Nuovi farmaci nelle PTI

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Giacinto Villa
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1 Rete Ematologica Pediatrica Aggiornamenti: Nuovi farmaci nelle PTI SC Pediatria e Neonatologia, AO Ordine Mauriziano Torino

2 Nuove definizioni Nuovo approccio ai farmaci Nuovi farmaci nelle PTI SC Pediatria e Neonatologia, AO Ordine Mauriziano Torino

3 Nuove definizioni

4 Nuove definizioni I Idiopathic Immune T Thrombocytopenic ThrombocytoPenia P Purpura

diagnosi) Persistente (3-12 mesi dalla diagnosi) Cronica (> 12 mesi

5 Nuove definizioni Eziologia Primitiva (assenza di cause apparenti) Secondaria Fase della malattia Nuova diagnosi (0-3 mesi dalla diagnosi) Persistente (3-12 mesi dalla diagnosi) Cronica (> 12 mesi dalla diagnosi) Manifestazioni cliniche Severa (persistenza di sanguinamento)

6 Nuovo approccio ai farmaci

Le linee guida UK, 2003 1. La decisione se trattare o meno deve essere guidata dal dato clinico e non dalla conta piastrinica 2.

7 Le linee guida UK, La decisione se trattare o meno deve essere guidata dal dato clinico e non dalla conta piastrinica 2. E opportuno trattare solo i bambini sintomatici (diatesi emorragica mucosa) 3. Il trattamento è finalizzato solo alla prevenzione delle emorragie gravi e potenzialmente fatali Italia, L efficacia della terapia è valutata in termini di incremento del valore piastrinico

8 Si tratta di meno? Estrema variabilità nei diversi paesi

9 E aumentata l incidenza della ICH? Uguale incidenza di emorragia intracranica (0-3%)

10 E aumentato il numero di pazienti cronici?

11 Il nuovo approccio ai farmaci Chi Diatesi emorragica Astenia/deficit cognitivo + Obiettivo Outcome Prevenzione emorragie gravi Aumento PLTs Aumento performances Nuove misure di outcome

12 Astenia 22% astenia in concomitanza con abbassamento PLTS

13 Astenia

14 Le piastrine sono coinvolte nell emostasi Le piastrine svolgono funzioni infiammatorie Le piastrine influenzano l immunità innata Le piastrine influenzano l immunità adattativa

15 Il nuovo approccio alla terapia Chi Diatesi emorragica Astenia/deficit cognitivo Ridotta qualità di vita + + Obiettivo Prevenzione emorragie gravi Aumento performances Aumento qualità di vita Outcome Aumento PLTs Nuove misure di outcome Nuove misure di outcome

16 Qualità di vita: la prospettiva dei pazienti

17 Qualità di vita: la prospettiva dei medici

Qualità di vita: gli strumenti di valutazione KIT (Kids ITP Tools) Strumento per la valutazione della qualità di vita correlata alla malattia disegnato specificatamente per i

18 Qualità di vita: gli strumenti di valutazione KIT (Kids ITP Tools) Strumento per la valutazione della qualità di vita correlata alla malattia disegnato specificatamente per i pazienti pediatrici affetti da ITP. Per facilitarne l utilizzo in trials internazionali ne sono state validate versioni culturalmente adattate per Francia, Germania, Gran Bretagna e Uruguay.

19 Il nuovo approccio alla terapia Diatesi emorragica Astenia/deficit cognitivo Ridotta qualità di vita + +

vita Farmaci di primo livello Farmaci di

20 Nuovi scenari terapeutici ITP di nuova diagnosi diatesi emorragica ITP persistente/cronica diatesi emorragica e/o sintomi cognitivi e/o riduzione qualità di vita Farmaci di primo livello Farmaci di secondo livello Splenectomia Terapia di supporto (a. tranexamico, estroprogestinici)

21 Nuovi farmaci

22 Le opzioni terapeutiche Farmaci di primo livello IVIG ev Steroidi per os/ev Ig anti D Farmaci di secondo livello Terapia combinata (IVIG + steroidi) Rituximab Agonisti del recettore della TPO Immunosoppressori Fattore VII ricombinante attivato Splenectomia

23 IVIG + steroidi (terapia combinata)

24 Terapia combinata

25 Terapia combinata IVIG 0,4g/kg giorno 1 e 2 m-pdn 20 mg/kg giorno 1, 2, 3 12 pz con ITP di nuova diagnosi Risposta in 8/12 (67%) 22 pz con ITP persistente/cronica Periodo di remissione significativamente > 30 giorni

26 Rituximab

normalmente espresso sui linfociti pre-b e sui linfociti B maturi.

27 Rituximab Il rituximab (anticorpo monoclonale anti CD20) è un anticorpo monoclonale chimerico, umano e murino Il dominio Fab del rituximab si lega all antigene transmembranico CD20 normalmente espresso sui linfociti pre-b e sui linfociti B maturi. Il legame con il CD20 determina lisi cellulare ed induce l apoptosi dei linfociti B con conseguente blocco della produzione di autoanticorpi

28 Rituximab

29 323 pazienti in età pediatrica

30 Rituximab Complete Response (PLTs > 100 x10 9 /L) 39% Response (PLTs > 30 x 10 9 /L) 68% Durata mediana risposta 12.8 mesi

31 108 eventi avversi in 91 pazienti 91/108 (84%) di grado lieve/moderato Eventi avversi di grado 3-4 Infezione SNC Varicella Malattia di siero Polmonite Alterazioni sostanza bianca RM Immunodeficienza comune variabile Neutropenia Reazione immediata da ipersensibilità Nessun decesso

32 Agonisti del recettore della TPO

La trombopoietina endogena, sintetizzata a livello epatico, regola la produzione piastrinica incrementando il numero, la ploidia e la maturazione dei precursori megacariocitari.

