SOLUZIONI AI PROBLEMI DEL CAPITOLO 22

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1 SOLUZIONI AI PROBLEMI DEL CAPITOLO 22 Domande Concettuali C1. I caratteri recessivi legati all X si distinguono dagli altri due per la loro prevalenza nei maschi. I caratteri dominanti legati all X (che sono estremamente rari) vengono sempre trasmessi da padre in figlia e mai da padre in figlio. I caratteri autosomici recessivi e dominanti si distinguono principalmente grazie alla modalità di trasmissione dai parentali alla progenie. Un individuo con un carattere dominante possiede di solito un genitore affetto, a meno che questo carattere non sia dovuto alla presenza di una nuova mutazione o non si abbia penetranza incompleta. Inoltre, due genitori affetti possono avere dei figli sani, cosa che non è attesa per i caratteri recessivi. Nel caso dei caratteri recessivi rari, i bambini affetti di solito possiedono genitori sani. C2. Quando un allele che causa una malattia influisce su un carattere, questo causa una deviazione dalla normalità, ma il gene coinvolto non è solitamente l unico gene che governa il carattere. Per esempio, l allele che causa l emofilia impedisce il corretto funzionamento della via normale della coagulazione del sangue. Questo allele segue la modalità di trasmissione mendeliana semplice in quanto un singolo gene influisce sul fenotipo. Comunque, è noto che la normale coagulazione del sangue è dovuta al contributo di molti geni. C3. L eterogeneità di locus si riferisce al fenomeno per cui un particolare tipo di malattia può essere causata da delle mutazioni di geni diversi. L emofilia e la talassemia ne costituiscono due esempi. L eterogeneità di locus può confondere l analisi del pedigree poiché gli alleli dei diversi geni che causano la stessa malattia possono essere ereditati con diverse modalità. Per esempio, esistono sia forme di emofilia autosomiche che legate all X. Se un pedigree contiene degli individui con entrambi i tipi di alleli, i dati non sarebbero coerenti né con il modello di ereditarietà autosomico né con quello legato all X. C4. Delle modificazioni nel numero di cromosomi e delle variazioni sbilanciate nella struttura cromosomica tendono a influire sul fenotipo in quanto creano uno sbilanciamento dell espressione genica. Per esempio, nella sindrome di Down, ci sono tre copie del cromosoma 21 e, pertanto, tre copie di tutti i geni presenti sul cromosoma 21. Questo comporta un relativo aumento dell espressione dei geni che sono localizzati sul cromosoma 21 rispetto agli altri cromosomi. Le traslocazioni bilanciate e le inversioni spesso si manifestano senza conseguenze fenotipiche in quanto la quantità totale del materiale genetico non viene alterata e il livello dell espressione genica non viene modificato significativamente. C5. A. Falso. Gli alleli dominanti necessitano dell eredità di una sola copia, mentre gli alleli legati all X di una sola copia nei maschi. B. Vero. C. Vero. D. Falso. In molti casi, è difficile valutare i contributi relativi dovuti alla genetica e all ambiente. In alcuni casi, tuttavia, l ambiente sembra essere più importante. Per esempio, nella fenilchetonuria, una dieta povera di fenilalanina preverrà i sintomi nocivi, anche se l individuo è omozigote per gli alleli mutanti. C6. Vi sono molte risposte possibili; qui ne riportiamo alcune. Il nanismo insorge sia nell uomo che nei cani. Razze come il bassotto ed il Basset Hound rappresentano delle tipologie di nanismo nei cani. Esistono sia persone che topi diabetici. Vi sono forme ereditarie di obesità sia nell uomo che nei topi. La displasia dell anca è presente sia nell uomo che nei cani.

