EYESHOT (EmploYEd antithrombotic therapies in patients with acute coronary Syndromes HOspitalized in italy) Post-MI

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1 EYESHOT (EmploYEd antithrombotic therapies in patients with acute coronary Syndromes HOspitalized in italy) Post-MI Protocollo N K19 Versione 1.0 del 19 novembre 2016 Promotore Fondazione per il Tuo cuore - Heart Care Foundation-Onlus

2 SOMMARIO Pagina della Firma del Chairman e Co-chairman dello Studio... 3 Pagina della Firma del Principal Investigator SINOSSI DEL PROTOCOLLO LISTA DELLE ABBREVAZIONI INTRODUZIONE DISEGNO DELLO STUDIO E OBIETTIVI Disegno dello studio Criteri di inclusione ed esclusione Obiettivi ed endpoint dello studio Dimensione del campione e analisi statistica RACCOLTA DEI DATI MONITORAGGIO ASPETTI ETICI Consenso informato Privacy SICUREZZA ORGANIZZAZIONE DELLO STUDIO Promotore dello studio Steering Committee NORME PER LA PUBBLICAZIONE DEI RISULTATI BIBLIOGRAFIA Versione 1.0 del 19 novembre

3 Pagina della Firma del Chairman e Co-chairman dello Studio Protocollo EYESHOT Post-MI Approvato da: Leonardo De Luca 19/11/2016 (Chairman) Firma data Michele Massimo Gulizia 19/11/2016 (Co-Chairman) Firma data Versione 1.0 del 19 novembre

4 Pagina della Firma del Principal Investigator Protocollo EYESHOT Post-MI Ho letto il protocollo è accetto di condurre lo studio in accordo con quanto in esso previsto e nel rispetto della normativa vigente. (Principal Investigator) Firma data Versione 1.0 del 19 novembre

5 1.0 SINOSSI DEL PROTOCOLLO Titolo Promotore Razionale Disegno dello studio Centri partecipanti Popolazione in studio Durata Follow-up Obiettivi dello studio Stima del numero dei pazienti EYESHOT (EmploYEd antithrombotic therapies in patients with acute coronary Syndromes HOspitalized in italy) Post-MI Fondazione per il Tuo cuore HCF Onlus La malattia coronarica (CAD) è responsabile di più del 60% della mortalità cardiovascolare. La CAD è una condizione cronica ed i pazienti con storia di infarto miocardico acuto (IMA) sono ad elevato rischio di eventi ischemici ricorrenti e mortalità. L aderenza alle raccomandazioni delle attuali linee guida è in genere scarsa ed i nuovi eventi nei pazienti post-ima sono frequenti soprattutto nei primi anni dall evento indice. Studio osservazionale, trasversale, multicentrico, nazionale. Circa 200 strutture cardiologiche rappresentative della realtà nazionale in termini di area geografica e livello tecnologico dell ospedale Tutti i pazienti con storia di pregresso IMA (1-3 anni dall ultimo evento) che afferiscono ai reparti e/o ambulatori cardiologici 3 mesi di arruolamento in ciascun centro Nessuno Valutare l epidemiologia e l utilizzo di strategie farmacologiche e non farmacologiche raccomandate dalle attuali linee guida internazionali in pazienti consecutivi con pregresso IMA. Considerando la natura osservazionale dello studio non è stato eseguito un calcolo formale del campione. Tuttavia, considerando il numero di pazienti con storia di IMA che emerge da altri registri osservazionali nazionali, si stima di arruolare circa 2000 pazienti in 3 mesi in circa 200 strutture cardiologiche. L analisi dei dati sarà puramente descrittiva. Versione 1.0 del 19 novembre

6 2.0 LISTA DELLE ABBREVAZIONI ANMCO: Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri CAD: malattia coronarica CRF: Case report form DAPT: doppia terapia antiaggregante coronary Syndromes HOspitalized in italy) IMA: Infarto del miocardio NSTEMI: Infarto miocardico senza sopraslivellamento ST STEMI: Infarto miocardico con sopraslivellamentost Versione 1.0 del 19 novembre

