Ricerche Microbiologiche Standard del Regno Unito

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1 Ricerche Microbiologiche Standard del Regno Unito Ricerca di Encefalite Virale e Meningite Emesso da Standards Unit, Microbiology Services, PHE Linea Guida Clinica I G 4 I Emissione no: 2.3 I Data emissione: I Pagina 1 di 31 Crown copyright 2014

2 Ringraziamenti Le Procedure Standard del Regno Unito per le Ricerche Microbiologiche (SMI - Standards for Microbiology Investigations) sono sviluppate sotto l'egida della Public Health England (PHE) in collaborazione con il Servizio Sanitario Nazionale (NHS - National Health Service), la Sanità Pubblica del Galles e con le organizzazioni professionali i cui loghi sono di seguito elencati sul sito web Le SMI sono sviluppate, revisionate e controllate da diversi gruppi di lavoro che sono supervisionati da un comitato direttivo (consultare Si ringraziano per contributi forniti i numerosi operatori dei laboratori clinici, gli specialisti e i laboratori di riferimento che hanno fornito informazioni e commenti durante lo sviluppo di questo documento. Si ringraziano i Revisori Medici per le modifiche apportate ai contenuti clinici. Per ulteriori informazioni contattare: Standards Unit Microbiology Services Public Health England 61 Colindale Avenue London NW9 5EQ standards@phe.gov.uk Website: Le Procedure Standard del Regno Unito per le Ricerche Microbiologiche sono sviluppate con la collaborazione di: Linea Guida Clinica I G 4 I Emissione no: 2.3 Data emissione: Pagina: 2 di 31

3 Contenuti RINGRAZIAMENTI... 2 CONTENUTI... 3 TABELLA MODIFICHE... 4 RICERCHE MICROBIOLOGICHE STANDARD DEL REGNO UNITO: SCOPO E OBIETTIVO... 5 SCOPO DEL DOCUMENTO... 8 INTRODUZIONE MENINGITE ENCEFALITE NOTE AGGIUNTIVE SU AGENTI VIRALI SELEZIONATI DELLA PATOLOGIA DEL SNC CONSIDERAZIONI SULLA SICUREZZA BIBLIOGRAFIA NICE ha accreditato la procedura usata dalla Public Health England per elaborare gli Standards for Microbiology Investigations. L accreditamento è valido per 5 anni dal Luglio Informazioni più dettagliate sull accreditamento possono essere consultate: Per ulteriori informazioni sul nostro accreditamento consultare: : Linea Guida Clinica I G 4 I Emissione no: 2.3 Data emissione: Pagina: 3 di 31

4 Tabella delle Modifiche Ciascun metodo SMI possiede una registrazione separata delle correzioni. Quelle attuali sono specificate in questa pagina. Le precedenti modifiche sono disponibili presso la I documenti nuovi o revisionati devono essere controllati in ciascun laboratorio in accordo con il sistema locale di gestione della qualità. Modifica No/Data. 3/ Emissione eliminata. no 2.2 Emissione inserita no. 2.3 Sezione(i) interessate/pagina no. Modifica. Documento intero. Il documento è stato inserito in un nuovo formato che evidenzia il passaggio della Health Protection Agency alla Public Health England. Prima pagina ridisegnata. Rinominata la pagina di Stato come Scopo e Obiettivo ed aggiornata in modo appropriato. I loghi delle organizzazioni professionali sono stati revisionati ed aggiornati.. Il contenuto scientifico rimane invariato. Modifica No/Data. 2/ Emissione eliminata. no 2.1 Emissione inserita no. 2.2 Sezione(i) interessate. Intero documento Bibliografia Modifica. QSOP 48 in precedenza ora G4 Documento presentato in nuovo formato. Bibliografia In parte aggiornata. Linea Guida Clinica I G 4 I Emissione no: 2.3 Data emissione: Pagina: 4 di 31

5 Ricerche Microbiologiche Standard del Regno Unito # : Scopo e Obiettivo Utilizzatori delle SMI Nel Regno Unito le SMI sono principalmente destinate come risorsa generale ai professionisti che operano nel campo della medicina di laboratorio e delle malattie infettive. Le SMI forniscono ai clinici informazioni in merito allo standard dei servizi di laboratorio riferibili alle ricerche per la diagnosi delle infezioni nei loro pazienti e le documentazioni forniscono indicazioni che facilitano la prenotazione elettronica di tests appropriati da parte dei reparti ospedalieri. Le SMI forniscono gli standard per le ricerche microbiologiche anche ai responsabili della sanità pubblica che devono considerarle come parte delle procedure da adottare per la salute (sia clinica che pubblica) per la propria popolazione. Informazioni di Base per le SMI Le SMI comprendono algoritmi e procedure raccomandate che riguardano tutte le componenti del processo diagnostico dalla fase pre-analitica (sindrome clinica) alle diverse fasi analitiche (prove di laboratorio) e post-analitiche (interpretazione e comunicazione dei risultati). Gli algoritmi delle sindromi sono corredati da informazioni più dettagliate contenenti consigli sulle indagini per specifiche malattie e infezioni. Note orientative riguardano il contesto clinico, la diagnosi differenziale e indagini appropriate per particolari condizioni cliniche. Le note orientative descrivono metodologie di laboratorio essenziali che sono alla base della qualità, ad esempio la validazione della prova, la garanzia della qualità, la definizione dell'incertezza della determinazione. La Standardizzazione del processo diagnostico conseguente all'adozione delle SMI consente di garantire in tutto il Regno Unito strategie d indagine equivalenti nei diversi laboratori ed è una condizione essenziale per interventi nel campo della sanità pubblica, della sorveglianza, e per le attività di ricerca e di sviluppo. Nel Regno Unito le SMI rappresentano strategie omogenee per le prove diagnostiche e la programmazione degli interventi di sanità pubblica Collaborazione Paritaria La preparazione e stesura delle SMI è effettuata mediante collaborazione paritaria fra PHE, NHS, Royal College of Pathologists e le organizzazioni professionali. L'elenco delle organizzazioni partecipanti può essere trovato su sito L'inclusione del logo di una organizzazione in una SMI implica il sostegno degli obiettivi e del processo di preparazione del documento. I rappresentanti delle organizzazioni professionali fanno parte del comitato direttivo e dei Gruppi di Lavoro che sviluppano le SMI. Le opinioni dei rappresentanti possono non essere rigorosamente conformi a quelle dei membri delle organizzazioni a cui appartengono né a quelle delle loro organizzazioni. I rappresentanti prescelti rappresentano uno strumento bidirezionale per la consultazione e dialogo. Le opinioni espresse sono ricercate con un processo di consultazione. Le SMI sono sviluppate, revisionate ed aggiornate con un ampio processo di consultazione # Microbiologia è usato come termine generico per includere le due specialità di Microbiologia Medica riconosciute dal GMC (General Medical Council), (che comprende Batteriologia, Micologia e Parassitologia) e la Virologia Medica. Linea Guida Clinica I G 4 I Emissione no: 2.3 Data emissione: Pagina: 5 di 31