2 C7. L età di insorgenza di una malattia genetica spesso coincide con una particolare fase dello sviluppo. Durante tutta la vita di un individuo, da quella embrionale a quella adulta, l espressione genica subisce dei cambiamenti. Alcuni geni vengono accesi solo durante le fasi embrionali, altri vengono accesi durante le fasi fetali, altri alla nascita, altri nell adolescenza, ecc. Un individuo che porta un gene mutante può non manifestare alcun disturbo fino al momento della vita in cui si suppone che il gene venga espresso. Per esempio, molte malattie genetiche si manifestano dopo la nascita. Prima della nascita, un individuo può svilupparsi correttamente e nascere sano. Dopo la nascita, il bambino inizia una nuova fase di sviluppo e, a questo punto, possono venire attivati dei nuovi geni. Se una o entrambe le copie di un gene che viene attivato alla nascita sono mutanti, ciò potrebbe causare una malattia grave, con un età di insorgenza legata all infanzia. Una malattia infettiva probabilmente non si manifesta con una particolare età di insorgenza, poiché le persone potrebbero essere esposte all agente infettivo in qualsiasi momento della loro vita. Pertanto, la maggioranza delle malattie infettive non è associata a un età di insorgenza prevedibile, sebbene alcune di esse siano più comuni nei bambini e nelle persone anziane. C8. A. Dato che un individuo deve ereditare due copie difettose di questo gene, noto per essere localizzato sul cromosoma 1, la modalità di trasmissione è autosomica recessiva. Entrambi i membri di questa coppia devono essere eterozigoti, in quanto possiedono un genitore affetto (che deve aver trasmesso loro l allele mutante) e i loro fenotipi sono sani (quindi devono aver ricevuto l allele normale dall altro genitore). Dato che entrambi i genitori sono eterozigoti, vi è ¼ di probabilità di generare un figlio affetto dalla malattia di Gaucher (un omozigote). Se raffiguriamo con G l allele non mutante e con g l allele mutante: B. Da questo quadrato di Punnett, possiamo anche osservare che c è ¼ di probabilità di produrre un omozigote con entrambe le copie del gene normale. C. Abbiamo bisogno di applicare l espansione binomiale per risolvere questo problema (vedi il Capitolo 2 per la descrizione di questa equazione). In questo problema, n = 5, x = 1, p = 0,25, q = 0,75. La risposta è 0,396 o il 39,6%. C9. In questo pedigree ogni membro affetto ha un genitore affetto (tranne I-1, la cui genealogia è sconosciuta). Inoltre, la malattia colpisce sia i maschi che le femmine. Pertanto, questo andamento suggerisce una modalità di trasmissione autosomica dominante. Non può essere esclusa una trasmissione di tipo recessivo, ma ciò è improbabile poiché questa è una malattia rara e sarebbe estremamente improbabile che gli individui non consanguinei presenti in questo pedigree (cioè I-2, II-1, II-7, III-4 e III-5) fossero tutti dei portatori eterozigoti. C10. La modalità di trasmissione è autosomica recessiva. Nessun individuo colpito dalla malattia ha genitori affetti. Inoltre, la malattia è presente sia negli uomini che nelle donne. Se fosse recessiva legata all X, l individuo III-1 avrebbe il padre affetto, cosa che non si osserva.

3 C11. Dato che entrambi i membri di questa coppia sono fenotipicamente sani e hanno due figli che manifestano la malattia, la madre deve essere una portatrice eterozigote, mentre il padre possiede un allele normale (vedi il seguente quadrato di Punnett). Normale Normale Portatore Vi è una probabilità del 50% che la loro figlia sia una portatrice, e in tal caso vi è una probabilità del 50% che essa trasmetta l allele mutante ai suoi figli. Quindi, se moltiplichiamo 0,5 per 0,5, questo darà un valore di 0,25 ossia 25%. Ciò significa che vi è una probabilità del 25% che se la donna avrà un figlio maschio, questo risulterà affetto. Un altra modalità per interpretare questo calcolo, tuttavia, è di considerare che questa femmina potrà dare alla luce dei figli maschi o femmine. Quando partorirà, vi è una probabilità