Indice 1 PANORAMICA SUL SISTEMA IMMUNITARIO 1 3 IMMUNITÀ ADATTATIVA 26 4 IMMUNOGENI E ANTIGENI 35 2 IMMUNITÀ INNATA 11

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1 X 1 PANORAMICA SUL SISTEMA IMMUNITARIO 1 Introduzione... 1 Immunità innata e adattativa... 2 Immunità innata... 2 Immunità adattativa... 2 Teoria della selezione clonale... 3 Immunizzazione attiva, passiva e adottiva... 5 Principali caratteristiche della risposta immunitaria adattativa... 5 Cellule coinvolte nella risposta immunitaria adattativa... 5 Immunità umorale e cellulare... 6 Immunità umorale... 6 Immunità cellulo-mediata... 7 Origine della diversità nella risposta immunitaria... 8 Benefici assicurati dall immunologia... 8 Effetti dannosi della risposta immunitaria... 9 Il futuro dell immunologia... 9 Il breve corso inizia qui Bibliografi a IMMUNITÀ INNATA 11 Introduzione Barriere fisiche e chimiche dell immunità innata Origine, differenziazione e caratterizzazione delle cellule del sistema immunitario innato Riconoscimento di spettri molecolari: la caratteristica della risposta immunitaria innata Recettori di riconoscimento di spettro Complemento Uccisione intracellulare ed extracellulare dei microrganismi Infiammazione Caratteri distintivi dell infiammazione Risposta infiammatoria localizzata Infiammazione cronica Febbre Bibliografi a Domande di autovalutazione Risposte alle domande di autovalutazione IMMUNITÀ ADATTATIVA 26 Cellule e organi coinvolti nell immunità adattativa Organi linfatici Migrazione e ricircolo dei linfociti Il destino dell antigene dopo l ingresso nell organismo Frequenza dei linfociti naïve antigene-specifici Interazione tra immunità innata e adattativa Domande di autovalutazione Risposte alle domande di autovalutazione IMMUNOGENI E ANTIGENI 35 Introduzione Requisiti per l immunogenicità Estraneità Alto peso molecolare Complessità chimica Degradabilità Apteni Ulteriori requisiti per l immunogenicità Risposta primaria e secondaria Antigenicità e sito di legame per l antigene Epitopi riconosciuti dai linfociti B e dai linfociti T Principali classi di antigeni Legame dell antigene con anticorpi o linfociti T antigene-specifici Cross-reattività Adiuvanti Bibliografia Domande di autovalutazione Risposte alle domande di autovalutazione STRUTTURA E FUNZIONE DEGLI ANTICORPI 47 Introduzione Isolamento e caratterizzazione delle immunoglobuline Struttura delle catene leggere e pesanti Domini Regione cerniera Regione variabile... 51

2 Varianti immunoglobuliniche Isotipi Allotipi Idiotipi Caratteristiche strutturali delle IgG Proprietà biologiche delle IgG Agglutinazione e formazione di precipitato.. 55 Passaggio attraverso la placenta e assorbimento nel neonato Opsonizzazione Citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente Attivazione del complemento Neutralizzazione delle tossine Immobilizzazione dei batteri Neutralizzazione dei virus Caratteristiche strutturali delle IgM Proprietà biologiche delle IgM Fissazione del complemento Immunità neonatale e prima linea di difesa umorale Agglutinazione Isoemoagglutinazione Caratteristiche strutturali e proprietà biologiche delle IgA Proprietà biologiche delle IgA Ruolo nelle infezioni delle mucose Attività battericida Attività antivirale Caratteristiche strutturali e proprietà biologiche delle IgD Caratteristiche strutturali e proprietà biologiche delle IgE Importanza delle IgE nelle infezioni parassitarie e nelle reazioni di ipersensibilità Cinetica della risposta anticorpale dopo l immunizzazione Risposta primaria Risposta secondaria Superfamiglia delle immunoglobuline Bibliografi a Domande di autovalutazione Risposte alle domande di autovalutazione INTERAZIONI ANTIGENE-ANTICORPO, TEST IMMUNOLOGICI E SISTEMI SPERIMENTALI 67 Introduzione Interazioni antigene-anticorpo Interazioni primarie tra anticorpo e antigene Costante di associazione Affinità e avidità Interazioni secondarie tra anticorpo e antigene Reazioni di agglutinazione Reazioni di precipitazione Test immunologici Test immunologici a legame diretto Test immunologici in fase solida Immunofluorescenza Immunofluorescenza diretta Immunofluorescenza indiretta Citofluorimetria Immunoassorbimento e immunoadsorbimento Analisi della funzione dei linfociti Test di proliferazione di linfociti B e T Produzione anticorpale dei linfociti B Test funzionali per linfociti T e cellule natural killer Colture cellulari Colture primarie e linee cellulari linfoidi clonate Ibridomi B e anticorpi monoclonali Ibridomi T Molecole e recettori ingegnerizzati geneticamente Modelli sperimentali animali Ceppi inbred Trasferimento adottivo Topi SCID Topi timectomizzati e atimici congeniti (nudi) Topi transgenici e gene targeting Topi transgenici Topi knockout e knock-in Analisi dell espressione genica Microarray per valutare l espressione genica. 84 Bibliografia Domande di autovalutazione Risposte alle domande di autovalutazione LE BASI GENETICHE DELLA STRUTTURA ANTICORPALE 88 Introduzione Breve rassegna della struttura ed espressione di geni non immunoglobulinici Eventi genetici nella sintesi delle catene delle Ig Organizzazione e riarrangiamento dei geni della catena leggera Sintesi della catena j Sintesi della catena k Organizzazione e riarrangiamento dei geni della catena pesante Esclusione allelica e regolazione dell espressione del gene dell Ig Switch isotipico Generazione della diversità anticorpale XI

