Emopoiesi - definizioni

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2 Emopoiesi - definizioni L emopoiesi è l insieme dei processi attraverso i quali vengono prodotti gli elementi cellulari del sangue 1. Eritropoiesi Precursori eritroidi -> globuli rossi 2. Granulocitopoiesi Precursori granulocitari (o mieloidi) -> globuli bianchi 3. Linfocitopoiesi Precursori linfoidi -> linfociti 4. Trombocitopoiesi Precursori megacariocitari -> MK -> piastrine

3 Organi emopoietici ORGANI EMOPOIETICI PRIMARI MIDOLLO OSSEO ORGANI EMOPOIETICI SECONDARI TIMO MILZA LINFONODI E TESSUTO LINFOIDE

4 Ematopoiesi Cellula Staminale Proeritroblasto Mieloblasto Eritroblasto basofilo Promielocita Linfoblasto Monoblasto Megacarioblasto Eritroblasto policromatofilo Espulsione del nucleo Basofilo Eosinofilo Neutrofilo Eritroblasto ortocromatico Mielocita Megacariocita Reticolocita Metamielocita Monocita Rottura Piastrine Eritrocita Cellule Rosse del sangue Basofilo Eosinofilo Neutrofilo Linfocita Granulociti Agranulociti Cellule Bianche del sangue

5 ERITROPOIESI - CELLULE STAMINALI COMMISSIONATE (BFU-E, CFU-E) - PRECURSORI ERITROIDI - PROERITROBLASTI, ERITROBLASTI BASOFILI E POLICROMATOFILI PROLIFERANO E MATURANO (SINTESI Hb) - ERITROBLASTI ORTOCROMATICI PERDONO IL NUCLEO E CONTINUANO A SINTETIZZARE Hb - RETICOLOCITI: SI COMPLETA LA SINTESI DELL Hb [IL NUMERO DEI RETICOLOCITI MISURA IL GRADO E L EFFICIENZA DELL ERITROPOIESI] - ERITROCITI - ERITROPOIETINA

6 Morfologia e Funzione dei GR L eritrocito è una cellula priva di nucleo, a forma di disco biconcavo. Il suo diametro è di 6-8 µm e il suo volume è di µ 3. Nel sangue in condizioni normali sono presenti in numero variabile da 4 a 5.5 milioni/mm 3. Hanno una vita media di circa 120 giorni.

7 Morfologia e Funzione dei GR S/V =

8 Morfologia e Funzione dei GR I globuli rossi contengono emoglobina deputata al trasporto dell ossigeno, dai polmoni alla periferia, e dell anidride carbonica (prodotto terminale del metabolismo cellulare) dai tessuti periferici ai polmoni dove avviene lo scambio: O 2--- CO 2. L emoglobina costituisce il 30-36% dell intero volume. In pratica l eritrocito è un vagone carico di emoglobina.

9 Morfologia e Funzione dei GR L emoglobina è una grossa molecola che si forma nel midollo osseo a partire da due componenti: l EME con atomi di ferro e una proteina a forma di doppia catena, globina, alla cui formazione provvedono principalmente la Vitamina B12 e l Acido Folico.

10 Sintesi dell emoglobina: tetramero dell emoglobina in questo esempio Hb A.

11 Morfologia e Funzione dei GR L'emoglobina umana adulta (HbA) contiene lo 0,34% di ferro ed ha un peso molecolare di circa. La molecola è costituita da 4 catene polipeptidiche uguali a due a due indicate rispettivamente con le lettere α e β. Ogni catena è legata con un gruppo eme che coontiene il ferro il quale lega l O2 e la CO2

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13 È mostrata la produzione di eritropoietina dal rene in risposta al suo apporto di ossigeno. L'eritropoietina stimola l'eritropoiesi e quindi aumenta il rilascio di ossigeno; che può dipendere anche da altri fattori, come mostrato

14 Morfologia e Funzione dei GR I GR si formano nel midollo emopoietico a partire da cellule immature chiamate eritroblasti. L unità anatomo-funzionale è chiamata eritrone. La sua capacità produttiva può aumentare (es. nelle anemie) di 6-7 volte rispetto alle condizioni normali. EPO

