DISORDINI LINFOPROLIFERATIVI POST- TRAPIANTO PTLD. U.O Ematologia e Trapianto - Tricase Dr. Mariapaola Fina BARI 01/12/2011

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1 DISORDINI LINFOPROLIFERATIVI POST- TRAPIANTO PTLD BARI 01/12/2011 U.O Ematologia e Trapianto - Tricase Dr. Mariapaola Fina

2 PTLD GRUPPO MOLTO ETEROGENEO DI DISORDINI LINFOPROLIFERATIVI, INSORGENTI SIA DOPO TRAPIANTO D ORGANO SOLIDO CHE DOPO ALLO-SCT, LA CUI PATOGENESI E LEGATA DA UN LATO A INFEZIONI VIRALI (EBV) E DALL ALTRO ALL IMMUNOSOPPRESSIONE. IL PRIMO CASE-REPORT RISALE AL 1964 Doak et Al COME ENTITA NOSOLOGICA ESISTE DAL 1984

3 CLASSIFICAZIONE WHO 2008

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5 La diagnosi precoce e fondamentale per garantire risposte migliori alla terapia. La diagnosi e sempre solo istologica

6 PTLD TEMPO D INSORGENZA (MEDIANA): -2 MESI DOPO ALLO-SCT (PERIODO DI RISCHIO MAGGIORE SONO I PRIMI SEI MESI, DOPO INIZIA LA RICOSTITUZIONE DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA T) -6 MESI DOPO SOT (PERIODO DI RISCHIO MAGGIORE 1 ANNO IN CUI LE TERAPIE IMMUNOSOPPRESSIVE SONO A DOSAGGI MAGGIORI) QUESTI PAZIENTI HANNO COMUNQUE A VITA UN RISCHIO DI INSORGENZA DI MALATTIE LINFOPROLIFERATIVE CHE RESTA CIRCA 10 VOLTE MAGGIORE RISPETTO ALLA POPOLAZIONE GENERALE

7 PTLD: FATTORI DI RISCHIO EBV NEG RICEVENTE EBV POS DONATORE SEVERA IMMUNOSOPPRESSIONE (T deplez., CSA, OKT3, ATG) Tp antirigetto ETA (bambini, anziani) DONATORE MISMATCH TIPO D ORGANO TRAPIANTATO PRESENZA DI GVHD PREGRESSA SPLENECTOMIA PREDISPOSIZIONE GENTICA (HLA3)

8 INCIDENZA PTLD ORGANO SOLIDO: ALLO-SCT: 2,3% RENE 2,8% FEGATO 6,3% CUORE 5,8 % CUORE-POLMONE 20% PICCOLO INTESTINO Zafar et al. Malignancy after solid organ transplantation: an overview The Oncologist 2008; 13: % DONATORE FAM. IDENTICO 1.4% DONATORE FAM. MISMATCH 4% DONATORE MUD COMPATIBILE 4,5% CORDONE 25% APLOIDENTICO 11-29% TMO T-depleto Styczynski J et al for ECIL Bone Marrow Transplantation 2009; 43,

9 EBV APPARTIENE AGLI HERPES VIRUS IL 90% DELLA POPOLAZIONE E SIEROLOGICAMENTE POSITIVO E COSTITUITO DA: DNA, CAPSIDE NUCLEARE E RIVESTIMENTO GLICOPROTEICO. DOPO L INFEZIONE PRIMARIA SI MANTIENE IN FORMA LATENTE A LIVELLO DEI LINFOCITI B (TARGET DI MEMBRANA CD21) LA RISPOSTA LINFOCITARIA T-SPECIFICA CONTROLLA L INFEZIONE E NE PREVIENE LA RIATTIVAZIONE

10 RUOLO DI EBV NELLA PATOGENESI DI PTLD EBV, MANCANDO IL CONTROLLO IMMUNITARIO T-MEDIATO, PUO USCIRE DAL SUO STATO DI LATENZA E INDURRE LA PROLIFERAZIONE DELLE CELLULE B INFETTE. Es. LMP1 è in grado di legarsi a un recettore della famiglia TNF inducendo la trasformazione dei ly B in cellule in continua proliferazione. TALE PROLIFERAZIONE E INIZIALMENTE POLICLONALE, SI INSTAURANO, POI, PROCESSI DI MUTAZIONE E SELEZIONE CHE MODIFICANO LE LESIONI IN MONOCLONALI.