3 IMMUNOLOGIA XII Presenza di geni V multipli nella sequenza germinale Associazione combinatoria VJ e VDJ Associazione casuale delle catene H ed L Diversità giunzionale Ipermutazione somatica Conversione genica somatica Ruolo della citidina deaminasi indotta dall attivazione nella generazione della diversità anticorpale Bibliografi a Domande di autovalutazione Risposte alle domande di autovalutazione BIOLOGIA DEL LINFOCITA B 100 Introduzione Differenziazione dei linfociti B Aspetti generali Sedi di differenziazione precoce dei linfociti B Linfociti pro-b e pre-b: primi riarrangiamenti delle Ig Linfociti B immaturi Linfociti B transizionali Linfociti B maturi Plasmacellule Linfociti B memoria Sedi della sintesi anticorpale Interazione tra antigene, linfociti B e linfociti T helper nel linfonodo Eventi nel centro germinativo Sintesi anticorpale nelle mucose Risposte anticorpali timo indipendenti Proteine di membrana dei linfociti B Marcatori stadio-specifici Molecole che legano l antigene: immunoglobuline di membrana Molecole di trasduzione del segnale associate alle immunoglobuline di membrana Molecole coinvolte nell interazione dei linfociti T e B Homing Segnali intracellulari nel linfocita B Bibliografi a Domande di autovalutazione Risposte alle domande di autovalutazione LINFOCITI T: RICONOSCIMENTO DELL ANTIGENE E RUOLO DELLE MOLECOLE DEL COMPLESSO MAGGIORE DI ISTOCOMPATIBILITÀ 117 Introduzione Origine del nome MHC Ruolo dell MHC nella presentazione dell antigene Le cellule dell ospite esprimono diverse molecole MHC che interagiscono con diversi tipi di linfociti T MHC di classe I MHC di classe II Variabilità delle molecole MHC di classe I e II Struttura delle molecole MHC di classe I e II MHC di classe I Struttura e funzione delle molecole MHC di classe II Processazione e presentazione dell antigene: come le molecole MHC legano peptidi e creano ligandi che interagiscono con i linfociti T Antigeni esogeni e generazione di complessi peptide-mhc di classe II Antigeni endogeni: generazione di complessi peptide-molecole MHC di classe I Cross-presentazione: antigeni esogeni presentati nella via dell MHC di classe I 127 Quali risposte dei linfociti T sono indotte da quali antigeni? Le molecole MHC legano peptidi derivati da molecole self Incapacità di rispondere a un antigene Altri tipi di antigene che attivano la risposta di linfociti T Superantigeni Lipidi e glicolipidi Numerosi antigeni attivano i linfociti T cd Geni della regione HLA Nomenclatura delle molecole MHC polimorfiche Regolazione dell espressione dei geni MHC Espressione codominante Regolazione coordinata Ereditarietà dei geni MHC MHC in altre specie Diversità delle molecole MHC: associazione dell MHC con la resistenza e la suscettibilità alle malattie Bibliografia Domande di autovalutazione Risposte alle domande di autovalutazione BIOLOGIA DEL LINFOCITA T 137 Introduzione Il recettore per l antigene dei linfociti T Molecole che interagiscono con l antigene Il complesso del TCR Corecettori

