Fisiopatologia della Preeclampsia Ipotesi corrente PREECLAMPSIA

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Carmela Di Carlo
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2 Fisiopatologia della Preeclampsia Ipotesi corrente 1^ interfaccia Imbalance of angiogenic factors sflt1 PIGF Disfunctional maternal endothelium PREECLAMPSIA PREECLAMPSIA

3 Impianto e sviluppo della circolazione utero-placentare MALHOTRA Regulation of trophoblast differentiation during embryo implantation and placentation: Implications in pregnancy complications Journal of Reproductive Health and Medicine 2016,2,S26

4 Villo di ancoraggio e villo libero Cito-trofoblasto villoso ed extravilloso

5 Preeclampsia Alcune evidenze clinico-epidemiologiche Nulliparità Cambio del partner (Feeney, EJOGRB 2003) Intervallo intergravidanza (Skjaerven, NEJM 2002) Intervallo tra primo coito e concepimento (anni di convivenza) (Robilard, Lancet 1996) Abitudine al sesso orale (Koelman, J Repr Immunol 2000) PMA (ICSI, eterologa) (Dekker J Reprod Immunol 2002) Contraccezione con condom (Dekker J Reprod Immunol 2002)

6 Possibile meccanismo immunologico L importanza della esposizione preconcezionale al seme maschile Possibile meccanismo immunologico legato alla convinzione che il feto, geneticamente diverso, sfida il sistema immunitario materno (Billington J Reprod Immunol 2003) L ipotesi è che il sistema immunitario materno impara a ricevere il feto (placenta) e che tale adattamento è relativamente difettoso nella prima gravidanza e migliora nelle successive, essendo comunque «partner-specifico»

The «Medawar paradigm» (1953) La placenta rappresenta un paradosso immunologico: un semi-allotrapianto che attecchisce e sopravvive in un organismo

7 The «Medawar paradigm» (1953) La placenta rappresenta un paradosso immunologico: un semi-allotrapianto che attecchisce e sopravvive in un organismo (materno) capace di rigetto nei confronti di tessuti paterni trapiantati Symp Soc Exp Biol 1953,7:320 Peter Medawar ( ) Premio Nobel Medicina 1960

8 Decidual (mother)-placental (fetus) interface Maternal immune cells in the decidua (es. unk)

9 Il ruolo delle cellule immunitarie nel letto placentare (decidua) Il sistema immunitario deciduale regola il processo della placentazione (specie l invasione) (accreta) Immunità innata (cellule immunitarie deciduali): Uterine Natural Killer (unk), Macrofagi, Cellule dendritiche Immunità adattativa: linfociti T (Th1 e Th2)

10 Immunità innata: il ruolo delle unk Il 75% dei leucociti deciduali sono unk Producono citochine e fattori angiogenetici (es. VEGF) Promuovono la infiltrazione delle arterie spirali da parte del trofoblasto extravilloso (EVT) Contengono recettori che interagiscono con HLA del EVT Abbas J R Soc Interface 2017

11 Decidual (mother)-placental (fetus) interface Maternal imnune cells in the decidua (es. unk) Expression of HLA-E, -F, -G and -C of fetal extravillous trophoblast cells

12 Decidual (mother)-placental (fetus) interface Numerosi studi hanno dimostrato che le cellule dell EVT esprimono una combinazione unica di proteine HLA : HLA-G, HLA-E, HLA-F e HLA-C

13 Gene expression of HLA class 1b molecules Persson Immunogenetics 2017,69(8-9):581

14 Decidual (mother)-placental (fetus) interface Numerosi studi hanno dimostrato che le cellule dell EVT esprimono una combinazione unica di proteine HLA : HLAG, HLA-E, HLA-F e HLA-C Il ruolo primario di HLA-G risiede molto probabilmente nel modulare la funzione immunitaria materna attraverso la interazione con molti recettori di diverse cellule immunitarie

15 Gene expression of HLA class 1b molecules Persson Immunogenetics 2017,69(8-9):581

16 Funzioni dell HLA-G del trofoblasto extravilloso (EVT) Inibisce la risposta allocitotossica dei linfociti T (Kaposi, 2000) Inibisce la lisi cellulare NK e T-cell mediata (Navarro, 1999) Devia da una risposta pro-infiammatoria delle Th1 a una risposta Th2 (McIntire 2004) Up-regola i recettori inibitori delle unk (LeMaoult, 2005) Induce una aresponsività di lungo termine delle cellule T (LeMaoult, 2004)

17 Decidual (mother)-placental (fetus) interface Il successo della gravidanza richiede un giusto coordinamento tra l endometrio\decidua e la blastocisti impiantata L utero umano rappresenta un sito immunomodulatore che segrega l embrione semi-allogenico dalla risposta immunitaria aggressiva della madre (tolerizzazione) «Peaceful model of trophoblast invasion» (Hanna, 2006)

18 Preeclampsia e immunità (1) Il sistema immunitario sembra essere coinvolto nella patogenesi della preeclamspia Una ipotesi accettata chiama in causa una risposta immunitaria maladattata al feto semiallogenico Si è focalizzata l attenzione sui geni con funzioni immunologiche (HLA classe Ib)