6 Assicurazione di Qualità Il NICE (National Institute for Health and Care Excellence) ha accreditato la procedura utilizzata dai Gruppi di Lavoro per produrre le SMI L accreditamento è applicabile a tutte le linee guida prodotte dall Ottobre del La procedura per lo sviluppo delle SMI è certificata dalla ISO 9001:2008. Le SMI rappresentano una procedura standard di buona qualità pratica alla quale si devono attenere per la propria attività tutti i laboratori di microbiologia clinica e di sanità pubblica del Regno Unito. Le SMI sono accreditate dal NICE e non rappresentano gli standard minimi di attività, e neppure il più alto livello di complesse indagini di laboratorio disponibili nel Regno Unito. Utilizzando le SMI, i laboratori dovranno tenere conto delle esigenze locali e intraprendere ricerche addizionali qualora opportune. Le SMI aiutano i laboratori a soddisfare i requisiti dell accreditamento con la promozione di procedure d elevata qualità che possono essere verificate. Le SMI forniscono inoltre un punto di riferimento per lo sviluppo del metodo. Queste stesse devono essere utilizzate in associazioni con altre SMI. Le prestazioni della SMI dipendono dal personale ben addestrato e dalla qualità dei reagenti e delle attrezzature utilizzate. I laboratori dovrebbero assicurare che tutti i reagenti di tipo commerciale e quelli messi a punto in laboratorio siano stati validati e risultati idonei allo scopo. I laboratori devono partecipare a programmi di valutazione di qualità esterni ed eseguire le relative procedure del controllo di qualità interno. Coinvolgimento del Paziente e della Comunità Nello sviluppo delle SMI i rispettivi Gruppi di Lavoro sono impegnati per favorire il coinvolgimento dei pazienti e dell opinione pubblica. Grazie al coinvolgendo pubblico, di operatori sanitari, ricercatori e organizzazioni di volontariato la SMI risultante sarà strutturalmente valida e atta a soddisfare le esigenze dell'utente. L opportunità di partecipazione per contribuire alla consultazione è estesa al pubblico con l accesso libero al nostro sito web Informazione della Gestione e dei Dati Sensibili La PHE è un organizzazione che condivide le direttive Caldicott. Ciò significa prendere ogni possibile precauzione per prevenire la diffusione non autorizzata di informazioni sui pazienti e di garantire che le informazioni relative agli stessi siano mantenute in condizioni di sicurezza. Lo sviluppo di metodi SMI è assoggetto agli obiettivi PHE di Uguaglianza I Gruppi di Lavoro SMI sono impegnati a raggiungere gli obiettivi di parità di consultazione efficace con gli appartenenti al pubblico, i partner, le parti interessate ed i gruppi specialistici coinvolti. Dichiarazione Legale Mentre ogni cura è stata intrapresa per la preparazione delle SMI, PHE e ogni altra organizzazione di sostegno, deve, per quanto possibile in base a qualunque legge vigente, escludere la responsabilità per tutte le perdite, costi, reclami, danni o spese derivanti da o connessi all'uso di una SMI o con qualsiasi informazione ivi contenuta. Se si apportano modifiche a una SMI, si deve porre in evidenza dove e da chi sono state effettuate tali modifiche. Le conoscenze di base e la tassonomia microbica per la SMI sono le più complete possibili, al momento della pubblicazione. Eventuali omissioni e nuove informazioni saranno considerate nel corso della prossima revisione. Queste procedure standard (SMI) possono essere sostituite solo da revisioni dello standard, azione legislativa, o in seguito ad indicazioni da parte dell ente accreditato NICE. I diritti d autore delle SMI sono della Crown e questi dovrebbero essere riconosciuti quando appropriato. Linea Guida Clinica I G 4 I Emissione no: 2.3 Data emissione: Pagina: 6 di 31

7 Citazione Suggerita per questo Documento Public Health England. (2014). Investigation of Viral Encephalitis and Meningitis. UK Standards for Microbiology Investigations. G 4 Emissione Linea Guida Clinica I G 4 I Emissione no: 2.3 Data emissione: Pagina: 7 di 31

8 Scopo del Documento Tipodi Campione Liquido cerebro rachidiano (LCR), siero, plasma, biopsia cerebrale, tamponi, feci. urina Scopo Questo metodo descrive l esame dei campioni per encefalite virale e meningite. Questa SMI deve essere usata congiuntamente con le altre SMI. Introduzione Un gran numero di agenti infettivi causa malattie del sistema nervoso centrale (SNC). Questi includono batteri, funghi, parassiti, virus e prioni. Questa linea guida descrive i patogeni virali responsabili dell encefalite virale e della meningite. Per altre dettagliate informazioni sulla manifestazione clinica e risultati del LCR fare riferimento ai libri di testo standard delle malattie infettive. 1 Meningite La meningite è definita come infiammazione delle meningi. I sintomi della meningite sono febbre acuta, cefalea, rigidità nucale e fotofobia. La cefalea è di solito grave e diffusa, spesso pulsante. Possono essere associate nausea e vomito. Come criterio diagnostico il valore predittivo della cefalea negli adulti è scarso, circa del 50%. Anche nei pazienti affetti la nausea e vomito sono predittivi solo nel 30% dei casi. Nei bambini possono comparire solo segni aspecifici come inappetenza, irritabilità, letargia e irrequietezza. Il riconoscimento precoce della meningite acuta è di vitale importanza, e la differenziazione tra infezione batterica, meningite batterica parzialmente trattata e meningite virale è fondamentale per consentire un appropriato trattamento della persona infetta e la gestione dei contatti. La meningite cronica è definita come persistenza d infiammazione meningea per oltre 4 settimane. L infezione da virus Parotite e la coriomeningite linfocitaria (CML), sono infezioni virali che a volte persistono per 3 o 4 settimane, ma la vera meningite virale cronica è rara se non in pazienti immunodeficienti. La meningite cronica da enterovirus compare in pazienti con ipogammaglobulinemia, in particolare agammaglobulinaemia X-correlata1. I virus possono essere rilevati con metodi molecolari (ma non dalla cultura) se sono state somministrate immunoglobuline, e possono permanere per lungo periodi2,3. La meningite causata da infezione da HIV può essere prolungata e si manifesta nella sindrome acuta retrovirale 4. La meningite ricorrente è caratterizzata da risoluzione della malattia clinica e ritorno alla normalità delle modificazioni dei parametri del LCR. E occasionalmente associata a recidive di lesioni da herpes simplex genitale di tipo 2. La meningite di Mollaret è una rara forma di meningite ricorrente associata a herpes virus, in genere HSV di tipo 2, anche se è stata segnalata l'infezione causata da HSV di tipo 1 5. Compaiono episodi febbrili ricorrenti, meningismo, e grave cefalea, spesso associati a deficit neurologici transitori quali, paralisi dei nervi cranici e convulsioni. Nel LCR si riscontra pleiocitosi linfocitaria e possono essere presenti grandi 'cellule endoteliali (cellule di ' Mollaret '- probabilmente monociti). Gli attacchi sono separati da settimane o mesi e sono autolimitanti. Linea Guida Clinica I G 4 I Emissione no: 2.3 Data emissione: Pagina: 8 di 31