15 Emocromo Normale Il volume corpuscolare medio dei globuli rossi. Valori ematici normali: Il contenuto medio di emoglobina per ciascun globulo rosso. Valori ematici normali da 27 a 32

16 Esame emocromocitometrico Emoglobina (Hb) maschi g/dl femmine g/dl Globuli rossi (GR; eritrociti) maschi /l femmine x /l Ematocrito (Hct) maschi 40-52% femmine 36-48% Volume globulare medio (VGM) fl Emoglobina corpuscolare media (MCH) pg Concentrazione di emoglobina corpuscolare media (MCHC) g/dl Reticolociti % Globuli bianchi (GB, leucociti) totali x 10 9 /l neutrofili x 10 9 /l linfociti x 10 9 /l monociti x 10 9 /l eosinofili x 10 9 /l basofili x 10 9 /l Piastrine x 10 9 /l

17 ANEMIA Definizione Riduzione quantità totale di emoglobina circolante nel sangue periferico, all interno degli eritrociti. Per convenzione si fa riferimento alla concentrazione dell emoglobina: UOMINI Hb < 13 g/dl Lieve: Hb > 10 g/dl Moderata: 8 <Hb > 10 g/dl Grave: Hb < 8 g/dl DONNE Hb < 12 g/dl Precisazioni: Gravidanza Emorragia Acuta

18 Clinica delle Anemie Ogni tipo di anemia ha caratteristiche specifiche ma tutte hanno una sintomatologia di base in comune dovuta alla ridotta quantità di ossigeno che arriva ai vari distretti: ASTENIA soprattutto sotto sforzo, disturbi da diminuita ossigenazione come la claudicatio intermittens, crampi notturni, dolore precordiale di tipo anginoso.

19 Clinica delle Anemie PALLORE: a livello della cute e delle mucose, è il segno più tipico dell ipossia tessutale che va esplorato in sedi specifiche come il dorso della mano, il padiglione auricolare, la mucosa dell interno delle labbra e la congiuntiva palpebrale

20 Clinica delle Anemie Dispnea: L esaltata funzione di compenso cardiorespiratorio ha come sintomi iniziali la mancanza d aria durante lo sforzo e le palpitazioni; l esame obiettivo rileva polso debole e frequente, ipotensione arteriosa, tachicardia, soffi funzionali a livello cardiaco e modificazioni dell ECG.

21 CLASSIFICAZIONE DELLE ANEMIE (Meccanismo patogenetico) I GRUPPO: Ridotta eritroblastogenesi Eritroblastopenie congenite/acquisite Anemia da insufficienza renale II GRUPPO: Ridotta eritrocitogenesi Carenza Vit B12, Acido Folico III GRUPPO: Ridotta sintesi emoglobina Anemia da carenza di ferro Talassemie IV GRUPPO: Ridotta sopravvivenza eritrocitaria (emolisi) Alterazioni eritrocitarie Emolisi Immune Emolisi meccanica

22 CLASSIFICAZIONE DELLE ANEMIE MIDOLLO (ERITRO BLASTI) RETICOLOCITI ERITROCITI MCV EMOLISI* NORMALE + ± - 1-2% 5 x 10 6 /µl µ 3 // I GRUPPO ASSENTI RIDOTTI // II GRUPPO RIDOTTI RIDOTTI > 100 ± III GRUPPO PRESENTI Ridotti / normali o aumentati < 80 // IV GRUPPO RIDOTTI 90 + * BILIRUBINA, APTOGLOBINA, LDH

23 CLASSIFICAZIONE DELLE ANEMIE GRUPPO I II III IV MICROAMBIENTE * OK OK OK FATTORI DI CRESCITA E DIFFERENZIAZIONE (EPO) * OK OK OK CELLULE STAMINALI * OK OK OK PROLIFERAZIONE ERITROBLASTI FORMAZIONE ERITROCITI OK * OK OK SINTESI Hb OK OK * OK VITA ERITROCITI OK OK OK *