19 Preeclampsia e immunità (2) Le cellule del trofoblasto non esprimono le classiche molecole HLA-A e HLA-B ma molecole HLA non classiche, soprattutto HLA-G Le molecole HLA non classiche hanno funzioni di immuno-modulazione per la costituzione e il mantenimento della tolleranza immunologica nei confronti del feto\placenta In particolare HLA-G sembra coinvolto nella regolazione del processo della placentazione e di rimodellamento vascolare delle arterie spirali

20 Hypermethylation of the HLA-G promoter is associated with preeclampsia Tang Mol Hum Reprod. 2015;21(9):

21 2016,88:172

22 Fisiopatologia della Preeclampsia Ipotesi corrente 1^ interfaccia 2^ interfaccia Imbalance of angiogenic factors sflt1 PIGF Disfunctional maternal endothelium PREECLAMPSIA PREECLAMPSIA

23 Villo di ancoraggio e villo libero Cito-trofoblasto villoso ed extravilloso 2^ interfaccia

24 Placenta-derived Exosomes and Syncytiotrophoblast Microparticles Mincheva-Nilsson Am J Reprod Immunol 2014,72:440 Microvilli Microvesciole Corpi apopoptotici PLACENTAL DEBRIS Exosomi

25 Placenta-derived Exosomes and Syncytiotrophoblast Microparticles Minchecava-Nilsson Am J Reprod Immunol 2014,72:440 Microvilli Exosomi microscopia elettronica

26 Placenta-derived Exosomes and Syncytiotrophoblast Microparticles Minchecava-Nilsson Am J Reprod Immunol 2014,72:440 DUE AZIONI CONTRASTANTI Exosomi: azione immunosoppressiva, down-regolano la immnunità materna Microvescicole\particelle (STBM): azione pro-infiammatoria, immunoattivante e procoagulante

27 Placenta-derived Exosomes and Syncytiotrophoblast Microparticles Minchecava-Nilsson Am J Reprod Immunol 2014,72:440

28 Placenta-derived Exosomes and Syncytiotrophoblast Microparticles Minchecava-Nilsson Am J Reprod Immunol 2014,72:440

29 Infiammazione vascolare in gravidanza Un blando stato infiammatorio sistemico caratterizza già la fase luteale del ciclo Diventa evidente nel 1^ trimestre di gravidanza e raggiunge il culmine nel 3^ Considerato un fenomeno di adattamento della gravidanza; in realtà per alcuni aspetti si tratta di una risposta infiammatoria acuta

30 Infiammazione vascolare e gravidanza INDICI INFIAMMATORI Leucocitosi Aumento della attivazione leucocitaria Attivazione del complemento Attivazione del sistema coagulativo Attivazione delle piastrine Citochine proinfiammatorie FUORI GRAVIDANZA GRAVIDANZA NORMALE

31 Infiammazione vascolare e gravidanza Un blando stato infiammatorio sistemico caratterizza già la fase luteale del ciclo Diventa evidente nel 1^ trimestre di gravidanza e raggiunge il culmine nel 3^ Considerato un fenomeno di adattamento della gravidanza, in realtà in alcuni aspetti si tratta di una risposta infiammatoria acuta La preeclampsia originerebbe dalla azione del materiale sinciziale liberato in maniera eccessiva in circolo ed è caratterizzata da una risposta infiammatoria materna esagerata

32 Infiammazione vascolare e gravidanza INDICI INFIAMMATORI Leucocitosi Aumento della attivazione leucocitaria Attivazione del complemento Attivazione del sistema coagulativo Attivazione delle piastrine Citochine proinfiamm. (IL-6, IL8, TNF) FUORI GRAVIDANZA GRAVIDANZA NORMALE PREECLAMPSIA

33 Quando si ha un aumento del debris placentare nel circolo materno? BURTON et al Rheological and Physiological Consequences of Conversion of the Maternal Spiral Arteries for Uteroplacental Blood during Human Pregancy Placenta 2009,30:476.

34 Placental debris and the pathophysioloy of Preeclampsia Redman Placenta 2012,45:1-7

35 Quando si ha un aumento del debris placentare nel circolo materno? Placenta normale BLANDA AZIONE PRO-INFIAMMATORIA Iperplacentosi MARCATA AZIONE PRO-INFIAMMATORIA DISFUNZIONE ENDOTELIALE PREECLAMPSIA

Sindrome metabolica e Preeclampsia Le donne con sindrome metabolica più facilmente iniziano la gravidanza con una condizione di infiammazione subclinica che viene amplificata dalla gravidanza stessa

36 Sindrome metabolica e Preeclampsia Le donne con sindrome metabolica più facilmente iniziano la gravidanza con una condizione di infiammazione subclinica che viene amplificata dalla gravidanza stessa L effetto della malattia è quello di elevare la «baseline» della infiammazione pre-gravidica sulla quale si sovrappongono le modificazioni della gravidanza In queste pazienti lo scompenso per una eccessiva infiammazione sistemica in gravidanza si verifica più facilmente

37 Due forme di Preeclampsia Invasione trofoblastica difettosa e mancato rimodellamento vascolare Iperplacentosi Aumento del rilascio di materiale sinciziale Sindrome Metabolica Materna Normale rilascio di materiale sinciziale Infiammazione vascolare e Disfunzione endoteliale generalizzate PE PRECOCE Alterazioni doppler uterino Alterazioni doppler ombelicale IUGR PE TARDIVA Doppler uterino normale Crescita fetale normale Placenta normale\grande

38 fine

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