9 1.1 Diagnosi di Meningite Virale La meningite virale può essere confermata dall'esame del liquido cefalorachidiano (LCR).Nella meningite virale di solito è presente nel liquido cefalorachidiano linfocitosi con <500 cellule, ma un conteggio negativo non può escludere la diagnosis 6. Nella fase precoce dell infezione nel LCR è frequente un aumento dei neutrofili. La concentrazione delle proteine può essere lievemente aumentata, quella del glucosio è generalmente normale (ma può essere ridotta nell infezione da parotite e da virus della coriomeningite linfocitaria). La meningite batterica invece è caratterizzata da un elevato conteggio di globuli bianchi nel LCR (> 500 x 10 6 cellule / L), proteinoracchia aumentata, e ridotta glicoracchia. La capacità della proteina e C reattiva e della procalcitonina di differenziare in fase acuta la meningite virale da quella batterica rimane ancora da dimostrare. L identificazione dei virus nei tessuti cerebrali o nel liquido cefalorachidiano (LCR), o la dimostrazione di produzione di anticorpi intratecale, è diagnostica in un appropriato ambiente ospedaliero. Nel caso di infezioni del SNC in cui non siano disponibili tessuto cerebrale o LCR, è possibile ottenere risultati che suggeriscano eziologia da un virus neurotropo con l esame colturale per virus o la PCR, eseguiti su un altro campione come feci o plasma. Sono disponibili anche accertamenti su siero per rilievo di anticorpi IgM anti virus noti per causare infezione del SNC o il rilievo di un significativo aumento del titolo anticorpale serico per un determinato virus. L esame colturale rimane ancora ogi un utile complemento alla PCR per consentire una rapida tipizzazione del virus. Per molti virus, in particolare adenovirus ed enterovirus, sono disponibili schemi di tipizzazione convenzionali con ricorso all immunofluorescenza o alla neutralizzazione rispetto ai sistemi di tipizzazione molecolare. 2 Encefalite Encefalite è un processo infiammatorio che coinvolge il parenchima cerebrale, anche se è spesso associata a meningite (meningoencefalite). L encefalite virale acuta di solito inizia con febbre e cefalea, come una meningite acuta, ma associati a manifestazioni di coinvolgimento cerebrale - alterato livello di coscienza (che vanno dal letargo lieve al coma), confusione, disorientamento, alterazioni dello stato mentale, come delirio, cambiamento di personalità, agitazione, allucinazioni, alterazioni neurologiche focali, deficit dei nervi cranici, e in oltre il 50% dei casi, convulsioni. Le cefalee, in genere diffuse, sono causate da aumento della pressione intracranica e dal coinvolgimento delle meningi. La cefalea può manifestarsi precocemente come unico sintomo. L Herpes simplex è la causa più frequente di encefalite virale sporadica. Tuttavia, in molti casi tipici nessun agente eziologico è stato identificato 7. L aumento dei viaggi all'estero rende necessario prendere in considerazione la possibilità di infezioni importate, in particolare, nel RU, in caso di meningite asettica o encefalite, a quelle da arbovirus. Lo spettro degli agenti implicati nell encefalite varia notevolmente nelle diverse parti del mondo, con sorgente dei principali agenti eziologici in Sud America 7 ben diversi da quelli del Sud Est Asiatico 8,9. L encefalite postinfettiva si manifesta abbastanza precocemente dopo un'infezione virale acuta. È un encefalomielite acuta disseminata associata a un processo autoimmune con demielinizzazione causata da cellule T reattive verso la mielina. Un esempio classico è quello osservato dopo la vaccinazione contro il vaiolo. Questa forma morbosa sii è verificata con un incidenza di 3 casi per milione di vaccinazioni primarie, compare tra 8 a 15 giorni dopo la vaccinazione con percentuale di decessi fra il 15 e 25% 10. Complicanze simili possono verificarsi con il morbillo (circa 1 caso ogni 1000), parotite, rosolia ed EBV. Linea Guida Clinica I G 4 I Emissione no: 2.3 Data emissione: Pagina: 9 di 31

10 L encefalite subacuta si verifica anni dopo l'infezione iniziale. Esempi sono panencefalite progressiva da rosolia, rara manifestazione comparsa 8-19 anni dopo rosolia congenita o perinatale e subacuta sclerosante associata a infezione da morbillo (consultare paragrafo 3.17 Morbillo) Diagnosi di Encefalite Virale Acuta I riscontri clinici (quali eruzione cutanea tipica) o caratteristiche epidemiologiche (viaggio in area endemica, con presenza di focolaio epidemico, esposizione ad animali), sono raramente sufficienti per emetter una diagnosi. Sono di solito necessarie le indagini di laboratorio. L'indagine iniziale richiede spesso una TAC cerebrale, per escludere lesioni occupanti spazio prima di eseguire la puntura lombare. L encefalite da herpes simplex è tipicamente focale, con Tac che evidenzia modificazioni focali temporali in più del 70% dei casi e RM ed EEG che segnalano anomalie nel lobo temporale con percentuale superiore al 90%. Si possono manifestare tre diverse infezioni che nel 90% sono associate ad anomalie della RM nei gangli basali e del talamo - encefalite equina orientale, encefalite giapponese ed encefalite da zecche 12. Altri agenti eziologici tendono a causare encefalite più diffusa, anche se l'infezione del virus La Crosse è grado di produrre cambiamenti focali simili a quella da HSV 13. La diagnosi di encefalite virale acuta può essere confermata dall'esame del LCR. I cambiamenti del liquor in corso di encefalite sono simili a quelli della meningite virale con concentrazione delle proteine moderatamente innalzate, aumento del conteggio dei linfociti (> 5 ma <500 X 10 6 cells/l). Nelle prime fasi dell infezione la linfocitosi può essere assente nei soggetti immunocompetenti e anche nei pazienti immunocompromessi, inclusi quelli con infezione da HIV 14. La glicoracchia è generalmente normale, ma può abbassarsi in corso di parotite e in fase avanzata d infezione da herpes simplex e da virus della coriomeningite linfocitaria. L abbassamento della glicorrachia deve allertare il medico per escludere la possibilità di una causa non-virale per le manifestazioni del SNC, quali ad esempio, infezioni fungine, leptospirosi, infezioni da micobatteri, sifilide, sarcoidosi o neoplasia. I globuli rossi possono essere presenti a causa di un evento traumatico o in corso di encefalite avanzata da herpes simplex. Per diagnosticare l'encefalite virale oggigiorno sono raramente necessari accertamenti colturali, istologici e l'esame al microscopio elettronico di una biopsia cerebrale. La procedura chirurgica per ottenere una biopsia dell encefalo è invasiva ed è associata a significativa morbilità. La procedura inoltre presenta la possibilità di un errore di campionamento. I saggi PCR sul LCR sono da tempo utilizzati per la diagnosi di infezione del SNC e in generale forniscono elevati livelli diagnostici 15,16,17. Può essere richiesta attenzione nell'interpretazione dei risultati quando sono disponibili prove che suggeriscono possibilità di latenza virale nel SNC, come per HHV6 18. Ai pazienti con sospetta encefalite virale da herpes simplex, in attesa dei risultati della PCR eseguita su LCR, si somministra di solito Aciclovir per via endovenosa. I saggi PCR per l'herpes simplex di tipo 1 e 2, enterovirus e parechovirus, e altri agenti eziologici, quali VZ, EBV, HHV-6 e di CMV sono facilmente disponibili in laboratori di virologia specializzati, a volte con formati multiplex PCR. I saggi Multiplex PCR possono essere disponibili per rilevare alcuni virus diversi comuni associati con manifestazioni specifiche o a gruppi di pazienti (per esempio, pazienti immunocompromessi). Questi possono essere utili quando il volume di LCR è limitato, ma la sensibilità e la specificità per ciascun virus dovrebbero essere simili o migliore di quella ottenuta utilizzando il singolo saggio bersaglio. Linea Guida Clinica I G 4 I Emissione no: 2.3 Data emissione: Pagina: 10 di 31