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12 LIMITI: -MANCA UNA OMOGENEITA DI METODICA NEI VARI LABORATORI. -MANCA UN CONSENSO GENERALE SU QUALI SIANO I VALORI DI EBV-DNA DA CONSIDERARE COME CUT-OFF PER LA DIAGNOSI DI PTLD. -ANCHE SE LA BIOPSIA CON IMMUNOISTOCHIMICA E COMUNQUE INDISPENSABILE ALLA DIAGNOSI, IL MONITORAGGIO DEI VALORI DI EBV-DNA SERVE CAMPANELLO D ALLARME E INDICAZIONE ALLA TERAPIA PRE-EMPTIVE

13 RUOLO DEI LINFOCITI T CITOTOSSICI (CTL) EBV E UN VIRUS ALTAMENTE IMMUNOGENICO. LA MONONUCLEOSI PRIMARIA DEVE I SUOI SINTOMI AL RILASCIO MASSIVO DI CITOCHINE DA PARTE DEI CTL. PASSATA L INFEZIONE PRIMARIA I CTL CONTROLLANO CHE NON CI SIA LA RIATTIVAZIONE DEL VIRUS. NELLA SUA FORMA LATENTE, EBV ELUDE IL CONTROLLO DEI CTL DOWNREGOLANDO L ESPRESSIONE DI HLA I E II. LA STRETTO CONTROLLO DA PARTE DEI CTL CI FA CAPIRE CHE SOLO UN DEFICIT IMMUNOLOGICO PUO CONSENTIRE AL VIRUS DI MANIFESTARE IL SUO POTENZIALE ONCOGENICO.

14 RUOLO DEI LINFOCITI T CITOTOSSICI (CTL) SE DA UN LATO E NECESSARIO UN DEFICIT IMMUNOLOGICO PER LO SVILUPPO DI TUMORI VIRUS- RELATI, DALL ALTRO L ESPRESSIONE DA PARTE DI QUESTI DI PROTEINE VIRALI ANTIGENICHE COSTITUISCE UN BUON TARGET PER UNA STRATEGIA TERAPEUTICA IMMUNOLOGICA.

15 CARATTERISTICHE D INSORGENZA I SEGNI E I SINTOMI NON DIFFERISCONO DALLE ALTRE SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE. SEDI PIU FREQUENTI: -organo trapiantato -sedi extranodali (GI, SNC, cavità nasali) -Solo nel 25% dei casi c è interessamento solo nodale -5-10% dei casi localizzazione cutanea EBV POS (ma nei LATE-ONSET anche NEG)

16 LATE-ONSET PTLD FORME AD INSORGENZA PIU TARDIVA (OLTRE UN ANNO DAL TRAPIANTO) SOLITAMENTE EBV NEG: PERDITA DI EBV IN SEGUITO A MUTAZIONI SUCCESSIVE DELLE LINEE CELLULARI, SCARSA COMPLETEZZA DELLE TECNICHE DIAGNOSTICHE SCARSAMENTE RESPONSIVE ALLA RIDUZIONE DI IMMUNOSOPPRESSIONE E ALLE TERAPIE PROGNOSI PEGGIORE

17 APPROCCIO TERAPEUTICO 1. RIDUZIONE DELLA IMMUNOSOPPRESSIONE 2. TERAPIA ANTIVIRALE 3. RITUXIMAB 4. TERAPIA CON INFUSIONE CTL 5. CHEMIOTERAPIA

18 1. RIDUZIONE IMMUNOSOPPRESSIONE E UN APPROCCIO UTILE SOPRATTUTTO DOPO SOT E IN CASO DI PTLD LOCALIZZATI E NON MONOMORFI (meno adeguato dopo Allo-SCT specie se early-ptld e in caso di malattia diffusa). Paya CV et al. Transplantation 1999;68: hanno studiato uno schema di riduzione dell immunosoppressione: -riduzione di dose del 50% per 2 settimane -se necessario è possibile ridurre di un altro 50% la dose per 1 settimana Tsai DE et al. Transplantation 2001;71: hanno valutato retrospettivamente 42 casi di adulti con PTLD: 30 trattati solo con RI e 12 con RI associata a terapia chirurgica. Nella popolazione totale 74% di risposte complete. Tutti i 12 pz del secondo gruppo hanno ottenuto RC