del 25% di dare alla luce un figlio maschio affetto dalla malattia di Fabry, se è una portatrice. Se facciamo i calcoli sulla base di questa prospettiva, la probabilità di questa femmina di avere un figlio affetto è di 0,5 per 0,25, pari a 0,125, ossia 12,5%. In altre parole, vi è una probabilità del 12,5% che questa femmina dia alla luce un figlio maschio affetto, ogni volta che avrà un figlio. C12. I 13 bambini hanno acquisito una nuova mutazione. In altre parole, durante la spermatogenesi o l oogenesi, o dopo che l uovo è stato fecondato, è insorta una nuova mutazione nel gene del fattore di crescita dei fibroblasti. Questi 13 individui hanno la stessa probabilità di trasmettere l allele mutante alla loro progenie, come i 18 individui che hanno ereditato l allele mutante da un genitore. La probabilità è del 50%. C13. Sulla base di questo pedigree, sembra essere un carattere recessivo legato all X (che è ciò che è noto). Tutti i membri affetti sono maschi che avevano genitori sani. Considerando questo pedigree da solo, non si poteva escludere una modalità autosomica recessiva, ma questa è meno probabile poiché non ci sono femmine affette. C14. Dato che questo è un carattere dominante, la madre deve avere due copie normali del gene ed il padre (che è affetto) molto probabilmente è eterozigote (nota: il padre potrebbe essere omozigote, ma questo è estremamente improbabile perché l allele dominante è molto raro). Se raffiguriamo con M l allele mutante di Marfan e con m l allele normale, può essere costruito il seguente quadrato di Punnett:

4 A. C è il 50% di probabilità che questa coppia abbia un figlio affetto. B. Usiamo la regola del prodotto. La probabilità di avere un figlio sano è del 50%. Quindi se moltiplichiamo 0,5 x 0,5 x 0,5 questo equivale a 0,125, o al 12,5% di probabilità di avere tre figli non affetti. C15. A. La modalità di trasmissione è autosomica recessiva. Tutti gli individui colpiti hanno genitori non affetti. Inoltre, la malattia colpisce sia i maschi che le femmine. Se fosse recessiva legata all X, l individuo III-1 avrebbe dovuto avere un padre affetto, cosa che non si verifica. B. Se la malattia fosse autosomica recessiva, gli individui II-1, II-2, II-6 e II-7 dovrebbero essere dei portatori eterozigoti poiché hanno progenie affetta. Dato che gli individui II-2 e II-6 sono eterozigoti, anche uno dei loro genitori (I-1 o I-2) deve essere un portatore. Dato che questa è una malattia rara, potremmo assumere che solo uno di essi (I-1 o I-2) sia un portatore. Pertanto, vi è una probabilità del 50% che II-3, II-4 e II-5 siano anch essi eterozigoti. C16. Il prione è una proteina che si comporta come un agente infettivo. La forma infettiva della proteina prionica ha una conformazione anomala. Questa conformazione viene denominata PrP Sc mentre la conformazione normale viene definita PrP C. Un individuo può essere infettato dalla conformazione anomala della proteina ingerendo delle parti di un altro animale colpito dalla malattia oppure la proteina prionica può essere convertita spontaneamente a partire dalla conformazione normale. La proteina prionica nella conformazione PrP Sc può legarsi alla proteina nella conformazione PrP C e convertirla nella forma PrP Sc. Un accumulo dei prioni nella forma PrP Sc è la causa dei sintomi della malattia. C17. La risposta esatta a questa domanda in realtà non è nota. Tuttavia, possiamo formulare delle possibili spiegazioni sulla base del meccanismo molecolare della malattia. La proteina prionica può esistere nella conformazione PrP Sc, che è la conformazione anomala che può convertire la proteina normale (PrP C ) nella forma PrP Sc. Nelle persone colpite dalla malattia di Gerstmann-Straussler- Scheinker, la proteina prionica si trova in modo predominante nella conformazione PrP C, e può essere convertita nella forma PrP Sc con un tasso molto basso. Una possibilità consiste nel fatto che la conversione alla forma PrP Sc non si verifica molto spesso nelle cellule delle persone più giovani. Questa