7 3.0 INTRODUZIONE Le malattie cardiovascolari sono la principale cause di morte nel mondo, responsabili di circa il 30% della mortalità globale. La patologia cardiovascolare predominante è la malattia coronarica (CAD) che è responsabile di più del 60% della mortalità per cause cardiovascolari. La CAD è una patologia cronica ed i pazienti con storia di infarto miocardico (IMA) sono ad alto rischio di andare incontro a recidive di eventi cardiovascolari e a mortalità precoce, specialmente nei primi anni dall evento indice. Infatti, dai recenti dati del programma di studio APOLLO, provenienti da registri e database amministrativi di diversi paesi (Stati Uniti, Svezia, Regno Unito e Francia) emerge che tra i pazienti sopravvissuti ad un anno dall IMA, circa il 20% vada incontro ad un evento cardiovascolare maggiore entro i successivi tre anni. Le attuali linee guida internazionali raccomandano, nei pazienti con storia di IMA, l utilizzo di diverse strategie farmacologiche e non farmacologiche, come l'aspirina, il trattamento ipolipemizzante, i beta-bloccanti, gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina o gli antagonisti del recettore dell'angiotensina, gli antagonisti dell'aldosterone e l impianto di defibrillatore (quando indicato), oltre alla modifica dello stile di vita e al controllo dei diversi fattori di rischio. In aggiunta, recentemente i dati dello studio PEGASUS TIMI 54 (Prevention of Cardiovascular Events in Patients with Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared with Placebo on a Background of Aspirin) hanno dimostrato una maggiore efficacia della doppia terapia antiaggregante (DAPT) oltre i 12 mesi con ticagrelor 60 mg in associazione all aspirina rispetto alla sola aspirina, nel prevenire le recidive di eventi cardiovascolari maggiori in pazienti con storia di IMA ad alto rischio. Nonostante queste raccomandazioni ed evidenze scientifiche, dati di mondo reale suggeriscono che i pazienti con storia di IMA, soprattutto dopo i primi mesi dall evento indice, non ricevono tutte le terapie raccomandate e ciò potrebbe essere una causa importante dell elevata frequenza di recidive e ricoveri ospedalieri, nonché di mortalità a lungo termine. 4.0 DISEGNO DELLO STUDIO E OBIETTIVI 4.1 Disegno dello studio coronary Syndromes HOspitalized in italy) Post-MI è uno studio osservazionale trasversale, nazionale, multicentrico, sull utilizzo a lungo termine di diverse strategie, farmacologiche e Versione 1.0 del 19 novembre

8 non farmacologiche, raccomandate dalle attuali linee guida in pazienti con storia di IMA che accedono a reparti e/o ambulatori italiani di cardiologia. I pazienti saranno arruolati in maniera consecutiva per un periodo di 3 mesi in ciascun centro. 4.2 Criteri di inclusione ed esclusione Verranno inclusi tutti i pazienti con storia di IMA (con sopraslivellamento del tratto ST, STEMI o senza sopraslivellamento del tratto ST, NSTEMI) tra 12 e 36 mesi dall ultimo evento infartuale, che afferiscono a reparti e/o ambulatori Italiani di cardiologia. Verranno esclusi dallo studio i pazienti: con età inferiore ai 18 anni compiuti, con ultimo evento infartuale <12 mesi o >36 mesi, inclusi in studi randomizzati o osservazionali che prevedano specifici approcci terapeutici o farmacologici, che non firmano il consenso informato a partecipare allo studio. 4.3 Obiettivi ed endpoint dello studio Ottenere una descrizione completa a livello nazionale delle seguenti variabili: Caratteristiche demografiche. Storia clinica, con particolare attenzione alle comorbidità. Trattamenti farmacologici e non farmacologici in corso e prescritti. Con la finalità di migliorare le nostre conoscenze sull epidemiologia e sulle modalità di trattamento, nel nostro Paese, dei pazienti con pregresso IMA. 4.4 Dimensione del campione e analisi statistica Tutti i reparti di Cardiologia (per un totale di circa 600 centri) saranno invitati a partecipare. Prevediamo la partecipazione di circa 200 centri, ben rappresentativi della realtà nazionale in termini di area geografica e livello tecnologico dell ospedale. Considerando la natura osservazionale dello studio non è stato eseguito un calcolo formale della dimensione del campione. Tuttavia, considerando il numero di pazienti con storia di IMA che emerge dagli studi osservazionali condotti da ANMCO negli ultimi 15 anni (dal BLITZ-1 all EYESHOT), si stima di arruolare circa 2000 pazienti in 3 mesi. Tale numero di soggetti dovrebbe consentire di avere una numerosità sufficiente per analizzare anche alcuni sottogruppi di particolare interesse clinico/epidemiologico. Data la natura osservazionale dello studio l analisi dei dati, sia nella popolazione generale che nei sottogruppi pre-specificati, sarà essenzialmente descrittiva e valuterà le caratteristiche Versione 1.0 del 19 novembre