11 È fondamentale essere consapevoli della sensibilità e specificità di qualsiasi PCR utilizzata. Può non essere possibile escludere specifiche cause virali basandosi su un singolo risultato PCR negativo, e in presenza dell evidenza clinica nella profressione dell infezione, dovrebbe essere richiesto un successivo campione di LCR. La PCR per arbovirus e LCM può richiedere l invio ai centri di riferimento, quali CAMR, di Porton Down. Le prove sierologiche continuano ad assumere un ruolo importante nella diagnosi. L'aumento dei titoli e la reattività IgM nel siero sono in grado di sostenere una diagnosi specifica, mentre il valore del rapporto anticorpale siero:csf può essere diagnostico dimostrando produzione intratecale di anticorpi. 2.2 Diagnosi di Encefalite Post Infettiva La diagnosi di encefalite post infettiva dipende dal riconoscimento di un nesso temporale tra la malattia neurologica e l'infezione antecedente. I saggi per gli anticorpi sono utili per confermare la diagnosi virale, in particolare quelli per le IgM seriche. Il LCR non sempre pone in evidenza la produzione intratecale di anticorpi verso virus scatenante, e la PCR è generalmente negativa. 2.3 Diagnosi di SSPE All EEG si rileva un modello periodico caratteristico, con scatti ogni 3 a 8 secondi ad alto potenziale, onde lente acute seguite da periodi di sottofondo attenuato ("flat") 19. Il LCR è acellulare. Il livello di proteine è normale o leggermente aumentato ma è presente una gammaglobulina spiccatamente elevata (> 20% del totale delle proteine del LCR). La concentrazione degli anticorpi anti-morbillo nel LCR è elevata e spesso di tipo oligoclonale. La documentazione dell imagine cerebrale presenta lesioni multifocali della sostanza bianca, atrofia corticale, e allargamento ventricolare. Virus del morbillo può essere coltivato dal tessuto cerebrale con tecniche speciali di cocoltivazione. L antigene virale può essere identificato con l immunoistochimica. Il genoma del virus del morbillo può essere rilevato dall ibridazione in situ e dalla PCR. Cause virali di meningite e / o encefalite I virus in corsivo sono endemici nel Regno Unito Infezione diretta Alphaviruses- Flaviviridae- Bunyaviridae- Paramyxoviridae- Arenaviridae- Eastern Equine, Western Equine, Venezuelan Equine St Louis, Murray Valley, West Nile a, Japanese, Dengue, Tick-borne encephalitis b, Central European encephalitis b, Louping ill c La Crosse, Rift Valley, Toscana Mumps, Measles, Hendra, Nipah Machupo, Junin, Lassa Picornaviridae- Poliovirus d, Coxsackieviruses, Echoviruses, Parechoviruses, Enterovirus 71 Reoviridae- Rhabdoviridae- Filoviridae- Retroviridae- Colorado tick fever Lyssavirus b, Rabies b Ebola, Marburg HIV Linea Guida Clinica I G 4 I Emissione no: 2.3 Data emissione: Pagina: 11 di 31

12 Herpesviridae- Adenoviridae- Parvoviridae HSV 1 and 2, VZV, EBV, CMV, HHV6, Herpes B Adenovirus Parvovirus B19 Post infettiva Togaviridae- Orthomyxoviridae- Paramyxoviridae- Poxviridae Herpesviridae- Rubella Influenza Mumps, Measles Vaccinia e VZV, EBV a - Sorveglianza in corso nel Regno Unito b - Centrale / Europa Occidentale c - Molto raro d - Nel Regno Unito come quota di malattia associata al vaccino (eradicato il virus selvaggio) e - Post-immunizzazione 3 Note aggiuntive su Determinati Agenti Virali della Patologia del SNC 3.1 Adenovirus L encefalite da Adenovirus è relativamente rara anche nei pazienti immunocompromessi 20. L'esordio è acuto e l'esito è di solito ma non costantemente benigno 20. La percentuale maggiore di encefalite da adenovirus è stata descritta in un focolaio epidemico causato da adenovirus 7 in bambini ospedalizzati 22. Nei bambini di età inferiore a 3 anni è stata recentemente descritta una sindrome da encefalopatia transitoria associata a sintomi respiratori delle vie aeree superiori Diagnosi di Infezione da Adenovirus La diagnosi sierologica è generalmente ottenuta con la ricerca dell aumento dei titoli dell'antigene degli adenovirus con la DDC. La diagnosi è spesso ottenuta con l immunofluorescenza che rileva l'antigene in un appropriato campione di aspirato nasofaringeo se sono presenti sintomi respiratori, e con la cultura del virus, spesso usando la tecnica shell vial (DEAFF), in HeLa, HEP2, A549 (più sensibile), fibroblasti (meno sensibili), o cellule La PCR è più sensibile della cultura nella maggior parte degli studi e può essere eseguita sugli stessi campioni usati per la coltura del virus, comprendente LCR, tamponi faringei e nasali, risciacquo nasale e sangue con anticoagulanti Encefalite Centro Europea Consultare encefalite da zecche. 3.3Cytomegalovirus L encefalite, con tipiche lesioni periventricolari, si manifesta come componente della sindrome congenita da CMV. Nei pazienti immunocompromessi per AIDS è stata fino a poco fa una delle Linea Guida Clinica I G 4 I Emissione no: 2.3 Data emissione: Pagina: 12 di 31