19 1. RIDUZIONE IMMUNOSOPPRESSIONE NON ESITONO LINEE GUIDA SULLE MODALITA DI RIDUZIONE DI DOSE E I RISULTATI SONO POCO OMOGENEI. NEL TRAPIANTO D ORGANO SOLIDO BISOGNA SEMPRE CONSIDERARE IL RISCHIO DI RIGETTO. IN CASO DI ELEVATI LIVELLI DI EBV-DNA MA IN ASSENZA DI PTLD ACCERATATO, LA RIDUZIONE DELL IMMUNOSOPPRESSIONE PUO FUNGERE DA PRE- EMPTIVE THERAPY.

20 2. TERAPIA ANTIVIRALE I DUE ANTIVIRALI STUDIATI SONO ACYCLOVIR E GANCYCLOVIR. VI SONO DATI MOLTO CONTRASTANTI: Sembrano avere un ruolo nella profilassi in paziente EBV neg con donatori EBV positivi (Darenkov IA et al. Transplantation 1997;64(6): Funch et al. American Journal of Transplantation 2005;5: ) Gli antivirali non hanno efficacia in cellule infette in forma latente. Inoltre, una volta che le cellule si sono modificate ed è presente PTLD, gli antivirali non hanno un ruolo terapeutico.

21 3. RITUXIMAB E IL FARMACO MAGGIORMANTE STUDIATO SIA IN PRE-EMPTIVE CHE IN TERAPIA. E STATO VALUTATO SIA IN PAZIENTI SOTTOPOSTI AD Allo- SCT CHE A SOT. I PRIMI STUDI RISALGONO AL IL RAZIONALE RISIEDE NELLA POSITIVITA PER ANTI CD20 DI PTLD. INOLTRE, IL PROFILO DI TOSSICITA DEL FARMACO LO RENDE APPETIBILE.

22 OS 73%; F-U medio 41 mesi; 1 perd. Org.

23 RR early 76% vs late 47%

24 Durata media CR: 17,8 mesi 35% early 65% late

25 Berney T. et al. Successfull traetment of posttransplant lymphoproliferative disease with prolonged rituximab treatment in intestinal transplant recipient Transplantation 2002;74: pz trapianto intestinale 375 mg/mq sommin. settimanale per 3 mesi F-U medio di 8 mesi (3-30 mesi) Tutti i paziente sono rimasti in RC senza riscontro di tossicità o rischio infettivo

26 49 PZ DI CUI 27 MOSTRANO RIATTIVAZ. EBV E 17 PRESENTANO EBV-DNA> 1000 geq/ml (2 PTLD) Quindi 15 pz: SINGOLA DOSE A 375 MG/MQ NELLE SUCCESSIVE 72 ORE MONITORAGGIO EBV-LOAD

27 M 113 d M 8 d

28 P=0.13 P=0.04 ATG fattore di rischio per riattiv. precoce EBV e progressione a PTLD GVHD fattore di rischio per complicanze infettive

29 4. TERAPIA CON INFUSIONE CTL PTLD DOPO Allo-SCT SOLITAMENTE INSORGONO DA CELLULE B DEL DONATORE QUINDI I CTL DEVONO ESSERE DEL DONATORE. I CTL INFUSI TROVANTO UN TERRENO FERTILE NEL SISTEMA IMMUNITARIO IN ATTIVA RICOSTITUZIONE. PTLD DOPO SOT DERIVANO NEL 90% DEI CASI DA CELLULE B DELL OSPITE QUINDI E RICHIESTA LA PRODUZIONE DI CELLULE T AUTOLOGHE EBV- SPECIFICHE. GROSSO OSTACOLO E IL FATTO CHE I PAZIENTI SONO IMMUNOCOMPROMESSI E, NELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI, EBV-NEG AL MOMENTO DEL TRAPIANTO. TALE LIMITE E STATO SUPERATO DALL USO DI CTL HLA-MATCHED.