seconda spiegazione assomiglia al gioco acchiapparella, in cui la persona designata insegue e può acchiappare qualcuno, e quindi anche la persona che è stata catturata può inseguire e acchiappare. Inizialmente, potrebbero giocare migliaia di persone e la persona designata che acchiappa potrebbe essere lenta nel raggiungere le altre. Tuttavia, una volta che questa persona acchiappa qualcuno, vi sono due persone che inseguono e possono acchiappare altre due persone, e in seguito quattro persone che acchiappano. Inizialmente il numero di persone che inseguono sarà basso e aumenterà abbastanza lentamente. Tuttavia, una volta raggiunto un numero

5 considerevole di persone che acchiappano, diventa difficile per le persone che non sono state ancora raggiunte sfuggire alla cattura. A questo punto, il numero delle persone che non sono state acchiappate diminuisce rapidamente. Questa stessa analogia può essere applicata alla proteina prionica. Inizialmente, quando la concentrazione di PrP Sc è bassa, la maggior parte delle proteine con conformazione PrP C può evitare un interazione con PrP Sc. Tuttavia, una volta che la concentrazione di PrP Sc diventa elevata, ciò diventa più difficile, e tutte le proteine PrP C saranno convertite rapidamente (in maniera esponenziale). C18. A. Ricorda che un cambiamento conformazionale è un processo graduale. Questo inizia in una regione della proteina ed implica una serie di piccole modificazioni nella struttura proteica. L intero cambiamento conformazionale da PrP C a PrP Sc probabilmente implica molte piccole modificazioni che insorgono in maniera graduale. Forse il cambiamento conformazionale (da PrP C a PrP Sc ) inizia nelle vicinanze della posizione 178 e poi procede lungo il resto della proteina. Se nella posizione 129 è presente una metionina, può avvenire la completa modificazione conformazionale (da PrP C a PrP Sc ). Tuttavia, forse la valina in posizione 129 blocca in qualche modo uno dei passaggi necessari al completo cambiamento conformazionale. B. Una volta che la modificazione conformazionale PrP Sc è completata, la proteina PrP Sc può legarsi a un altra proteina prionica nella conformazione PrP C. Forse questa inizia a essere convertita (nella conformazione PrP Sc ) con l inizio di un piccolo cambiamento nella struttura proteica nelle vicinanze della posizione 178. La conversione poi procede in modo graduale fino al raggiungimento della conformazione PrP Sc. Se nella posizione 129 è presente una valina, questo potrebbe in qualche modo inibire uno dei passaggi necessari al completo cambiamento conformazionale. Se un individuo possiede la Val-129 nel polipeptide codificato dal secondo gene PrP, la metà delle sue proteine prioniche saranno meno sensibili alla conversione da parte di PrP Sc rispetto agli individui che hanno la Met-129. Questo spiegherebbe il motivo per cui degli individui con la Val-129 presente in metà delle loro proteine prioniche mostrano i sintomi della malattia, la quale progredisce più lentamente. C19. Un oncogene per causare il cancro viene attivato in maniera anormale, mentre un gene oncosoppressore provoca un tumore se viene inattivato. Ras e src costituiscono degli esempi di oncogeni, mentre Rb e p53 sono dei geni oncosoppressori. C20. Un proto-oncogene è un normale gene cellulare che solitamente svolge un ruolo nella divisione cellulare. Questo può venire alterato da una mutazione che lo rende un oncogene e in questo modo può causare il cancro. A livello proteico, un proto-oncogene può diventare un oncogene attraverso la sintesi eccessiva di una proteina oppure sintetizzando la stessa quantità di proteina, che risulta essere attiva in maniera anomala. C21. Un oncogene retrovirale è un gene localizzato nel genoma di un retrovirus che causa il cancro. Questo gene non è necessario per l infezione virale e la proliferazione. Dei ceppi virali difettosi per l oncogene sono in grado di infettare le cellule e di moltiplicarsi normalmente. Si pensa che i retrovirus abbiano acquisito degli oncogeni