13 cause più comuni di malattia del sistema nervoso (16%) 25. L encefalite da CMV si manifesta anche durante la fase di post-trapianto, ma si ritiene sia un evento raro. Tuttavia CMV DNA è stato riscontrato in sede encefalica nel 50% di pazienti con trapianto di fegato presentanti sintomatologia a livello del SNC 26. Casi sporadici sono stati descritti in pazienti immunocompromessi 27. La manifestazione clinica dell encefalite da CMV spesso non è specifica Diagnosi di Encefalite da CMV La PCR CMV su LCTr è il miglior saggio diagnostico, con sensibilità di circa il 79% o maggiore 25,28. La prova è confortata dalla reattività delle IgM CMV presenti nel siero, sangue, urine, dalla cultura tampone del faringeo e dalla PCR. Tuttavia sono diagnostici solo la PCR su LCR e la produzione anticorpale intratecale per CMV. 3.4 Virus Dengue L'incidenza di malattia del SNC in caso di infezioni di dengue potrebbe essere sottostimata come per gli altri arbovirus encefalitogenici che spesso convivono con il virus dengue. Nelle aree in cui è endemico il virus dengue dovrebbe essere considerato nella diagnosi differenziale di encefalite. In uno studio di encefalite in Vietnam il 4% dei casi sembra essere associato al virus dengue Diagnosi di Infezione da Virus Dengue Si consiglia la ricerca nel siero o nel liquido cefalorachidiano di anticorpi con metodo ELISA IgM a cattura, anche se i metodi immunologici simili mostrano prestazioni soddisfacenti 30. L isolamento del virus è effettuato in cellule di zanzara e il rilevamento con immunofluorescenza. L'isolamento dal siero prelevato entro 5 giorni dall esordio fornisce risultato positivo in oltre il 60% dei casi Enterovirus e Parechovirus Le infezioni da enterovirus rappresentano la maggior parte dei casi di meningite virale 32. Le infezioni da poliomielite inducono malattie neurologiche in circa l'1% dei casi, con meningite asettica più frequente che nella poliomielite paralitica. Nei bambini la meningite asettica è frequentemente causata da enterovirus, e manifesta di solito un decorso benigno. Sono frequentemente coinvolti Coxsackie A7, A9, B1-6, echovirus 4, 6, 11, 14, 16, 25, 30, 31. Nell ipogammaglobulinemia l irritazione meningea cronica o l encefalite possono verificarsi a causa di infezione cronica da enterovirus. La meningite da enterovirus tende ad assumere andamento stagionale, con un picco nei mesi estivi. L encefalite enterovirale è rara e può essere associata o no alla meningite. Ha andamento relativamente benigno, anche se si possono verificare occasionali sequele neurologiche, che comprendono danneggiamenti dell ipotalamo-ipofisi 33. L enterovirus 71 sembra avere una particolare affinità per il sistema nervoso centrale, producendo meningite asettica, paralisi flaccida acuta o encefalite del tronco cerebrale 34. In corso di epidemia la maggior parte dei casi si manifesta nei bambini con età inferiore a 5 anni 35. La malattia mano, piede e bocca può anche essere una caratteristica di epidemie con un elevata percentuale di disordini neurologici 36. I parechovirus umani 1 e 2, in precedenza echovirus 22 e 23, sono più frequentemente associati a diarrea e a malattie respiratorie rispetto al coinvolgimento del SNC 37. Casi di meningite e di encefalite si manifestano saltuariamente con questi agenti eziologici 38. Linea Guida Clinica I G 4 I Emissione no: 2.3 Data emissione: Pagina: 13 di 31

14 3.5.1 Diagnosi di Infezione da Enterovirus In corso di meningite da enteroviru la cultura virale è relativamente sensibile (50%) 5 ma un miglioramento dei casi diagnosticati può essere ottenuto con la RT-PCR 6,17,39,,40. Sono richieste sonde separate per la ricerca di enterovirus e parechovirus 38. La prova su siero con saggio ELISA IgM per Enterovirus può essere utile per la diagnosi di infezione recente. 3.6 Epstein-Barr Virus L encefalite e meningite sono riconosciute come complicanze frequenti della febbre ghiandolare 41. L infezione acuta da EBV presenta nel 4 al 5% dei casi di malattia neurologica correlata, mentre EBV riattivata è segnalata come causa importante di complicanze neurologiche in età pediatrica Diagnosi di Encefalite da EBV Il riscontro su liquor di EBV con DNA PCR è diagnostico per malattia del SNC (purché non vi sia stato un evento traumatico). Quando si esegue la PCR quantitativa i livelli sono relativamente elevati nei linfomi EBV del SNC e nei casi acuti di encefalite da EBV, e inferiorii nelle sindromi post-infettive EBV-correlate come quelle di Guillain-Barre, encefalite acuta demielinizzante e mielite trasversale 43. Le ricerche degli anticorpi del siero possono agevolare la diagnosi di encefalite acuta da EBV, per esempio quando EBV VCA IgM è positivo e anti-ebna negativo. 3.7 Herpes Simplex Virus Herpes simplex virus colpisce il sistema nervoso centrale in diverse circostanze. Nei rari casi di herpes simplex congenito il danneggiamento del SNC è dovuto all encefalite erpetica intrauterina. Questa può verificarsi in qualsiasi periodo gestazionale 44. Nel periodo neonatale l acquisizione di HSV dalla madre durante il parto può presentasi con vescicole localizzate, encefalite con o senza coinvolgimento della cute o delle mucose, e come la diffusione disseminata dell infezione da HSV che coinvolge il SNC e altri organi 44. La percentuale di mortalità per patologia neonatale non trattata coinvolgente il SNC è del 50-l 80%. I pazienti trattati con aciclovir o vidarabina che sopravvivono all encefalite da herpes neonatale sono con maggior probabilità esposti a sequele neurologiche da virus HSV di tipo 2 rispetto a quelle da virus HSV Nel neonato infetto la scansione con RM mostra frequentemente lesioni emorragiche a livello della corteccia cerebrale 46. Nei soggetti sessualmente attivi, l'infezione primaria da virus di tipo genitale HSV 2 non di rado è associata a manifestazioni di meningite, in particolare nelle donne. Le lesioni genitali sono presenti solo in una minoranza di casi di meningite da HSV tipo di Anche se la meningite da herpes simplex è di solito autolimitante, con recupero spontaneo, possono manifestarsi casi gravi particolarmente nei pazienti immunocompromessi 48. L encefalite da Herpes simplex è la causa più frequente di encefalite sporadica, che colpisce 1/4/ per milione di abitanti all'anno. Oltre il 95% dei casi sono dovuti a HSV di tipo 1 49, includendo l'infezione primaria da HSV e la riattivazione di infezioni HSV latenti. Nelle due settimane precedenti la comparsa dei sintomi neurologici l esordio della malattia èl di tipo simil-influenzale. Le lesioni compaiono tipicamente nei lobi temporali 50. La somministrazione precoce di aciclovir è di fondamentale importanza per migliorare della prognosi Diagnosi di Meningite ed Encefalite da Herpes Simplex L associazione della ricerca della produzione intratecale di anticorpi e la PCR su LCR è considerata la strategia diagnostica più affidabile 52. In corso di encefalite da HSV si consiglia il Linea Guida Clinica I G 4 I Emissione no: 2.3 Data emissione: Pagina: 14 di 31

