Stato dell arte del trattamento della epatite C nel paziente co-infetto

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1 Massimo Puoti Dept. of Infectious Diseases AO Ospedale Niguarda Cà Granda Milan, Italy Stato dell arte del trattamento della epatite C nel paziente co-infetto

2 Stato dell arte del trattamento dell epatite da HCV nel paziente coinfetto Chi trattare: la selezione per il trattamento Come trattare : Inquadramento clinico Opzioni terapeutiche Terapia ARV concomitante Efficacia delle opzioni terapeutiche disponibili Monitoraggio in corso di terapia Monitoraggio post terapia

3 Stato dell arte del trattamento dell epatite da HCV nel paziente coinfetto Chi trattare: la selezione per il trattamento Come trattare : Inquadramento clinico Opzioni terapeutiche Terapia ARV concomitante Efficacia delle opzioni terapeutiche disponibili Monitoraggio in corso di terapia Monitoraggio post terapia

4 Impact of HCV Exposure/ Coinfection on HIV disease Issue HCV exposure ( HCVAb+ vs HCVAb-) HCV active replication (HCVAb+ HCVRNA+ vs HCVAb+ HCVRNA-) Faster HIV disease progression Yes 1 Impaired CD4 recovery on cart Yes 2 Yes 3 Impaired HIVRNA suppression on cart Yes 4 Worsened renal function Yes 5 Yes 6 Higher incidence of osteopor. fractures Yes 7 Higher incidence of Cardiovascular related events Yes 8 Higher incidence of Diabetes Yes 9 Higher non AIDS non liver related mortality Yes 10 Yes Greub, Lancet, 2000, Piroth, J Viral Hepat, 2000 De Luca et al, Arch Intern Med, 2002), Herrero Martinez E JID 2002, Dorrucci AIDS 2004; Braitsein JID 2006; 2. Lincoln, HIV Med, Potter M AIDS Pulido AIDS Review 2012; Hua L AIDS Izzedine AIDS 2009; Lucas JID Peters AIDS 2012; Mocroft A PLOS One 2012; Lucas jid Lo Re Hepatology 2012; Maalouf J Bon Min Res 2013, Casado Osteopos Int Erqou S CROI Howard AA JAIDS 2014; Butt AA AIDS 2009; Jain MK HIV Med 2007; Butt AA Hepatology Mallet V CROI Grint D CROI 2014

5 Has Modern ART Reduced End stage Liver Disease Risk in HIV-Hepatitis Coinfection? (data from HIV with ESLD) HIV HIV/HCV HIV/HBV HIV/HBV/HCV Klein M et al CROI 2015; Abstract #638

6 La coinfezione da HCV va eradicata in tutti i pazienti con infezione da HIV in ragione: Della elevata mortalità per epatocarcinoma e cirrosi scompensata correlate alla rapida progressione della malattia epatica ; Dell impatto negativo della confezione da HCV su: a) Funzione renale [ed in genere sulla mortalità non correlata a malattia epatica o ad HIV]; b) Sul recupero delle cellule T CD4+ in corso di cart. Del possibile impatto negativo della confezione da HCV su: a) Progressione della malattia da HIV anche in corso di cart ; b) Osteoporosi; c) Malattia cardiovascolare; d) Insorgenza di diabete.

7 Sustained Virological Response to Interferon Plus Ribavirin ReducesOverall, Liver Related and Non Liver-Related Mortality in 1599 Patients Coinfected With HIV and Hepatitis C Virus Overall mortality Liver rel. mortality Non Liver rel. mortality Non Liver rel. Non AIDS mortality 7 Berenguer Clin Inf Dis 2012; 55:

8 Benefits From Sustained Virologic Response to Pegylated Interferon Plus Ribavirin in 166 HIV/ Hepatitis C Virus Coinfected Patients With Compensated Cirrhosis Incidence of decompensation Overall mortality Mira J CID 2013:56:

9 Effects of Sustained Viral Response in Patients With HIV and Chronic Hepatitis C and Nonadvanced Liver Fibrosis 695 patients F0, 77; F1, 290; F2, /695 with SVR. Median follow-up of 4.9 years 9 Berenguer J et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2014;66: )

10 RISK OF LIVER DECOMPENSATION AMONG HIV/HCV COINFECTED PATIENTS WITH MILD FIBROSIS IN THE SHORT-TERM Macias J et al Hepatology in press

11 L eradicazione di HCV si associa ad un decremento dell incidenza dello scompenso epatico e della mortalità principalmente in pazienti con malattia epatica avanzata, ma anche in pazienti con fibrosi moderata.