30 PRE-EMPIVE THERAPY (sulla base di alti valori di EBV-DNA): 108 Allo-SCT 21 SOT: non si sono osservati casi di PTLD Nell unico studio case-control: 11,5% di insorgenza di PTLD nei pazienti non trattati con CTL

31 THERAPY: 24 Allo-SCT: 10 pz in remissione completa, solo due pazienti sono risultati non responsivi alla terapia 41 SOT: solo 8 casi trattati con CTL autologhe, gli altri 33 con CTL da banca. 48% di RR. E stata segnalata la correlazione tra un outcome migliore e la presenza di alto n di CD4+ infuse insieme ai CD8+ Non sono stati segnalati effetti collaterali rilevanti se non quelli legati alla presenza di cellule alloreattive nei preparati. E richiesta una alta specializzazione e formazione del personale per applicare la metodica.

32 5. CHEMIOTERAPIA E EFFICACE NEI PTLD MA E ASSOCIATA AD ALTA TOSSICITA. SONO STATI ESEGUITI STUDI NUMEROSI MA TUTTI SOLO SU PICCOLI NUMERI.

33 Choquet S., Trappe R. et al. CHOP-21 for the treatment of posttransplant lymphoproliferative disorders following solid organ transplantation Haemamatologica 2007;92: È 26 pz sottoposti a CHOP-21 perché non responsivi alla riduzione dell immunosoppressione. Età media 46.5 anni 69% maschi monomorfi 85% EBV pos 38% B-cell 85% Stadio IV 58% Follow-up medio 8,8 anni 13 pz (50%) RC PFS a 5 aa 43% 4 pz (15%) RP OS media 13,9 mesi TRM 31% Fattori prognostici positivi: IPI<2 (p= 0.03) RC (p=0.0008)

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35 RC 59% RP 9% RC 57% RP 17% TRM 26%

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37 DIAGNOSI RIATTIVAZIONE EBV: -MONITORAGGIO PROSPETTICO DI EBV-DNA MEDIANTE RT-PCR E RACCOMANDATO DOPO ALLO-SCT AD ALTO RISCHIO (BII) -MONITORAGGIO EBV-DNA SETTIMANALE PER I PRIMI 3 MESI NEI PAZIENTI AD ALTO RISCHIO. DEVE ESSERE PROLNGATO IN CASO DI: GVHD, PRECEDENTI EPISODI DI RIATTIVAZIONE, TRAPIANTO APLOIDENTICO.

38 PREVENZIONE RIATTIVAZIONE EBV: -TESTARE SIEROLOGIA EBV DEL RICEVENTE (AII) -TESTARE SIEROLOGIA DONATORE SPECIE SE MISMATCH O APLOIDENTICO (AII) -NON SONO RACCOMANADATI IN PROFILASSI AGENTI ANTIVIRALI (EIII) TALE PROFILASSI NON HA IMPATTO SULLA PREVENZIONE DI PLTD (DIII) -IG E.V. NON SONO RACCOMANDATE IN PREVENZIONE (DIII)

39 TERAPIA PRE-EMPTIVE: -I PAZIENTI AD ALTO RISCHIO DEVONO ESSERE STRETTAMENTE MONITORATI PER SEGNI-SINTOMI ATTRIBUIBILI A PTLD (BII) -NEI PAZIENTI SOTTOPOSTI AD AUTOLOGO O CON DONATORE FAMILIARE E SENZA T-DEPLEZIONE, NON E CONSIGLIATO LO SCREENING DI ROUTINE (DII) -RITUXIMAB (AII) -RIDUZIONE DELLA IMMUNOSOPPRESSIONE (BII) -INFUSIONE DI LINFOCITI T EBV-SPECIFICI DEL DONATORE (CII)

40 DIAGNOSI PTLD: -SI BASA SULLA CLINICA E SULL IDENTIFICAZIONE DI EBV CON METODI APPROPRIATI* SU CAMPIONI DI TESSUTO COINVOLTO (AII) *RISCONTRO DI AG VIRALI O IBRIDIZZAZIONE IN SITU PER I TRASCRITTI DI EBER (Epstein-Barr-encoded RNA)

41 TERAPIA PTLD: -RITUXIMAB (AII), RIDUZIONE IMMUNOSOPPRESSIONE (BII), DLI (CIII), INFUSIONE LY T EBV-SPECIFICI (CII) -CHT E RACCOMANDATA COME SECONDA LINEA (CIII) -ANTIVIRALI (EIII) E IG E.V. (DIII) NON SONO RACCOMANDATI.

42 GRAZIE PER L ATTENZIONE