15 prelievo di un secondo campione di LCR per la PCR dopo14 giorni di trattamento. Se la PCR HSV è positiva si raccomanda un nuovo trattamento. Si deve ricordare che nei primi giorni dopo l'esordio dell encefalite da HSV la PCR su LCR può essere negativa in un numero significativo di patienti (oltre il 25%). La PCR quantitativa può assumere un ruolo nella valutazione della prognosi e nel monitoraggio della risposta alla therapia 53,54. L introduzione della PCR HSV ha consentito il rilievo di molti casi atipici o con scarse manifestazione cliniche, in particolare da HSV di tipo Nell encefalite neonatale da herpes la PCR HSV su LCR ha una sensibilità elevata 46,56. Inoltre la sensibilità può essere migliorata saggiando campioni di sangue e di LCR con la PCR 56,57. L HSV DNA rilevato nei neonati da spot di sangue essiccato può consentire la diagnosi precoce nei casi con sintomatologia incerta 58. E pure importante l'isolamento del virus o la PCR su campioni prelevati in altre sedi, quali le vescicole cutanee Cercopithecine Herpesvirus L'herpesvirus cercopithecine 1 (virus B della scimmia) è endemico tra i macachi, in cui provoca lievi lesioni localizzate e rimane in stao di latenza. Circa il 70% dei macachi adulti in cattività è portatore del virus B, che è emesso periodicamente nelle secrezioni urogenitali, saliva e liquido congiuntivale. Il contatto può causare lesioni vescicolari ed encefalomielite ascendente acuta demielinizzante 59. La percentuale di mortalità per encefalite da virus B è del 50-70% La diagnosi di Cercopithecine herpesvirus 1 La coltura del virus è stata considerata come lo standard di riferimento, ma ora è stata sostituita dalla PCR. Il saggio Taqman recentemente sviluppato è due volte più sensibile della culture Human Herpesvirus 6 (HHV6) E ben nota l'associazione di HHV-6 con convulsioni febbrili nei bambini di età inferiore a 2 anni 62. HHV-6 è anche una causa di meningite e di encefalite nei pazienti immunocompetenti e immunocompromessi 63,64. Nel trapiantato di midollo osseo, l esordio dell encefalite si manifesta tra 10 giorni a 15 mesi (mediana 45 giorni) dopo il trapianto. Le caratteristiche cliniche predominanti sono i cambiamenti negli atteggiamenti mentalii, con i25% dei pazienti affetti da convulsioni e cefalea, e il 17%, con variazioni neurologiche focali. Il conteggio delle cellule del LCR può essere normale, e le immagini neuro radiologiche sono raramente utili Diagnosi di Encefalite da HHV6 La positività sierologica delle IgM anti-hhv6 nel liquor è diagnostica. Un aumento di quattro volte del titolo anticorpale nel siero supporta la diagnosi ma evidenzia solo riattivazione del virus. La coltura del virus da LCS non è sensibile ed è più appropriata la PCR sul liquor 63,66. Anche se l'interpretazione dei risultati può richiedere cautela, in considerazione dell'alta prevalenza (oltre il 30%) del virus latente nel cervello è rilevabile con la PCR, è dubbio che l HHV6 DNA lo sia nel liquido cefalorachidiano, tranne che nell infezione attiva nel SNC 65, Virus dell Immunodeficienza Umana L infezione diretta di HIV nel SNC compare nel 10 al 50% dei pazienti con AIDS, comportando da ultimo demenza. Le prime manifestazioni sono subdole, come la ridotta capacità di concentrazione, progressione dell apatia, sintomi motori, quali debolezza e goffaggine e Linea Guida Clinica I G 4 I Emissione no: 2.3 Data emissione: Pagina: 15 di 31

16 peggioramento delle funzioni cognitive tra cui la perdita di memoria. La presenza nella sostanza grigia profonda e in quella centrale bianca di cellule giganti multinucleate è patognomonica 68. L encefalite da HIV può essere più frequente nei consumatori di droga che negli omosessuali infetti 69. L'incidenza dell encefalite da HIV, che si era ridotta per la disponibilità di una terapia più efficace, è aumentata negli anni recenti, forse per via di una sopravvivenza più prolungata e per una maggiore esposizione dell encefalo all HIV 70. La meningite linfocitaria e l'encefalite da HIV si riscontrano nei vari stadi dell infezione da HIV e tendono a manifestarsi prima delle infezioni opportunistiche Diagnosi di Malattia del SNC da HIV Il rilievo di HIV RNA nel LCR è coerente con questa diagnosi, se in presenza di risultati anticorpali serici compatibili Influenza Influenza A e B sono state descritte in associazione a encefalite acuta e post infettiva. L incidenza è ritenuta essere di bassa frequenza tranne che in alcune epidemie 72,73. I bambini sono i più colpiti. Nel LCR i livelli delle proteine e del glucosio sono di solito normali. La conta leucocitaria nel LCR può essere normale o evidenziare linfocitosi Diagnosi di Encefalite da Influenza La maggior parte dei casi è stata diagnosticata su LCR con PCR positiva per l'influenza A o B 72,74. Un aiuto può provenire dall isolamento del virus, individuazione dell'antigene o dalla PCR su secrezioni respiratorie e pure da titoli in aumento con la DC, HI o altre prove sierologiche Encefalite Giapponese L encefalite giapponese (JE Japanese Encephalitis) ) è la più diffusa fra quelle da arbovirus, colpisce le aree rurali della Cina (ove ogni anno sono segnalati oltre casi clinici), Giappone, India, Pakistan, Russia orientale e Filippine. E 'stato segnalato che si e diffusa a sud alle isole dello Stretto di Torres dell Australia 75. JE è causata da un flavivirus delle zanzare il cui vettore è la specie di zanzara Culex. L'infezione si manifesta nei mesi estivi nelle aree settentrionali coinvolte, ma può verificarsi durante tutto l'anno nelle zone più meridionali. I bambini sono i più colpiti, e fra loro è molto più probabile la comparsa di convulsioni che non fra gli adulti. La maggior parte delle infezioni sono asintomatiche 60, Diagnosi di Encefalite Giapponese Per la diagnosi è fondamentale Il rilievo di anticorpi IgM. Ciò può essere ottenuto con l ELISA a cattura o con saggi di agglutinazione con particelle. Entrambe presentano elevata sensibilità ma la specificità è meno soddisfacente per la reattività crociata con altri flavivirrus 77. Sono pure disponibili prove di rilevazione dell'antigene come l emoagglutinazione passiva inversa e l immunofluorescenza, e pure la PCR JC Poliomavirus Il JC virus, latente nella maggior parte delle persone fin dall'infanzia, può essere associato a meningoencefalite cronica e nei pazienti immunocompromessi a leucoencefalopatia multifocale progressiva (LMP). L'esordio insidioso di una malattia del sistema nervoso centrale deve allertare il clinico sulla possibilità di LMP. Sono tipici i difetti del campo visivo e l indebolimento mentale (da lievi cambiamenti della personalità alla demenza). L AIDS-associata a LMP progredisce rapidamente, con una sopravvivenza mediana di 6 mesi 78. La TC cerebrale può rilevare lesioni Linea Guida Clinica I G 4 I Emissione no: 2.3 Data emissione: Pagina: 16 di 31