24 ANEMIE SECONDARIE (ANEMIE DELLE MALATTIE CRONICHE INFEZIONI, MALATTIE AUTOIMMUNI, TUMORI) MULTIFATTORIALI. 1. LINFOCHINE (TNFα, IL1 α, ecc) CHE INIBISCONO LA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE STAMINALI E DEGLI ERITROBLASTI (RIDOTTA FORMAZIONE DI ERITROBLASTI E ERITROCITI) (GRUPPO I E II) 2. INTRAPPOLAMENTO DEL FERRO NELLE CELLULE DEL SISTEMA MONOCITO-MACROFAGICO (EPCIDINA) (RIDOTTA SINTESI DI Hb) (GRUPPO III) 3. ATTIVAZIONE DEL SISTEMA MONOCITO- MACROFAGICO RIDOTTA SOPRAVVIVENZA ERITROCITARIA (GRUPPO IV)

25 LE ANEMIE SECONDARIE A INFEZIONI, MALATTIE AUTOIMMUNI e TUMORI (ANEMIE DELLE MALATTIE CRONICHE) - SONO MULTIFATTORIALI - HANNO CARATTERI MISTI - RIDUZIONE FORMAZIONE ERITROCITI E SINTESI Hb: POCHI RETICOLOCITI, MCV LIEVEMENTE RIDOTTO. - INTRAPPOLAMENTO DEL FERRO: SIDEREMIA RIDOTTA, TRANFERRINEMIA RIDOTTA, (FERRITINEMIA ELEVATA).

26 Alterata produzione eritrocitaria (Reticolociti normali o ridotti) ANEMIA Hb uomo < 13 gr/dl Hb donna < 12 gr/dl Alterata distruzione eritrocitria (Reticolociti aumentati) Morfologia eritrocitaria Normocromica normocitica Ipoproliferazione Danno midollare Infiltrazione Aplasia Ridotta produzione Infiammazione difetto metabolico patologia renale Microciti, macrociti Difetti sintesi Hb o duplicazione DNA Alterazioni citoplasmatiche Carenza marziale Talassemia Anemia sideroblastica Alterazioni nucleari Carenza di folati Carenza di Vit B12 Da farmaci Anemia refrattaria Emolisi Difetto extraglobulare alterazioni autoimmunitarie Emolisi microangiopatica Emorragia acuta Difetto intraglobulare Sferocitosi Carenza G6PD Emoglobinopatie

27 CLASSIFICAZIONE DELLE ANEMIE (Morfologica) In base ai valori del volume corpuscolare medio (MCV) e al contenuto corpuscolare medio di emoglobina (MCH) anemia ipocromica microcitica: MCH inferiore a 27pg, emazie ipocolorate, MCV inferiore a 80 fl anemia normocromica normocitica: MCV da 80 a 94 fl, MCH 29,5 +- 2,5 pg anemia macrocitica: MCV maggiore di 94 fl, MCH maggiore di 32 pg

28 CLASSIFICAZIONE DELLE ANEMIE (Morfologica) A questo punto possiamo inserire in questi 3 gruppi tutte le singole anemie: anemia ipocromica microcitica anemia sideropenica (carenza di ferro) talassemie anemia normocitica anemie emolitiche sferocitosi ereditaria alcune emoglobinopatie anemia aplastica anemie da mielosostituzione anemie da malattie croniche anemia macrocitica anemia da deficit di vitamina B12 e acido folico (anemia megaloblastica) anemia delle epatopatie croniche

29 DIAGNOSI DELLE ANEMIE Emocromo: Hb, MCV, MCH, GR,Reticolociti Esami ematochimici: Ferritina, sideremia, transferrina, elettroforesi emoglobina Striscio venoso periferico Aspirato midollare

30 Striscio venoso periferico Striscio venoso periferico

31 Aspirato midollare

32 ASPETTI MORFOLOGICI ALLO STRISCIO

33 ANEMIE CARENZIALI Ferro Vitamina B12 Acido Folico

34 Metabolismo del ferro: sono indicati il normale contenuto di ferro nell emoglobina circolante e nei macrofagi, la quantità approssimativa di ferro assorbito e perso fisiologicamente ogni giorno