9 epidemiologiche della popolazione arruolata e l aderenza alle attuali raccomandazioni delle linee guida internazionali. Le variabili categoriche verranno presentate come numeri e percentuali e saranno confrontate attraverso l utilizzo del test del Chi-quadrato. Le variabili continue verranno presentate come media e deviazione standard e confrontate con il test t o l ANOVA, se normalmente distribuite, o come mediana e range interquartile (IQR) e confrontate con il test U di Mann- Whitney o il test di Kruskal-Wallis, se non normalmente distribuite. Potranno essere eseguite analisi multivariate per valutare la relazione tra caratteristiche cliniche basali ed endpoint post-basali. I risultati delle analisi multivariate saranno riportati come odds ratios con intervalli di confidenza al 95%. Verranno effettuate analisi nei seguenti sottogruppi pre-specificati: 1. Pazienti con storia di IMA arruolati durante il ricovero ospedaliero versus pazienti arruolati in regime ambulatoriale. 2. Pazienti con ultimo IMA occorso nei12-24 mesi precedenti versus pazienti con ultimo IMA occorso nei mesi precedenti. 3. Pazienti con differenti comorbidità: specificatamente pazienti con disfunzione renale, diabete, BPCO o fibrillazione atriale. 5.0 RACCOLTA DEI DATI Per l inserimento dei dati verrà utilizzata una scheda di raccolta dati elettronica (ecrf) e i dati saranno trasferiti via web ad un database centrale situato presso il Centro Studi ANMCO. In ogni centro partecipante, la figura responsabile della raccolta dei dati risponderà dello screening dei pazienti che consecutivamente afferiscono al reparto o ambulatorio cardiologico con anamnesi di IMA (tra i 12 e i 36 mesi dall evento infartuale). I pazienti verranno arruolati all ingresso in reparto o durante la visita in ambulatorio e verrà richiesto loro di firmare un consenso informato l utilizzo dei propri dati personali. Essendo lo studio strettamente osservazionale, le visite di follow-up non saranno specificamente incoraggiate ma lasciate all abituale pratica clinica dei centri partecipanti. Non saranno comunque richieste informazioni sul follow-up dei pazienti inclusi. Verranno raccolti dati riguardanti il tipo di arruolamento (se occorso durante un ricovero o in ambiente ambulatoriale), le ragioni della visita (comparsa di una nuova sintomatologia, visita di routine, richiesta di un altro specialista, altro) o del ricovero ospedaliero, le caratteristiche cliniche e demografiche del paziente, l anamnesi patologica remota e recente nel suo complesso, con focus particolare su quella cardiovascolare e in dettaglio sul tipo di IMA (STEMI vs NSTEMI), eventuale trattamento di rivascolarizzazione Versione 1.0 del 19 novembre

