitubercolari Farmaci principali Attività Dose (mg/kg) Rifampicina Isoniazide Pirazinamide Etambutolo Streptomicina Battericida Battericida Battericida Batteriostatica Battericida 10 (max 600 mg/die)

73 Tubercolosi Principi generali di trattamento Programmare la terapia migliore, più sicura e precoce Utilizzare sempre regimi con più farmaci attivi Mai aggiungere un singolo farmaco ad un regime che ha fallito La durata della terapia dipende dal farmaco utilizzato Isoniazide, rifampicina e pirazinamide sono la base della moderna terapia breve Accertare l aderenza alla terapia

74 Tubercolosi Sottopopolazioni di micobatteri tubercolari 1. Esiste una percentuale di micobatteri mutanti farmacoresistenti che è di circa: 1 x 10-8 per rifampicina 1 x 10-5 per la streptomicina, isoniazide ed etambutolo 1 x 10-3 per pirazinamide

75 Tubercolosi Sottopopolazioni di micobatteri tubercolari 2. bacilli a rapida crescita bacilli a lenta o intermittente crescita bacilli con attività metabolica ridotta bacilli totalmente inattivi

76 Tubercolosi Categorie di trattamento e terapie standard OMS Categoria Tipo Fase iniziale Fase di continuazione I Nuovi casi 2 RHZE (o S) 4 RH II Recidive 2 RHZES/ 1RHZE 5 RHE III Forme lievi BK negativo 2 RHZ 4 RH IV Cronici Trattamento impostato da esperti

77 Tubercolosi Principali effetti collaterali dei farmaci antitubercolari Farmaco Effetto collaterale Isoniazide Neuropatie periferiche e centrali, epatite tossica, orticaria, febbre Rifampicina Epatite tossica, anemia emolitica, piastrinopenia, insufficienza renale fulminante, alterato metabolismo dei farmaci, sindrome pseudo-influenzale Pirazinamide Epatite tossica, iperuricemia, disturbi gastrointestinali Etambutolo Neurite ottica (dose dipendente, parzialmente reversibile) Streptomicina Tossicità oto-vestibolare, eruzione cutanea sospendere trattamento se sgot e sgpt > 3 volte il valore normale

78 MDR TB Tubercolosi multiresistente La TB da M. tuberculosis resistente a rifampicina ed isoniazide con o senza altre resistenze associate (TB da germi multiresistenti o TB- MDR) è una malattia gravata da una notevole incidenza di fallimenti terapeutici, recidive e decessi, rispetto alle forme di TB causate da germi sensibili. LINEE GUIDA OMS PER LA TB-MDR Regimi terapeutici con almeno 3 farmaci, preferibilmente 4 o 5, di provata sensibilità non utilizzati in precedenza, per almeno 18 mesi dalla negativizzazione degli esami colturali. La terapia dovrebbe essere somministrata con osservazione diretta (Directly Observed Therapy).

79 Tubercolosi Trattamento dell infezione latente Si riserva a: nuovi contatti PPD+ pazienti PPD+ con forti fattori di rischio (es. HIV+) Farmaci Durata (mesi) Livello di evidenza Isoniazide 9 A Isoniazide 6 B Rifampicina (in casi da germi resistenti all INI) 4 B

80 Tubercolosi Vaccinazione con BCG Messo a punto da Calmette e Guerin tra il 1908 ed il 1923, tutti i ceppi oggi esistenti derivano dal loro ceppo originario. Vaccino con germe vivo attenuato ottenuto dal M. bovis coltivato per 273 volte su patata biliata. Non efficace sulla popolazione generale. Riduce dell 80% il rischio di forme gravi (ma non di ammalare) e di morte nei bambini < 5 anni. Effetti collaterali: sindrome simil-influenzale e linfoadenopatia satellite (rari); BCGite (micobatteriosi disseminata) in immunodepressi gravi

81 Tubercolosi Schema di trattamento in HIV+ 1. Regime iniziale Isoniazide (INH) Rifampicina (RIF) o Rifabutina (RFB) Pirazinamide (PZA) Etambutolo (EMB) o Streptomicina (SM) Aggiustamentosullascortadeidatidisensibilità

82 Tubercolosi Monitoraggio reazioni avverse alla terapia Controllo basale (funzionalità epatica, renale, crasi ematica, fondo oculare, ) Monitoraggio almeno mensile dei parametri di laboratorio e microbiologici Istruzione individuale del paziente a segnalare ogni reazione avversa

83 Tubercolosi Insuccesso terapeutico In caso di persistenza di positività colturale o di sintomatologia clinica dopo tre mesi di terapia, considerare: Possibile farmaco-resistenza Possibile non-aderenza Ricorso alla DOT

84 Tubercolosi Aderenza al trattamento la mancata aderenza è il principale problema nel controllo di malattia Case management e Directly observed therapy (DOT) aumentano l efficacia del trattamento

85 Tubercolosi Case Management Assegnazione di responsabilità diretta Revisione sistematica del planning terapeutico Interventi sugli ostacoli alla aderenza al trattamento

86 Tubercolosi Directly Observed Therapy (DOT) Assunzione delle singole dosi sotto controllo visivo Potenziale applicazione a tutti i pazienti Riduzione di recidive e resistenza Impiego combinato di DOT ed altre misure di controllo e promozione dell aderenza

87 Tubercolosi Scheda di trattamento antitubercolare