35 ANEMIA SIDEROPENICA L anemia sideropenica si manifesta quando la disponibilità di ferro nell organismo è insufficiente per un adeguata sintesi di emoglobina, la sua caratteristica è perciò la diminuzione del contenuto corpuscolare medio di emoglobina (MCH) che si accompagna ad una riduzione del volume medio dei globuli rossi (MCV,microcitosi); è una forma che colpisce maggiormente le donne e le classi sociali più povere sono maggiormente colpite rispetto al ceto medio-alto.

36 ANEMIA SIDEROPENICA -RIDOTTA SINTESI DI Hb -ERITROCITI PICCOLI MCV < 80 µ 3 NORMALE ANEMIA SIDEROPENICA Hb g/dl 15,0 7,5 ERITROCITI / µl Hct 45% 28% MCV (Hct / GR) 90 µ 3 70 µ 3 - RIDOTTO APPORTO DI FERRO (ALIMENTI) - RIDOTTO ASSORBIMENTO DI FERRO - AUMENTATA PERDITA DI FERRO (SANGUE)

37 IL TURNOVER DEL FERRO ASSORBIMENTO: DUODENO E DIGIUNO, REGOLATO DALL EPCIDINA, CHE REGOLA LA CAPACITA DELLE CELLULE DEI VILLI DI SCARICARE IL FERRO NEL SANGUE - DIPENDE DAGLI ALIMENTI - IL FERRO EMICO (CARNE) E ASSORBITO MEGLIO DI QUELLO NON-EMICO - NELL ADULTO 1,0 1,5 mg/die PERDITE FISIOLOGICHE: DALLA CUTE E DALLE MUCOSE NON REGOLABILE NELL ADULTO 0,6 1,0 mg/die PERDITE MESTRUALI: mg/mese IN UN MESE: UN MASCHIO PERDE mg UNA FEMMINA PERDE mg

38 ANEMIA SIDEROPENICA anemia da carenza di ferro: milioni di persone nel mondo; bambini 1-2 anni; ragazzi anni; donne anni (> 20% deplezione); fabbisogno di ferro: < 1.0 mg/giorno uomo; 1.5 mg/giorno donna in eta fertile; 500 mg per gravidanza assorbimento del ferro: duodeno (ferro elementare); carenza di ferro / assorbimento aumenta; eccesso di ferro / assorbimento diminuisce;

39 IL FERRO NEGLI ALIMENTI CONTENUTO IN FERRO PER 100 g FERRO EMICO CARNE DI MAIALE 2 6 mg DI MANZO 3 6 mg DI VITELLO 2 4 mg DI CONIGLIO 2 3 mg PESCE 1 3 mg FERRO NON EMICO FEGATO 5 15 mg LATTE 0,5 mg FORMAGGIO 0,5-2 mg UOVA 2,5 mg PANE/PASTA 1 2 mg RISO < 0,5 mg FARINA DI SOIA mg VERDURA (SPINACI) 5 mg VINO 2 12 mg

40 LA CARENZA MARZIALE E L ANEMIA SIDEROPENICA - SONO MOLTO FREQUENTI NELLE FEMMINE (MESTRUAZIONI, GRAVIDANZE) - POSSONO ESSERE FREQUENTI NEI BAMBINI E NEGLI ADOLESCENTI, SE L ALIMENTAZIONE NON E ADEGUATA

41 CARENZA MARZIALE E ANEMIA SIDEROPENICA - CARENZA MARZIALE VUOL DIRE CHE NELL ORGANISMO NON C E PIU FERRO NEI DEPOSITI, C E POCO FERRO DISPONIBILE PER LA MIOGLOBINA E GLI ENZIMI EMICI, MA C E ANCORA FERRO A SUFFICIENZA PER SINTETIZZARE Hb: MANCANO CIRCA 1000 mg DI FERRO. - ANEMIA SIDEROPENICA VUOL DIRE CHE NON C E PIU NEANCHE FERRO A SUFFICIENZA PER LA SINTESI DELL Hb: MANCANO PIU DI 1000 mg DI FERRO, IN GENERE PIU DI 2000.