10 messo in atto in occasione dell infarto stesso (rivascolarizzazione percutanea o chirurgica, con dettaglio sul numero e tipo di stent e/o bypass, se disponibile), il tempo trascorso dall evento, eventuali altri procedure interventistiche cardiologiche (precedenti o successive all infarto), la gravità e l estensione della malattia coronarica (se nota), i più recenti valori di laboratorio disponibili (emocromo, elettroliti, glicemia, creatinina, colesterolo totale, LDL e trigliceridi), le caratteristiche dell ECG e dell ecocardiogramma (se effettuato) ed i parametri clinici rilevati (peso, altezza, pressione arteriosa e frequenza cardiaca). Particolare attenzione sarà data alla raccolta della terapia farmacologica in corso e prescritta, con particolare focus alla terapia cardiovascolare (aspirina, inibitori P2Y12, statine, beta-bloccanti, ACE-inibitori, sartani, anticoagulanti ecc.) e delle strategie non farmacologiche messe in atto dal paziente al momento dell arruolamento (astensione dal fumo, svolgimento di un attività fisica regolare, controllo dell alimentazione). 6.0 MONITORAGGIO Al fine di assicurare la qualità dei dati raccolti è previsto un monitoraggio dello studio. Lo Steering Committee dello studio ha delegato gli aspetti di monitoraggio al Centro Studi ANMCO, centro di coordinamento dello studio. Tutti i centri partecipanti saranno monitorati in accordo alle procedure stabilite dal promotore per gli studi osservazionali. E previsto un monitoraggio centralizzato dei dati inseriti nelle ecrf con la richiesta periodica di queries ai centri partecipanti. Potrà inoltre essere eseguito un monitoraggio on-site, se ritenuto necessario. Il ricercatore dovrà mantenere la documentazione di ogni paziente arruolato nello studio, inclusa la documentazione relativa all IMA che ha determinato l inclusione del paziente, i dati demografici e le informazioni sanitarie relative alla storia clinica, copia degli esami di laboratorio e dei test clinici effettuati. Il ricercatore dovrà anche conservare la copia originale del consenso informato firmato dal paziente. In caso di visita di monitoraggio on-site, il ricercatore dovrà consentire al monitor l accesso alla documentazione dello studio al fine di verificare la consistenza con i dati inseriti nella ecrf. 7.0 ASPETTI ETICI Essendo lo studio osservazionale non è prevista nessuna modalità terapeutica specifica: i medici valuteranno e tratteranno i pazienti nel modo che ritengono più appropriato ed opportuno ed in accordo agli standard locali. Il presente protocollo sarà sottomesso ai Comitati Etici locali in accordo alla normativa vigente. Versione 1.0 del 19 novembre

11 7.1 Consenso informato Il presente studio non prevede nessun trattamento sperimentale di tipo diagnostico, interventistico, farmacologico o non farmacologico. Prima dell arruolamento, i pazienti saranno informati dello scopo dello studio e sarà chiesto loro di firmare e datare un modulo di consenso informato per la partecipazione allo studio e per l utilizzo dei dati personali. Tale consenso sarà anche firmato dal ricercatore che propone lo studio al paziente. Una copia del consenso informato sarà consegnata al paziente e l originale sarà conservata dal ricercatore e farà parte della documentazione dello studio. La spiegazione del protocollo di studio e l ottenimento del consenso informato dal paziente, secondo la versione approvata dal Comitato Etico locale, è responsabilità del ricercatore. Qualora un paziente dovesse ritirare il consenso informato, è responsabilità del ricercatore di riportarlo al centro di coordinamento e di assicurarsi che nessun altro dato sullo stato di salute del paziente sia raccolto. Tutti i dati raccolti prima del ritiro del consenso informato saranno usati nell analisi. 7.2 Privacy I dati saranno trattati in accordo alle norme vigenti sulla privacy. I pazienti saranno identificati nelle ecrf attraverso codici numerici. Al fine di garantire la sicurezza dei dati, ogni ricercatore avrà una sua login e password per inserire i dati dei pazienti nelle ecrf. 8.0 SICUREZZA In accordo con la normativa vigente in materia di farmacovigilanza, incluso le norme di Buona Pratica di Farmacovigilanza (Good pharmacovigilance Practice, GVP), in materia di studi non interventistici, il ricercatore ha l obbligo di comunicare prontamente alle Autorità competenti tutte le reazioni avverse che si verifichino durante lo studio in accordo con le regolare del post-marketing. Una copia di tali comunicazioni dovrà essere inviata anche al centro di coordinamento dello studio. 9.0 ORGANIZZAZIONE DELLO STUDIO 9.1 Promotore dello studio ANMCO-Heart Care Foundation. 9.2 Steering Committee Lo Steering Committee è responsabile della revisione del protocollo, della sua implementazione, di possibili emendamenti e del contenuto scientifico dello stesso. Lo Versione 1.0 del 19 novembre