a causa del loro ciclo vitale. Può accadere che un retrovirus si integri accanto a un proto-oncogene cellulare. Successivamente durante il suo ciclo vitale, esso può trascrivere questo proto-oncogene e in questo modo inserirlo nel proprio genoma virale. L elevato numero di copie del virus o delle mutazioni supplementari possono portare alla sovraespressione del proto-oncogene e in questo modo provocare il cancro. C22. La predisposizione allo sviluppo del cancro viene trasmessa in maniera dominante poiché l eterozigote mostra un predisposizione più elevata. L allele mutante è effettivamente recessivo a

6 livello cellulare. Ma dato che possediamo così tante cellule nel corpo, diventa relativamente poco probabile che una mutazione difettiva insorga nel singolo gene normale e che porti allo sviluppo di una cellula tumorale. Alcuni individui eterozigoti possono non sviluppare la malattia per effetto del caso. Essi possono essere fortunati e non avere acquisito la mutazione difettiva nel gene normale, oppure il loro sistema immunitario è efficace nel distruggere le cellule tumorali, una volta che queste insorgono. C23. La conversione di un proto-oncogene in un oncogene può derivare dalla presenza di mutazioni di senso, di amplificazioni geniche, di traslocazioni cromosomiche e di un integrazione virale. Esempi di ciascuna modificazione sono riportati nella Tabella Ci si aspetta che delle modificazioni genetiche aumentino la quantità della proteina codificata o alterino la sua funzione in modo tale da renderla più attiva. C24. Se un oncogene è stato ereditato, questo può causare una crescita cellulare incontrollata nella fase precoce dello sviluppo e portare in questo modo a una formazione non corretta dell embrione. Questo può produrre un aborto spontaneo precoce e così si spiega il motivo per cui non si osservano individui che hanno ereditato degli oncogeni. Un altra possibilità è che gli oncogeni ereditati possano influire in maniera negativa sulla sopravvivenza dei gameti, fatto che rende difficile la trasmissione dai genitori alla progenie. Una terza possibilità risiede nel fatto che gli oncogeni possano colpire lo zigote fecondato in modo tale da prevenire il suo corretto impianto nell utero. C25. A. No, poiché E2F è inibita. B. Si, poiché E2F non è inibita. C. Si, poiché E2F non è inibita. D. No, poiché E2F è assente. C26. Il ruolo di p53 è quello di rilevare un danno nel DNA e di prevenire la proliferazione delle cellule danneggiate. Probabilmente, prima della nascita, il feto si trova in un ambiente protetto perciò il danno al DNA risulta essere minimo. In altre parole, il feto può davvero non necessitare di p53. Dopo la nascita, degli agenti come la luce UV possono causare dei danni al DNA. A questo punto, p53 diventa importante. Un topo knockout di p53 è più sensibile alla luce UV in quanto non può riparare il suo DNA correttamente in risposta a questo agente e non può eliminare le cellule che sono diventate irreversibilmente danneggiate. C27. A. Vero. B. Vero. C. Falso, la maggior parte delle cellule tumorali sono causate dalla presenza di mutazioni che derivano da mutageni ambientali. D. Vero. C28. La proteina p53 è un fattore di trascrizione regolatorio; si lega al DNA e influenza il tasso di trascrizione di geni limitrofi. Questo fattore di trascrizione (1) attiva dei geni che promuovono la riparazione del DNA; (2) attiva una proteina che inibisce i complessi proteici ciclina/cdk che sono richiesti per la divisione cellulare e (3) attiva dei geni che promuovono l apoptosi. Se una cellula subisce un danno al DNA, questa ha un elevato potenziale di diventare maligna. Perciò, un organismo vuole evitare la proliferazione di tali cellule. Quando viene esposta a una sostanza che causa danni al DNA, la cellula cercherà di riparare il danno. Tuttavia, se il danno risulta troppo esteso, la proteina p53 arresterà la divisione cellulare e programmerà la cellula alla morte. Questo meccanismo aiuta nel prevenire la proliferazione delle cellule tumorali.