42 LE CAUSE DELLA CARENZA MARZIALE - DEFICIT DI APPORTO (LATTE NON MATERNO, NON ARRICCHITO IN FERRO, DIETA POVERA) - DEFICIT DI ASSORBIMENTO (MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE DEL TUBO DIGERENTE, MALASSORBIMENTI, ANTICORPI ANTI-GLIADINA) - AUMENTO PERDITE - FISIOLOGICHE MESTRUAZIONI, GRAVIDANZE - PATOLOGICHE BENIGNE METRORRAGIE, ERNIA GASTRICA IATALE, ULCERE GASTRICHE E DUODENALI, MALATTIE INFIAMMATORIE CRONICHE DELL INTESTINO, POLIPOSI COLICA, ANGIOMI, EMORROIDI, PATOLOGICHE MALIGNE TUMORI DEL TUBO DIGERENTE

43 LE CAUSE DELLA CARENZA DI FERRO -NEI PAESI RICCHI PREVALENTEMENTE UN ECCESSO DI PERDITA - CAUSE GINECOLOGICHE NELLE FEMMINE - CAUSE GASTROENTERICHE NEI MASCHI -NEI PAESI POVERI PREVALENTEMENTE UN DIFETTO DI APPPORTO E ASSORBIMENTO

44 Emorragia Gastrointestinale ernia iatale varici esofagee ulcera peptica ingestione di aspirina verme della famiglia degli strongiloidi neoplasia colite ulcerosa teleangectasia angiodisplasia diverticolosi emorroidi Cause di anemia ferro-priva Polmonare emosiderosi polmonare Uterina menorragia pre e post-parto Tratto renale ematuria dialisi cronica Auto-indotta Trasferita al feto Emosiderinuria Malassorbimento Dieta povera Gravidanza Emolisi intravascolare cronica emoglobinuria parossistica notturna emolisi da valvole cardiache Gastrite atrofica Enteropatia da glutine Gastrectomia parziale Povera qualità di dieta specialmente se per la maggior parte vegetariana Ritardo di svezzamento con latte di mucca nei bambini

45 ANEMIA SIDEROPENICA (SINTOMI) Disturbi generali: cefalea, dispnea, astenia, insonnia, pallore ; Lesione cute e annessi cutanei: cute secca e anelastica, capelli sottili, unghie fragili, opache, rigate longitudinalmente; Lesioni delle mucose: soprattutto al cavo orale con labbra fessurata da ragadi agli angoli della bocca, la mucosa orale è arrossata, la lingua è liscia, levigata e pallida

46 ANEMIA SIDEROPENICA (SINTOMI)

47 ANEMIA SIDEROPENICA (DIAGNOSI) Sideremia Transferrina Ferritina

48 ANEMIA SIDEROPENICA (DIAGNOSI)

49 ANEMIA SIDEROPENICA (TERAPIA)

50 TERAPIA DELLA CARENZA MARZIALE E DELL ANEMIA SIDEROPENICA - PRIMA DI TUTTO IDENTIFICARE LE CAUSE (DIETA, ASSORBIMENTO, PERDITE FISIOLOGICHE, PERDITE PATOLOGICHE, BENIGNE E MALIGNE) - PER CORREGGERE UNA CARENZA MARZIALE SENZA ANEMIA CI VOGLIONO CIRCA 1000 MG DI FERRO ASSORBITI - PER CORREGGERE UN ANEMIA SIDEROPENICA CI VOGLIONO DA 1500 A 3000 MG DI FERRO ASSORBITI

51 TERAPIA DELLA CARENZA MARZIALE E DELL ANEMIA SIDEROPENICA - PER OS. IL FERRO ASSORBITO RARAMENTE SUPERA IL 10% DEL FERRO SOMMINISTRATO. PER 100 MG AL DI, ASSORBENDO 10 MG, CI VUOLE UN MESE PER ASSORBIRE 300 MG. - PER VENA. LA VIA E.V. GARANTISCE LA SICUREZZA DELLE ENTRATE E CORREGGE IL DEFICIT MOLTO PIU RAPIDAMENTE. MA IL FERRO E.V. PUO CAUSARE REAZIONI LOCALI E GENERALI.