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13 Stato dell arte del trattamento dell epatite da HCV nel paziente coinfetto Chi trattare: la selezione per il trattamento Come trattare : Inquadramento clinico Opzioni terapeutiche Terapia ARV concomitante Efficacia delle opzioni terapeutiche disponibili Monitoraggio in corso di terapia Monitoraggio post terapia

14 Inquadramento clinico paziente con coinfezione Enzimi epatici e Stadio di malattia epatica Fibroscan + FIB4/APRI + Ecografia Eventuale biopsia Funzione epatica + Ipertensione portale se epatopatia avanzata ( MELD, CTP EGDS x Varici) Pregressa esposizione a (PEG) IFN + RBV e Risposta Trattato Recidiva Non Risposta Intolleranza Mai trattato IL 28 b Storia di malattia HIV Terapia antiretrovirale attuale e storia terapeutica (resistenza)

15 Stato dell arte del trattamento dell epatite da HCV nel paziente coinfetto Chi trattare: la selezione per il trattamento Come trattare : Inquadramento clinico Opzioni terapeutiche Terapia ARV concomitante Efficacia delle opzioni terapeutiche disponibili Monitoraggio in corso di terapia Monitoraggio post terapia

16 DAA classes and subclasses Drug Class Subclass Potency Resistance barrier Protease inhibitors - previr 1 st Generation first wave i.e. Telaprevir/Boceprevir 1 st Generation 2 nd wave i.e. Simeprevir/Asunaprevir Paritaprevir/r Medium- Low Medium Low Low NS5a inhibitor..asvir Ppolymerase inhibitors..buvir NN 2 nd Generation Grazoprevir (in vivo) ABT 493 (in vitro) 1 st Generation Daclatasvir, Ledipasvir Ombitasvir, Elbasvir 2 nd Generation GS 5816 (in vivo) ABT530 (in vitro) Dasabuvir Beclobuvir High High High Low- Medium High Medium- High High Nucleos/tides 2 nd Generation : Sofosbuvir High High Low 16

17 Consequences of HCV variability at population level: HCV genotypes

18 HCV protein variability 47% amino acid of HCV PROTEASE NS3 are conserved among All HCVgenotypes Amino acid variability: 0% <1% 1-5% 5-10% 10-25% >25% 46.1% amino acid of HCV NS5A are conserved among All HCV-genotypes 54.8% amino acid of HCV POLYMERASE NS5B are conserved among All HCV-genotypes Amino acid variability: 0% <1% 1-5% 5-10% 10-25% >25% Cento V, et al. PLoS ONE 2012;7(7):e39652 Love RA, et al. J Vir 2009;83(9): Di Maio VC, et al. Antimicrob Agents Chemother 2014;58(5):

19 In Vitro activity of upcoming NS5A inhibitors

20 In vitro Activity of NS3/NS4 inhibitors

21 DAA classes and subclasses: antiviral potency and resistance barrier according to HCV genotype Drug Class Subclass 1 b 1a st Generation first wave i.e. Telaprevir/Boceprevir Protease inhibitors NS5a Inhibitor NN Polymerase Inhibitors Nucleos/tides Polymerase inhibitors 1 st Generation 2 nd wave i.e. Simeprevir Paritaprevir/r 2nd Generation Grazoprevir ABT st Generation Daclatasvir Ledipasvir Ombitasvir Elbasvir 2 nd Generation GS 5816 ABT 530 Dasabuvir 2 nd Generation : Sofosbuvir High Moderate Low Very low

22 Gt. Target NS5B NS5A NS3/NS4 Riba Combo NUC No NUC Sofosbuvir + Ledipasvir 1 e 4 Sofosbuvir+ Daclatasvir Sofosbuvir + Simeprevir 3D Trio 2 Sofosbuvir + RBV Sofosbuvir + RBV 3 Sofosbuvir + Daclatasvir Sofosbuvir + Ledipasvir Potenza e Barriera genetica: Alta Media Bassa

23 Stato dell arte del trattamento dell epatite da HCV nel paziente coinfetto Chi trattare: la selezione per il trattamento Come trattare : Inquadramento clinico Opzioni terapeutiche Terapia ARV concomitante Efficacia delle opzioni terapeutiche disponibili Monitoraggio in corso di terapia Monitoraggio post terapia

24 Drug-drug interactions between HCV DAAs and HIV antiretrovirals

25 Stato dell arte del trattamento dell epatite da HCV nel paziente coinfetto Chi trattare: la selezione per il trattamento Come trattare : Inquadramento clinico Opzioni terapeutiche Terapia ARV concomitante Efficacia delle opzioni terapeutiche disponibili Monitoraggio in corso di terapia Monitoraggio post terapia

26 Efficacy of Sofosbuvir + Ribavirin in HCV G2 (12 weeks) G3 & 4 (24 weeks) stratified according to cirrhosis previous treatment and HIV reactivity % SVR12 SVR N * 26 29* 31 Sovaldi SPC ; Sulkowsky et al. Ann Int Med 2014; Molina et al Int AIDS Conf 2014