17 ipodense, non captanti della sostanza bianca, prive di edema associato. La scansione con Risonanza Magnetica può evidenziare lesioni multifocali asimmetriche della sostanza bianca, in particolare nei lobi occipitali e parietali, senza mezzo di contrasto o un effetto di massa Diagnosi di Infezione da JC Poliomavirus La diagnosi di LMP può essere seguita su LCR con positività della PCR JC con sensibilità stimata al 75% e 98% di specificità 79,80. La diagnosi può essere ottenuta anche dal rapporto su una coppia di siero: LCR che dimostri la produzione intratecale di anticorpi JC (sensibilità 97%, specificità 79%) Virus La Crosse Questa è l infezione da arbovirus più diffusa nei bambini nel Nord America. Casi di meningite asettica ed encefalite sono riscontrati soprattutto nei bambini in età scolare 76. L encefalite in California è causata da un sierogruppo di bunyavirus veicolato dalla zanzara Aedes triseriatus. L esordio può essere molto simile a quello dell herpes simplex con manifestazioni focali di convulsioni, altre di tipo focale, e cambiamenti localizzati dell EEG sono comuni e si riscontrano nel 50% dei casi. La mortalità è dell'ordine del 10%. Deficit neurologici e intellettuali sono comuni nei sopravvissuti. La diagnosi differenziale include anche la meningite batterica parzialmente trattata, perché il conteggio dei globuli bianchi ematici e la PCR sono spesso aumentati Louping ill (Encefalite degli Ovini) E l unica malattia indigena britannica da arbovirus, colpisce principalmente le pernici rosse e le pecore, ma può colpire anche bovini e caprini. Si pensa che possano essere presenti anche altri serbatoi, come il cervo rosso e la lepre di montagna in Scozia. Si tratta di un patogeno del gruppo di rischio 3. Il virus è un flavivirus trasmesso dalla zecca dura Ixodes ricinus, la zecca più comune in Nord Europa. I casi umani sono pochi e raramente a esito infausto, ma dovrebbe essere considerato in alcuni gruppi professionali in Scozia Diagnosi di Louping ill La diagnosi si basa sulla rilevazione dell incremento nel siero dei titoli anticorpali di inibitori dell'emoagglutinazione. All'inizio della malattia il virus può essere rilevato nel sangue coagulato mediante RT-PCR Coriomeninite Linfocitaria (CML) Questa infezione da arenavirus è contratta dall'esposizione alle urine dei roditori con infezione cronica e si presenta come una malattia simil-influenzale. E tipica la leucopenia seguita da linfocitosi. Raffreddore, dolore retro orbitale, anoressia e nausea sono frequenti e precedono i sintomi di della meningite Diagnosi di CLM La diagnosi di CLM è di solito ottenuta sul siero, con aumento dei titoli rilevati mediante immunofluorescenza, ELISA IgG o con neutralizzazione. La PCR è stata utilizzata per esaminare il LCR e ha confermato che l'incidenza di CLM è in questo periodo molto bassa Morbillo Il morbillo è causa di tre tipi di encefalite: encefalite postinfettiva che insorge da 5 a 14 giorni dopo l'eruzione, encefalite infettiva progressiva che si manifesta 3-6 mesi dopo l esordio dell'infezione e pan encefalite subacuta sclerosante (PESS) che compare 5-10 anni dopo l infezione l'iniziale 19. L encefalite postinfettiva è una risposta autoimmune caratterizzata da infiammazione e demielinizzazione perivascolare. Le caratteristiche cliniche sono insorgenza improvvisa di febbre, Linea Guida Clinica I G 4 I Emissione no: 2.3 Data emissione: Pagina: 17 di 31

18 con convulsioni e manifestazioni neurologiche multifocali 19. L'incidenza è di circa 1 su 1000 casi di morbillo e la mortalità è compresa fra il 10 e 20%. L encefalite infettiva progressiva si manifesta nei bambini che sono immunodeficienti o immunodepressi ed è dovuta a replicazione incontrollata del virus del morbillo. Ciò è dimostrato dalla presenza di corpi di inclusione intranucleari e intracitoplasmatici nelle cellule gliali e nei neuroni. Si realizza un progressivo e generalizzato deterioramento neurologico. La PESS è riscontrata con incidenza di 1 caso per milione per anno ed è diminuita con la diffusione della vaccinazione anti-morbillo. Il vaccino contro il morbillo virus raramente causa PESS. E 'più probabile che si manifesti dopo l'infezione naturale da morbillo in bambini di età inferiore a 2 anni. In alcuni pazienti 5 a 10 anni dopo l'insorgenza del morbillo si manifesta deterioramento mentale, con rapida comparsa di cecità e mutismo acinetico. Caratteristica è la comparsa di mioclono. La PESS è causata dalla presenza nell encefalo di un virus difettoso. I difetti della proteina M e/o delle proteine F o H associate alla membrana possono destabilizzare questa struttura e portare a insufficienza del sistema di sorveglianza immunitario 19. Può essere utile il trattamento intraventricolare con interferone e ribavirina EV Diagnosi di Encefalite da Morbillo L accertamento sierologico con ELISA IgM è particolarmente sensibile consentendo la diagnosi di encefalite da morbillo nel contesto appropriato 86. Può essere utilizzata la ricerca delle IgM anti morbillo nel liquido orale e quella del virus con la RT-PCR (oltre il 90% sensibilità); inoltre il virus può essere rinvenuto con RT-PCR nelle urine per circa 5 settimane dopo l esordio dell infezione 87. La PESS è pure diagnosticata con la produzione intratecale di anticorpi IgG anti morbillo Parotite La meningite frequentemente si manifesta in corso di parotite, ma con un decorso benigno e recupero in pochi giorni. Nel 50% dei casi di parotite è presente pleiocitosi nel liquor. I sintomi e segni dell infezione (cefalea, vomito, rigidità nucale) si manifestano nel 5-30% dei casi. La meningite di solito è successiva alla parotite, ma può verificarsi in sua assenza. Il primo giorno il conteggio delle cellule del LCR può presentare predominanza di polimorfo nucleati è talvolta glicorrachia ridotta 88. L encefalite da parotite è rara, forse 0,1% dei casi, ma la percentuale di sequele a lungo termine è relativamente elevata Diagnosi di Meningite e di Encefalite da Parotite Le tradizionali prove sierologiche come la RDC con antigeni della parotite 'S' e 'V' sono state diffusamente sostituite dagli ELISA per IgG e IgM. Nei primi 7 a 10 giorni di malattia l isolamento del virus della parotite da tampone salivare o faringeo è abbastanza sensibile (> 95% con la coltura in shell vial e cellule Vero), poi dopo è più soddisfacente la cultura delle urine 90. Il rilievo dell antigene con Immunofluorescenza diretta rilevazione può dare risultati simili 90. Il liquido orale può essere utilizzato sia per la ricerca sierologica delle IgM, in questo caso diagnostiche e, in particolare all'inizio infezione, il virus può essere rilevato con la RT-PCR 91. Quando la parotite è rilevata dalla PCR, si può richiedere l'analisi delle sequenze per distinguere virus vaccinale da quello selvaggio Encefalite della Murray Valley Originariamente descritta nel Sud-Est dell Australia, l encefalite della Murray Valley (EMV) è ormai conosciuta in tutta l'australia, ma in particolare nei territori Settentrionali e Occidentali del continente 93. E 'causata da un flavivirus trasmesso dalle zanzare, mantenuta attraverso un ciclo che coinvolge gli uccelli e la zanzara Culex annulirostris. L'infezione è più diffusa dopo precipitazioni abbondanti e inondazioni. Linea Guida Clinica I G 4 I Emissione no: 2.3 Data emissione: Pagina: 18 di 31