52 ANEMIE DEL II GRUPPO Da deficit di sintesi di DNA per: Carenza di Vitamina B12 Carenza di Acido folico/folati Farmaci MEGALOBLASTOSI DEI PRECURSORI ERITROIDI Asincronismi maturativi nucleo-citoplasmatici Alterata divisione cellulare con frequente arresto in fase S e salto di una o più mitosi MACROCITOSI DEGLI ERITROCITI (MCV > 100 µ 3 )

53 ANEMIE MEGALOBLASTICHE nucleo grande immaturo (2-4N) citoplasma grande maturo dissociazione nucleo/citoplasmatica (megaloblastosi) cause piu frequenti: carenza vit B12 e/o ac. folico

54 ANEMIE MEGALOBLASTICHE

55 ANEMIE MEGALOBLASTICHE DA DEFICIT DI VIT B12 La Vitamina B12 è presente nel cibo (prevalentemente di origine animale quali carni, latte, uova) nelle forme coenzimaticamente attive: Metil-cobalamina: Coenzima della METIONINA SINTETASI Adenosil-cobalamina: L metilmalonil-coa Succinil CoA

56 ANEMIE MEGALOBLASTICHE DA DEFICIT DI VIT B12 METIL-COBALAMINA: Co-enzima della METIONINA SINTETASI METILOMOCISTEINA + N5 TETRAIDROFOLATO METIONINA + TETRAIDROFOLATO (FH4) FH4: Co-enzima della TIMIDILATOSINTETASI URIDINA TIMIDINA FH4 INTERVIENE NELLA SINTESI DELLE PURINE E DI METIONINA* *La metionina è un componente per la sintesi della colina, dei fosfolipidi e della proteina basica della mielina

57 CAUSE DI ANEMIA MEGALOBLASTICA DEFICIT DI VITAMINA B12 Insufficiente apporto: dieta strettamente vegetale Carenza di FI: anemia perniciosa (Ab anti FI nel 60% casi, anti cell parietali stomaco nel 90% casi) gastrectomia totale/subtotale gastrite atrofica del moncone Malassorbimento intestinale: diverticolosi del tenue ansa cieca parassitosi intestinale sprue tropicale ileite, fistole ileo-coliche, resezione ileale (M. di Crohn)

58 AS SO RB IM EN T O V I T B 12

59 ANEMIE MEGALOBLASTICHE

60 ANEMIE MEGALOBLASTICHE DA DEFICIT DI ACIDO FOLICO E FOLATI L acido folico e i folati sono presenti nei vegetali e nelle carni sotto forma di: Acido pteroilmonoglutammico: assorbito direttamente nel duodeno e digiuno prossimale Poliglutammati: convertiti intraluminalmente in acido folico (FH4) I folati animali (monoglutammati) sono meglio assorbiti di quelli vegetali (per lo più poliglutammati)

61 CAUSE DI ANEMIA MEGALOBLASTICA DEFICIT DI ACIDO FOLICO Insufficiente apporto : ipoalimentazione, diete, alcolismo Malassorbimento intestinale: resezione digiunale enteropatia da glutine sprue tropicale dermatite erpetiforme linfomi intestinali Aumentato consumo: gravidanza, allattamento, nati prematuri Neoplasie aumentato turnover midollare (iperplasia dell eritrone) malattie infiammatorie croniche Perdita eccessiva: Dialisi

62 ANEMIE MEGALOBLASTICHE DA DEFICIT DI VIT B12 E FOLATI QUADRI CLINICI-LABORATORISTICI Legati al difetto di sintesi del DNA: manifestazioni cliniche a carico dei tessuti in rapida proliferazione (midollo osseo, tubo digerente) Il deficit di vitamina B12 comporta anche sintomi neurologici