12 Steering Committee ha la piena responsabilità della pianificazione, condotta, analisi e pubblicazione dei risultati dello studio. Lo Steering Committee sarà anche responsabile della stesura del manoscritto principale e delle pubblicazioni successive derivanti dal registro EYESHOT Post-MI NORME PER LA PUBBLICAZIONE DEI RISULTATI Lo studio sarà pubblicato comunque, indipendentemente dai risultati ottenuti, a nome del gruppo di studio. In appendice saranno inclusi i nomi dei membri dei comitati dello studio, del centro di coordinamento e dei rappresentati di ogni centro partecipante. I manoscritti e gli abstract saranno preparati con la collaborazione dello Steering Committee e del Centro Studi ANMCO. Potranno essere proposte dai membri dello Steering Committee e da ciascun investigatore delle analisi ancillari. Lo Steering Committee valuterà le proposte, approverà quelle scientificamente valide e attribuirà le priorità delle analisi del database. Lo Steering Committee dovrà ricevere copia di ogni presentazione, manoscritto o abstract prima della loro sottomissione. L authorship del manoscritto principale e di analisi ancillari sarà determinata in accordo alle attuali regole scientifiche. Ogni autore (a) dovrà aver contribuito in maniera sostanziale alla concezione ed al disegno dello studio, all acquisizione dei dati, o alla loro analisi ed interpretazione e (b) dovrà aver contribuito alla stesura dell articolo o fornito una revisione critica dello stesso. Versione 1.0 del 19 novembre

13 11.0 BIBLIOGRAFIA Rapsomaniki E et al. APOLLO registry. ESC Late Breaking Registry presentation Bonaca MP, Bhatt DL, Cohen M, et al.; PEGASUS-TIMI 54 Steering Committee and Investigators. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med. 2015;372: Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC), Steg PG, James SK, Atar D, et al. ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J. 2012;33: Roffi M, Patrono C, Collet JP, et al ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting without Persistent ST-Segment Elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2016;37: Fox KA, Carruthers KF, Dunbar DR, et al. Underestimated and underrecognized: the late consequences of acute coronary syndrome (GRACE UK Belgian Study). Eur Heart J 2010;31: Di Chiara A, Chiarella F, Savonitto S, et al.; BLITZ Investigators. Epidemiology of acute myocardial infarction in the Italian CCU network: the BLITZ study. Eur Heart J 2003;24: Rizzello V, Lucci D, Maggioni AP, et al.; IN-ACS Outcome Investigators. Clinical epidemiology, management and outcome of acute coronary syndromes in the Italian network on acute coronary syndromes (IN-ACS Outcome study). Acute Card Care 2012;14: Olivari Z, Steffenino G, Savonitto S, et al. The management of acute myocardial infarction in the cardiological intensive care units in Italy: the 'BLITZ 4 Qualità' campaign for performance measurement and quality improvement. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care 2012;1: Casella G, Di Pasquale G, Oltrona Visconti L, et al. Management of patients with acute coronary syndromes in real-world practice in Italy: an outcome research study focused on the use of ANTithRombotic Agents: the MANTRA registry. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care 2013;2: De Luca L, Leonardi S, Cavallini C, et al.; on behalf of the EYESHOT investigators. Contemporary antithrombotic strategies in patients with acute coronary syndromes admitted to cardiac care units in Italy: the EYESHOT study. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care 2015;4: Versione 1.0 del 19 novembre