7 Domande Sperimentali S1. A. Falso, ciò suggerirebbe la presenza di una malattia infettiva, poiché le persone che vivono nella stessa regione sarebbero esposte alle stesse tipologie di agenti infettivi. Per una malattia genetica, gli individui consanguinei che vivono insieme e quelli che vivono separatamente mostrerebbero la stessa frequenza. B. Questo potrebbe essere vero, poiché gli individui che vivono in una stessa regione possono essere maggiormente correlati geneticamente. D altra parte, un particolare agente infettivo può essere presente solo nella parte meridionale della Spagna e questo potrebbe spiegare l alta frequenza in questa regione. C. Una specifica età di insorgenza è coerente con la presenza di una malattia genetica. D. Il rischio maggiore di sviluppare una malattia da parte dei gemelli monozigotici rispetto ai gemelli dizigotici è coerente con la presenza di una base genetica della malattia poiché i gemelli monozigotici sono più simili geneticamente tra loro (in effetti essi sono identici) rispetto ai gemelli dizigotici. S2. Probabilmente la meno convincente è l alta incidenza della malattia in popolazioni particolari. Dato che delle popolazioni che vivono in posizioni geografiche specifiche sono esposte al loro unico ambiente, è difficile per una particolare malattia distinguere tra le cause genetiche e quelle ambientali. L evidenza maggiormente convincente potrebbe essere l alta incidenza di una malattia in individui consanguinei e/o la capacità di correlare una malattia con la presenza di un gene mutante. In generale, tuttavia, la sicurezza del fatto che una malattia ha una componente genetica dovrebbe essere basata su di un numero maggiore possibile di osservazioni. S3. Il termine test genetico si riferisce all utilizzo di un saggio di laboratorio che determina se un individuo è un portatore o è affetto da una malattia genetica. Effettuare un test a livello della proteina significa saggiare la quantità o l attività di una proteina. Effettuare un test a livello del DNA significa che il ricercatore cerca di rilevare la presenza di un allele mutante a livello molecolare o cromosomico. Degli esempi riguardo a questi approcci sono descritti nella Tabella S4. Probabilmente concluderai che è meno probabile avere una componente genetica. Se la malattia fosse basata principalmente sulla genetica, sarebbe probabile riscontrarla nella popolazione dell America centrale. Certamente c è la possibilità che poche tra le persone migrate nell America centrale fossero portatrici del gene mutante, cosa alquanto improbabile per un ampia popolazione migrante. In confronto, si potrebbe sospettare che un agente ambientale presente in Sud America, ma assente in America centrale, sia alla base della malattia. I ricercatori potrebbero tentare di cercare questo agente ambientale (ad esempio un organismo patogeno). S5. A. Come si può osservare nella corsia 3, il polipeptide dell α-galattosidasi A è più corto nelle cellule ottenute da Pete. Questo indica che la malattia di Pete è causata da una mutazione che o costituisce una delezione nel gene oppure introduce un codone di stop prematuro. Nel caso di Jerry (corsia 6), non sembra essere presente alcun polipeptide dell α-galattosidasi A nelle sue cellule. Questa assenza potrebbe essere causata dalla presenza di una delezione che rimuove l intero gene, di una mutazione nel promotore che impedisce l espressione del gene, di una mutazione che impedisce la traduzione (per esempio, una mutazione nel codone di inizio) o di una mutazione che porta alla formazione di un polipeptide molto instabile e che viene degradato rapidamente. B. Amy sembra possedere due copie normali del gene per l α-galattosidasi A. Lei non trasmetterà l allele mutante alla sua progenie. Nan è eterozigote. Ha il 50% di probabilità di tramandare l allele mutante. La metà dei suoi figli sarebbe affetta dalla malattia. Allo stesso modo, anche Aileen