63 ANEMIE MEGALOBLASTICHE DA DEFICIT DI VIT B12 E FOLATI QUADRI CLINICI Manifestazioni gastroenteriche: glossiteipo/atrofia della lingua, aftosi, cheilite angolare, diarrea, malassorbimento Manifestazioni neurologiche: neuropatia demielinizzante di vario grado, per lo più agli arti inferiori, fino a andatura paretospastica, Babinski e Romberg + Sintomi da anemia

64 ANEMIE MEGALOBLASTICHE: sintomi

65 ANEMIE MEGALOBLASTICHE: diagnosi Emocromo, dosaggio Vit B12, dosaggio ac. folico SVP, Agoaspirato Midollare Conta delle cellule del sangue in grave anemia Emoglobina megaloblastica 5.1 g/dl Globuli rossi 1.4 x /l Ematocrito 18% Volume corpuscolare medio 129 fl Emoglobina corpuscolare media 36.4 pg Reticolociti 2.5% Globuli bianchi 1.9 x 10 9/ l Neutrofili 63% Piastrine 53 x 10 9 /l

66 Anemia megaloblastica: forti ingrandimenti mostrano (a) neutrofilo ipersegmentato e (b) un neutrofilo iperdiploide o macropolilobocita.

67 ANEMIE MEGALOBLASTICHE DA DEFICIT DI VIT B12 E FOLATI DIAGNOSI Dosaggio Vit. B12 e Folati. Carenza se: Vit. B12 < 100 ng/ml Ac. Folico < 4 µg/ml Sintomi e segni di laboratorio Ricerca delle cause: Autoanticorpi anti FI e cellule parietali gastriche Esofagogastroduodenoscopia

68 Normale Morbo Celiaco

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70 ANEMIE MEGALOBLASTICHE DA DEFICIT DI VIT B12 E FOLATI TERAPIA Terapia sostitutiva con vitamina B12 e folati (per os o per via parenterale) Identificazione e correzione della causa Risposta reticolocitaria dopo 4-7 giorni, normalizzazione dell emoglobina dopo 1-2 mesi

71 TALASSEMIA Sono un gruppo di anemie ereditarie caratterizzate da una ridotta o abolita produzione di catene peptidiche che formano l emoglobina, ciò porta ad una ridotta sopravvivenza dei globuli rossi. L adulto normale presenta nella struttura dell emoglobina due catene alfa e due catene beta. Le talassemie sono molto comuni in una fascia geografica che si estende sullle coste del Mediterraneo In Italia la forma beta della talassemia è particolarmente comune nelle regioni insulari, nel meridione della penisola e nel delta padano soprattutto nella provincia di Ferrara. Il difetto è di tipo genetico e può interessare solo le catene alfa (alfa talassemia ),solo le catene beta ( beta talassemia ) o in forma combinata le catene beta e delta ( delta-beta talassemia )

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73 α ε ξ γ β δ prenatale nascita 3 mesi 6 mesi fegato midollo osseo sacco vitellino

74 α ε ξ γ β δ prenatale Gower 1 ξ2ε2 α2ε2 Gower 2 Portland ξ2γ2 HbH Hb Barts β4 γ4 nascita 3 mesi 6 mesi HbA: α2β2 95% HbA1c: α2β2(glic) 3% HbA2: α2δ2 2% HbF: α2γ2 <1%

75 Classificazione dell emoglobinopatie e talassemie: alterazioni strutturali dell Hb: anomala polimerizzazione Hb (HbS) anomala cristallizzazione Hb (HbC) emoglobine instabili emoglobine con affinita per l O2 (policitemia); emoglobine con affinita per l O2 (cianosi); difetti quantitativi nella produzione delle catene globiniche α-talassemia β-talassemia δβ-talassemia, γδβ-talassemia, αβ-talasemia persistenza di Hb fetale (HbF) pancellulare eterocellulare emoglobinopatie acquisite meta-emoglobinemia sulfo-emoglobinemia carbossi-emoglobinemia incremento HbF (chemioterapia, ripresa midollare, mielodisplasie)

76 β- talassemia: difetto produzione catene globiniche β eccesso catene globiniche α HbA HbF HbA 2