27 Simeprevir and Sofosbuvir with modified doses of Ribavirin on Telaprevir experienced HIV coinfected cirrhotics with HCV A randomized open label pilot study: STOP C Basu PP AASLD 2014

28 Sofosbuvir + Simeprevir in HIV/HCV vs HCV Del Bello et al CROI 2015 abstract #45

29 Real life data on Sofosbuvir + Simeprevir ( + RBV) in HIV/HCV : CROI 2015 Author/ Pts Character. Abstract N SVR/ total Grant J all /20 (90%) Marks K (PI exp) /13 (92%) Gilmore (cirrhotics) /29 (76%) Del Bello D ( all) /29 (90%) All 78/91 (86%)

30 Naggie S et al CROI 2015

31 ALLY 2 Daclatasvir + Sofosbuvir in HIV-HCV Wyles DL et al CROI 2015

32 ALLY 2 Daclatasvir + Sofosbuvir in HIV-HCV

33 ALLY 2 Daclatasvir + Sofosbuvir in HIV-HCV

34 Turquoise-I 3D Abbvie + RBV in HIV/HCV coinfection 1 withdrawn consent 2 reinfection after SVR4 1 Breakthrough 1 Relapse 12 cirrhotics : SVR in 10/12 10 Null responders SVR in 8/10 56 HCV G1a SVR in 51/56 (91%) 7 HCV G1b SVR in 7/7

35 Stato dell arte del trattamento dell epatite da HCV nel paziente coinfetto Chi trattare: la selezione per il trattamento Come trattare : Inquadramento clinico Opzioni terapeutiche Terapia ARV concomitante Efficacia delle opzioni terapeutiche disponibili Monitoraggio in corso di terapia Monitoraggio post terapia

36 Higher incidence of rash demonstrated with increased exposure to SIM: findings from Phase 3 studies Similar relationships between exposure and: - Photosensitivity - Pruritus - Dyspnoea - Increased bilirubin drugs/antiviraldrugsadvisorycommittee/ucm pdf (accessed February 2015) Phase 3 trials (C208, C216, HPC3007); AUC: area under the concentration-time curve

37 In non-hcv subjects, patients with moderate or severe hepatic impairment had higher exposure to SIM than healthy controls What are the treatment options in these patients? PEG-IFN is contraindicated in CTP class B or Class C Ongoing studies will evaluate the pharmacokinetics of SIM in patients with moderate or severe hepatic impairment drugs/antiviraldrugsadvisorycommittee/ucm pdf (accessed February 2015) Phase 3 trials (C208, C216, HPC3007)

38 Simeprevir and Sofosbuvir Regimens for Hepatitis C: Decompensation and Serious Adverse Events 4.5% of patients experienced liver decompensation or an SAE during treatment or within one month after EOT. The untoward events were likely to be treatment related because the Cases had not had similar events for at least the 12 month period prior to starting treatment. Liver decompensation or an SAE led to treatment discontinuation in 1.4% (7/499). Risk factors for decompensation/sae included low baseline albumin and high total bilirubin. Interestingly, fibrosis stage was not a risk The 4.5% incidence of decompensation/sae suggests that a subgroup may exist who could benefit from more intensive monitoring or some type of intervention. Perumalswami P. et al CROI 2015 abstr. # 648

39 Utility of Hepatitis C Viral Load Monitoring with Ledipasvir and Sofosbuvir Therapy Sidharthan S et al. CROI 2015 Abstract # 689

40 Stato dell arte del trattamento dell epatite da HCV nel paziente coinfetto Chi trattare: la selezione per il trattamento Come trattare : Inquadramento clinico Opzioni terapeutiche Terapia ARV concomitante Efficacia delle opzioni terapeutiche disponibili Monitoraggio in corso di terapia Monitoraggio post terapia

41 Impact of SVR on Decompensation in 12067HCV monoinfected and 372 HIV/HCV coinfected from VA and VACS cohorts HIV /HCV HCV Tate JP et al CROI 2015 Abstr # 656

42 Stato dell arte del trattamento dell epatite da HCV nel paziente coinfetto Messaggi Chiave: Selezione per il trattamento: terapia universale epatite C HIV+ priorità anche per F>1 Come trattare : Inquadramento clinico: storia clinica stadiazione malattia epatica Opzioni terapeutiche: con sofosbuvir o sofosbuvir free 4-5 opzioni G1e 4 3 opzioni G3 1 opzione G2 Terapia ARV concomitante: Sofosbuvir e daclatasvir flessibilità e compatibilità con tutti I regimi di cart Efficacia delle opzioni terapeutiche disponibili: elevata tranne che per HCVG3 experienced Monitoraggio in corso di terapia: funzione epatica Sofo + Simeprevir HCVRNA quale metodo quale predittività Monitoraggio post terapia non abbassare la guardia