33 La trombopoietina endogena, sintetizzata a livello epatico, regola la produzione piastrinica incrementando il numero, la ploidia e la maturazione dei precursori megacariocitari. Il legame con il suo recettore sui megacariociti determina un aumento del numero delle cellule attraverso un meccanismo di inibizione dell apoptosi Nella ITP I precursori e i megacariociti sono in numero aumentato ma il legame con autoanticorpi IgG ne induce la apoptosi

34 Agonisti del recettore della TPO ROMIPLOSTIM Agonista peptidico del recettore della TPO (4 catene ) Non omologie con TPO endogeno, non immunogenico Compete con la TPO endogena Somministrato s.c. 1 v/sett ELTROMBOPAG Agonista del recettore della TPO non peptidico Non omologie on TPO endogeno, non immunogenico Lega il dominio transmembrana (non compete con TPO) Somministrato per os con T/2 di ore Interferenza con cationi polivalenti (calcio, alluminio )

Romiplostim 22 pazienti in età pediatrica (1-10 µg/kg s.c.) Risposta (> 50.

35 Romiplostim 22 pazienti in età pediatrica (1-10 µg/kg s.c.) Risposta (> > 15 giorni): 88% Durata mediana risposta: 7 settimane Non reazioni avverse di grado severo Frequenti cefalea, nasofaringiti, epistassi

36 Romiplostim Miglioramento della qualità di vita percepita dai genitori a 5 e 13 settimane

37 Romiplostim n=7 n=10 n=3 Piccole casistiche Efficacia variabile Assenza di reazioni avverse di grado severo

38 Eltrombopag 135 pazienti adulti, 62 placebo Probabilità di risposta in pazienti versus placebo nei 6 mesi di studio: OR 8.2 (CI 3-18) Non differenze tra soggetti splenectomizzati e non

39 Eltrombopag Estensione dello studio in corso 15 soggetti in età pediatrica suddivisi in 3 coorti per età 50% significativa riduzione degli eventi emorragici

40 Eltrombopag 53% 40% 33% Un solo evento avverso di grado 4: neutopenia Non eventi trombotici

41 Agonisti del recettore della TPO: tossicità

42 Immunosoppressori

Agenti immunosoppressori Azatioprina, danazolo, IFN, micofenolato, ciclosporina, anticorpi monoclonali anti CD52 sono stati utilizzati in piccole casisitiche di pazienti

43 Agenti immunosoppressori Azatioprina, danazolo, IFN, micofenolato, ciclosporina, anticorpi monoclonali anti CD52 sono stati utilizzati in piccole casisitiche di pazienti pediatrici Dapsone in 35 pz pediatrici (Damodar, 2005) Risposta (PLTS > /mmc): 66 % Mantenimento in 31% Non esiste evidenza sufficiente per raccomandarne l utilizzo

44 Fattore VII ricombinante

45 Fattore VII ricombinante Tromboelastogramma: Il fattore VII ricombinante + il fibrinogeno hanno effetto sinergico nel correggere la coagulopatia nel soggetto piastrinopenico anche in presenza di valori piastrinici molto bassi

46 Fattore VII ricombinante 18 casi Utilizzo efficace in setting di emergenza

47 Conclusioni

48 Conclusioni I nuovi farmaci di II livello possono costituire una alternativa alla splenectomia in pazienti pediatrici con ITP sintomatici e non responsivi alla terapia di I livello Terapia combinata (IVIG + steroidi) Rituximab Agonisti del recettore della TPO

49 Conclusioni Al momento non sono disponibili linee guida che definiscano la priorità di una opzione terapeutica rispetto alle altre Ciascun farmaco presenta un profilo di efficacia e sicurezza unico, in alcuni casi non ancora completamente definito Numerose sono le variabili che devono essere prese in considerazione al fine di identificare il trattamento più idoneo per ciascun paziente

50 Conclusioni Età del paziente Modalità di somministrazione Risposta attesa Tempo di risposta

51 Profilo di sicurezza Accertamenti pre-trattamento Follow-up

52 Take-home message

terapie sono spesso superiori a quelle dei loro dottori Qualunque decisione terapeutica deve essere

53 Take-home message Le preoccupazioni dei pazienti rispetto al rischio di sanguinamento sono spesso inferiori a quelle dei loro dottori Le preoccupazioni dei pazienti rispetto agli effetti collaterali delle terapie sono spesso superiori a quelle dei loro dottori Qualunque decisione terapeutica deve essere condivisa con i piccoli pazienti e con le loro famiglie, con l obiettivo di migliorarne globalmente la qualità della vita

54 «Se vi ho raccontato tanti particolari sull'asteroide B 612 e se vi ho rivelato il suo numero, e' proprio per i grandi che amano le cifre. Grazie per l attenzione Quando voi gli parlate di un nuovo amico, mai si interessano alle cose essenziali. Non si domandano mai: "Qual è il tono della sua voce? Quali sono i suoi giochi preferiti? Fa collezione di farfalle?" Ma vi domandano: "Che età ha? Quanti fratelli? Quanto pesa? Quanto guadagna suo padre?" Allora soltanto credono di conoscerlo... Ma se voi invece gli dite: "Il pianeta da dove veniva il Piccolo Principe e' l'asteroide B 612" allora ne sono subito convinti e vi lasciano in pace con le domande. Sono fatti così. Non c'e' da prendersela. I coi grandi» bambini devono essere indulgenti Le Petit Prince, Antoine de Saint-Exupéry

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