8 sembra essere eterozigote poiché la quantità di α-galattosidasi A è circa il 50% del normale. Anche lei avrebbe il 50% di probabilità di trasmettere l allele mutante alla sua progenie; metà dei suoi figli sarebbe affetta. S6. I maschi I-1, II-1, II-4, II-6, III-3, III-8 e IV-5 possiedono la copia normale del gene. I maschi II-3, III-2 e IV-4 sono emizigoti per l allele mutante inattivo. Le femmine III-4, III-6, IV-1, IV-2 e IV-3 possiedono due copie normali del gene, mentre le femmine I-2, II-2, II-5, III-1, III-5 e III-7 sono portatrici eterozigoti dell allele mutante. S7. Non ci si aspetta un numero elevato di focolai maligni. Le mutazioni nei geni oncosoppressori che causano la malignità sono dovute all inattivazione del gene oncosoppressore. Le cellule NIH3T3 devono possedere dei geni oncosoppressori normali (non difettosi), altrimenti sarebbero maligne. Se un gene oncosoppressore difettoso viene trasformato nelle cellule NIH3T3, questo non avrebbe alcun effetto poiché le cellule NIH3T3 possiedono dei geni oncosoppressori normali che impediscono la crescita maligna. Nota: Nella Figura EG dell esperimento di Genetica 22.1 sul sito internet, le fonti di DNA che portano alla formazione di un gran numero di focolai maligni (per esempio, MC5-5-0) devono contenere degli oncogeni. Gli oncogeni possiedono delle mutazioni che causano la sovraespressione dei geni che controllano la divisione cellulare. Quando un oncogene viene incorporato nelle cellule NIH3T3, questo causa una crescita maligna dovuta alla sovraespressione del gene. Le cellule NIH3T3 non sono in grado di prevenire questa sovraespressione che permette una crescita cellulare incontrollata. In altre parole, i geni oncosoppressori normali nelle cellule NIH3T3 non sono sufficientemente forti per superare gli effetti degli oncogeni. S8. Una cellula trasformata è una cellula che è diventata maligna. In laboratorio, questo può essere ottenuto in tre modi. In primo luogo, le cellule possono essere trattate con un mutageno che può convertire un proto-oncogene in un oncogene. In secondo luogo, le cellule potrebbero essere esposte a del DNA derivante da una linea cellulare maligna. Nelle condizioni appropriate, questo DNA può essere assunto dalle cellule e integrato nei loro genomi così che diventano maligne. Una terza modalità per trasformare lle cellule consiste nell esposizione di queste a virus oncogeni. S9. Se il campione di DNA fosse stato trattato con RNasi o proteasi, i risultati sarebbero stati gli stessi. Se fosse stato trattato con DNasi, non si sarebbe verificata alcuna trasformazione. S10. Confrontando i virus oncogeni con dei ceppi che hanno perso la loro oncogenicità, i ricercatori sono stati in grado di identificare dei geni particolari che causano il cancro. Questo ha permesso l identificazione di molti oncogeni. A partire da questo lavoro, i ricercatori hanno anche appreso che le cellule normali contengono dei proto-oncogeni che solitamente svolgono un ruolo nella divisione cellulare. Questo suggerisce che gli oncogeni esercitano i loro effetti perturbando il processo di divisione cellulare. In particolare, sembra che gli oncogeni siano attivi in maniera anomala e mantengano il ciclo della divisione cellulare permanentemente acceso. S11. La maggior parte delle forme ereditabili di cancro vengono trasmesse in maniera dominante. Questo potrebbe essere identificato attraverso l analisi del pedigree, poiché è più probabile che gli individui affetti abbiano una progenie affetta. Dato che il cancro può essere causato da un accumulo sequenziale di mutazioni, la correlazione tra genitori e figli affetti può risultare relativamente bassa, poiché la progenie può non accumulare le altre mutazioni post-zigotiche, necessarie affinché il cancro si manifesti.

9 S12. Una possibile categoria di farmaci potrebbe essere quella degli analoghi del GDP (i.e., dei composti che somigliano alla struttura del GDP). Magari si potrebbe scoprire un analogo del GDP che si lega alla proteina Ras e la blocca nella conformazione inattiva. Una modalità per testare l efficacia di tale composto potrebbe consistere nell incubare il farmaco con un tipo di cellule tumorali note per avere una proteina Ras molto attiva, e poi piastrare le cellule su dei terreni solidi. Se il farmaco blocca Ras nella conformazione inattiva, questo potrebbe inibire la formazione di una crescita maligna o la comparsa di foci neoplastici. Vi sono dei possibili effetti collaterali per tali farmaci. In primo luogo, essi possono bloccare la crescita delle cellule normali, in quanto la proteina Ras svolge un ruolo nella normale proliferazione cellulare. In secondo luogo (se hai seguito un corso di biologia cellulare), nella cellula sono presenti molte proteine che legano GTP/GDP ed il farmaco potrebbe in qualche modo inibire la crescita cellulare e agire interagendo con queste proteine. S13. Le cellule di mammifero crescono in monostrato sui terreni solidi, mentre le cellule maligne tendono ad accumularsi le une sulle altre e a formare dei focolai maligni. Un focolaio maligno può essere formato da una singola cellula tumorale che si è divisa molte volte. E anche possibile, ma non necessario, che più cellule tumorali indipendenti possano formare un focolaio maligno.