19 Diagnosi di Encefalite della Murray Valley Un aumento di quattro volte nei titoli degli anticorpi sierici della EMV (es. titoli anticorpali neutralizzanti) in assenza di anticorpi Kunjin, JE o dengue è di aiuto alla diagnosi. La diagnosi definitiva può essere posta rilevando IgM anti-flavivirus nel LCR o con isolamento o con RT-PCR Nipah Virus Il virus Nipah, un paramyxovirus strettamente correlato al virus Hendra, è stato riconosciuto nel 1998 come agente eziologico di un focolaio di encefalite grave tra gli allevatori di suini in Malesia, e l'anno successivo in casi comparsi a Singapore e in Malesia associati ai maiali. In Malesia l epidemia è terminata dopo l'abbattimento di oltre 1 milione di maiali e il divieto di esportazione di suini provenienti da quel paese. I maiali si sono probabilmente infettati con alimenti contaminati con saliva e urine di volpi volanti (pipistrelli della frutta), ospiti naturali principali del virus 94. Oltre il 90% dei pazienti ha contratto un contatto diretto con i maiali, per cui la maggior parte dei casi si è verificata nei maschi adulti 95. Le caratteristiche principali dell esordio sono febbre e cefalea, il 55% dei casi ha manifestato ridotto livello di coscienza e coinvolgimento del tronco cerebrale (mioclono, areflessia, ipotonia, ipertensione, tachicardia) 96. La mortalità è stata segnalata raggiungere il 32%. Tra i superstiti il 22% ha avuto persistenti deficit neurologici, e il 19% una ricaduta clinica. Può essere utile il trattamento con ribavirina Diagnosi di Infezione da Virus Nipah La diagnosi di virus Nipah può essere ottenuta con l isolamento del virus in coltura di cellule Vero che danno luogo alla formazione di sincizi. E anche utilizzata a scopo diagnostico la RT-PCR. La diagnosi sierologica si avvale dell ELISA IgG Virus Omsk della Febbre Emorragica Consultare l'encefalite da zecche Parechoviruses Consultare Enterovirus e Parechoviruses Parvovirus B19 (erythrovirus) Il rilevamento del DNA di parvovirus B19 nel LCR in circa il 4% dei casi di meningoencefalite è stato descritto durante un periodo epidemico da parvovirus B Il DNA del parvovirus B19 può persistere nei campioni di liquido cefalorachidiano, sangue e in campioni di encefalo 99, Diagnosi di Infezione da parvovirus B19 Un supporto alla diagnosi di encefalite da parvovirus B19 è fornito dalla presenza nel siero di IgM specifiche rilevate con metodo ELISA, mentre la conferma definitiva è ottenuta con il riscontro del DNA con la PCR per parvovirus e l'individuazione di IgM di parvovirus B19 nel liquor Rabbia La rabbia causa un encefalite acuta progressiva a esito infausto sostenuta da un lyssavirus. Si trasmette agli esseri umani con la saliva di mammiferi infettati, solitamente come risultato di un morso. I cani sono il principale serbatoio e vettore. Volpi, coyote, sciacalli, manguste e moffette sono pure importanti serbatoi selvatici. La rabbia dei pipistrelli è diventata sempre diffusa in tutto il Linea Guida Clinica I G 4 I Emissione no: 2.3 Data emissione: Pagina: 19 di 31

20 mondo, compresa la Gran Bretagna. Sono noti sono 6 lyssavirus associati ai pipistrelli che possono causare rabbia101. Di solito, dopo un periodo di incubazione di 1-2 mesi, (ma che può protrarsi a più di un anno), si sviluppa una malattia neurologica acuta, che progredisce fino alla paralisi, coma e morte Diagnosi di Rabbia In un caso sospetto si devono utilizzare più tipi di accertamenti per raggiungere la diagnosi. Nel Regno Unito l'unico laboratorio accreditato per ottenere la diagnosi ha sede presso la Veterinary Laboratories Agency, New Haw, Addlestone, Surrey (telefono +44 (0) ). L'esame con l'anticorpo fluorescente per l'antigene della rabbia, sito nei nervi cutanei alla base dei follicoli piliferi dalla nuca e presente nelle biopsie cutanee, è rapido, ma poco sensibile. L'isolamento del virus e la RT-PCR (amplificazione del gene nucleoproteina) possono essere impiegati su saliva e biopsia cutanea, quest'ultimo metodo è anche più sensibile e rapido102,103. Gli anticorpi della rabbia possono essere ricercati nel liquor e nel siero Rotavirus Nei bambini è stata descritta l'associazione di gastroenterite e convulsioni, sebbene questa sia meno frequente con la diarrea da rotavirus (<4%) rispetto alla gastroenterite batterica (7%), in un certo numero di casi l RNA dei rotavirus è stato rilevato nel LCR. Rimane incerto se i rotavirus possono causare encefalite Encefalite Russa Primavera - Estate Vedere l'encefalite da zecche Encefalite da Zecche (TBE Tick-borne Encephalitis) Questa infezione da flavivirus si manifesta nell'europa centrale, settentrionale e orientale ed è trasmessa dalle zecche dure ixodid. I casi si manifestano in Austria, Bielorussia, Bulgaria, Croazia, Repubblica Ceca, Estonia, Finlandia, Germania, Ungheria, Italia, Lettonia, Lituania, Polonia, Romania, Slovacchia, Slovenia, Svezia, Svizzera, Ucraina e anche nell isola di Bornholm105. Questa TBE di tipo europeo, trasmessa dalle zecche Ixodes ricinus, è stagionale, con picco di incidenza da Maggio a Settembre. L encefalite da zecche è una malattia bifasica. Una fase iniziale viremica, con cefalea, febbre, malessere, è seguita da un periodo asintomatico della durata di circa 8 giorni. I sintomi da coinvolgimento del SNC si manifestano poi nel 20-30% dei pazienti infetti106. Il tipo di TBE presente Estremo Oriente, febbre emorragica di Omsk, si manifesta soprattutto nelle trappole del topo muschiato nelle regioni siberiane di Omsk, Novosibirsk, Kurgan e Tjumen. E 'classificato come un pericolo da patogeno del gruppo 4 e ha causato diversi casi nel personale di laboratorio. Nei campi l infezione può essere trasmessa direttamente all'uomo dai topi muschiati e da acqua contaminata dal virus e pure dalle zecche Dermacentor reticulates, Dermacentor marginatus, Ixodes persulcatus. Esordio con brividi, febbre, cefalea, algie alle estremità inferiori e superiori, e severa prostrazione. Di solito è presente un eruzione cutanea sul palato molle, linfoadenopatia cervicale e arrossamento congiuntivale, dopo 1 o 2 settimane compaiono anomalie del sistema nervoso centrale. Nei casi gravi si manifestano emorragie da trombocitopenia; la percentuale di mortalità è compresa fra 1 e 10%. Linea Guida Clinica I G 4 I Emissione no: 2.3 Data emissione: Pagina: 20 di 31