77 β -talassemia major X X X β -talassemia intermedia (tipo 2 e tipo 3) X X X β -talassemia minor tratto β-talassemico β -talassemia eterozigote X

78 α -talassemia = difetto produzione catene globiniche α eccesso produzione catene globiniche β

79 tratto α-talassemico tipo 2 portatore sano X X X tratto α-talassemico tipo 1 omozigote eterozigote X X X malattia da HbH (tetrameri beta4) X X X idrope fetale (tetrameri gamma4) X X X X

80 TALASSEMIA

81 β-talassemia major: aspetto caratteristico di un bambino medio orientale di 7 anni con mascella prominente e infossamento del dorso del naso. Si osserva anche una marcata protuberanza delle ossa frontali e parietali e degli zigomi, che determina un aspetto mongoloide

82 TALASSEMIA (DIAGNOSI) Elettroforesi emoglobina, biologia molecolare

83 β-talassemia major: radiografia laterale del cranio (stesso caso mostrato nella Fig che evidenzia il tipico aspetto a spazzola con l assottigliamento della corticale ossea e l ampliamento della cavità midollare

84 β-talassemia major: questo bambino cipriota di 4 anni inadeguatamente trasfuso presenta uno slargamento della milza di grado inusuale che può essere parzialmente corretto da un adeguato supporto trasfusionale. In genere è richiesta la splenectomia che si esegue almeno all'età di 6 anni, per ridurre l incidenza di infezioni post operatorie fatali

85 Neonate with haemoglobin Bart's hydrops fetalis Neonate with haemoglobin Bart's hydrops fetalis showing gross oedema. This condition is generally incompatible with life although a few fetuses have survived after transfusion either in utero or after premature delivery. Some of these infants have had brain damage, probably consequent on fetal hypoxia. Haemoglobin Bart's hydrops fetalis causes severe anaemia, hepatomegaly, splenomegaly and gross oedema of the fetus and the placenta. The pathological features are consequent on hypoalbuminaemia and on the failure of haemoglobin Bart's to transport oxygen.

86 ANEMIE EMOLITICHE ANEMIE EMOLITICHE PER CAUSE INTRINSECHE AL GLOBULO ROSSO : Sferocitosi ereditaria, che si caratterizza per anemia, ittero e splenomegalia, microsferocitosi, diminuita resistenza osmotica delle emazie, ulcere croniche alle gambe; essa è dovuta alla carenza di una proteina, la spectrina che consente l assetto di membrana Anemie emolitiche enzimopeniche (deficit G6PDH), crisi emolitiche acute a seguito di episodi di ingestione o inalazione di polline di fave Anemia falciforme presenza di una emoglobina anomala Emoglobinuria parossistica notturna

87 ANEMIE EMOLITICHE ANEMIE EMOLITICHE PER CAUSE ESTRINSECHE AL GLOBULO ROSSO : Dipendono da fattori che agiscono al di fuori del globulo rosso (estrinseci) e che ne determinano la lisi (emolisi). Si classificano in anemie dovute a: Cause immunologiche: anticorpi caldi, anticorpi freddi del tipo IgM, anticorpi freddi del tipo IgG; isoanticorpi (es. incompatibilità materno-fetale); incidenti trasfusionali; anemia da cause tossiche: veleno di ragno, serpenti.

88 A caldo Idiopatica Anemia emolitica autoimmune A freddo Idiopatica Secondaria Lupus eritematosus sistemico, altri disordini del tessuto connettivo Leucemia linfatica cronica Linfoma maligno Teratoma ovarico Farmaci (metildopa, fludarabina) Secondaria Micoplasma pneumoniae Mononucleosi infettiva Linfoma maligno Colite ulcerosa Emoglobinuria parossistica notturna: rara; può essere primaria o associata a infezione

89 Anemia emolitica (autoimmune): ittero sclerale

90 DIAGNOSI ANEMIE EMOLITICHE BILIRUBINA LDH APTOGLOBINA STRISCIO VENOSO PERIFERICO

91 DIAGNOSI DELLE ANEMIE