4 Altre importanti molecole espresse sulla superficie cellulare Molecole coinvolte in adesione e homing Linfociti T cd Geni che codificano per i TCR Generazione della diversità del TCR Differenziamento dei linfociti T nel timo Il timo come organo primario del differenziamento dei linfociti T Stadi chiave della differenziazione timica Riarrangiamenti genici iniziali: cellule doppie-negative e divergenza dei linfociti T cd Cellule pre-t Cellule doppie-positive Selezione timica Fuoriuscita dal timo Generazione del repertorio di linfociti T Caratteristiche del linfocita T ab che fuoriesce dal timo Ulteriore differenziamento dei linfociti T CD4 + e CD8 + al di fuori del timo Differenziamento di altri tipi cellulari nel timo Bibliografi a Domande di autovalutazione Risposte alle domande di autovalutazione ATTIVAZIONE E FUNZIONE DEI LINFOCITI T 153 Introduzione Modello a due segnali dell attivazione dei linfociti Le cellule dendritiche sono APC chiave per i linfociti T naïve Attivazione dei linfociti T CD Interazioni cellulari sulla superficie dell APC e del linfocita T CD Eventi intracellulari di attivazione del linfocita T CD Differenziazione in cellula effettrice e migrazione fuori dal linfonodo Spegnimento della risposta Meccanismi alternativi di attivazione dei linfociti T CD Funzione dei linfociti T CD Sintesi di citochine Principali subset dei linfociti T CD4 + distinti in base alla produzione citochinica Cross-inibizione dei subset di linfociti T CD Altri subset di linfociti T CD4 + produttori di citochine Altri aspetti della sintesi di citochine Attività helper nella risposta agli antigeni TD Eventi nel centro germinativo Riconoscimento combinato Attivazione e funzione dei linfociti T CD Generazione dei linfociti T CD8 + effettori. 168 Uccisione delle cellule bersaglio da parte dei linfociti T CD Restrizione per MHC e attività killer dei linfociti T CD Linfociti T memoria Funzione di altri subset di linfociti T Linfociti NKT Linfociti T cd Cellule linfoidi innate Bibliografia Domande di autovalutazione Risposte alle domande di autovalutazione CITOCHINE 176 Introduzione Storia delle citochine Proprietà pleiotropiche e ridondanti delle citochine Proprietà generali delle citochine Proprietà funzionali comuni Azioni sistemiche comuni Sorgenti cellulari comuni ed eventi a cascata Categorie funzionali delle citochine Citochine che promuovono le risposte immunitarie innate Citochine che regolano le risposte immunitarie adattative Citochine che inducono la differenziazione di distinti tipi di linfociti T Citochine che inibiscono la differenziazione dei vari tipi di linfociti T Citochine che promuovono le risposte infiammatorie Citochine che agiscono sul movimento dei leucociti Citochine che stimolano l ematopoiesi Recettori citochinici Famiglie dei recettori citochinici Catene comuni dei recettori citochinici Trasduzione del segnale mediato dai recettori citochinici Ruolo delle citochine e dei recettori citochinici nelle malattie Sindrome da shock tossico Shock settico batterico Tumori Autoimmunità e altre malattie su base immunitaria XIII

5 IMMUNOLOGIA XIV Utilizzo terapeutico delle citochine e dei recettori citochinici Inibitori/antagonisti delle citochine Come contrastare i deficit cellulari Trattamento di immunodeficienze Trattamento dei pazienti affetti da tumori, infezioni virali e che hanno subìto trapianti di organi e tessuti Trattamento di allergie e asma Bibliografi a Domande di autovalutazione Risposte alle domande di autovalutazione TOLLERANZA E AUTOIMMUNITÀ 194 Introduzione Tolleranza centrale Meccanismi della tolleranza centrale: linfociti T e B Meccanismi di tolleranza centrale: linfociti B Tolleranza periferica Anergia Linfociti T con attività regolatoria Interazione Fas-FasL Tolleranza orale Privilegio immunitario Autoimmunità e malattia Suscettibilità genetica Suscettibilità ambientale Farmaci e ormoni che stimolano l autoimmunità Malattie autoimmuni Malattie autoimmuni in cui gli anticorpi hanno un ruolo predominante nel mediare il danno d organo Malattie autoimmuni con prevalente ruolo dei linfociti T nel danno d organo Strategie terapeutiche Bibliografi a Domande di autovalutazione Risposte alle domande di autovalutazione COMPLEMENTO 217 Introduzione Panoramica sull attivazione del complemento Via classica Via lectinica Via alternativa Fasi condivise da tutte le vie: attivazione di C3 e C Via terminale Regolazione dell attività del complemento Attività biologiche del complemento Produzione di opsonine Produzione di anafilotossine Lisi Altre importanti funzioni del complemento Deficit del complemento Bibliografia Domande di autovalutazione Risposte alle domande di autovalutazione IPERSENSIBILITÀ DI TIPO I 233 Introduzione Ipersensibilità Classificazione di Coombs-Gell Aspetti generali delle reazioni allergiche Fase di sensibilizzazione La produzione di anticorpi IgE dipende dai linfociti T H Fase di attivazione Fase effettrice Mediatori preformati Mediatori neosintetizzati Fase ritardata Aspetti clinici delle reazioni allergiche Rinite allergica Allergie alimentari Dermatite atopica Asma Diagnosi e terapia per l allergia Diagnosi Terapia Ruolo protettivo delle IgE Bibliografia Domande di autovalutazione Risposte alle domande di autovalutazione IPERSENSIBILITÀ DI TIPO II E III 249 Introduzione Ipersensibilità di tipo II Reazioni mediate dal complemento Citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente Disfunzioni cellulari mediate da anticorpi Esempi di reazioni di ipersensibilità di tipo II Reazioni trasfusionali Reazioni da farmaci Reazioni da incompatibilità Rh Reazioni che coinvolgono recettori di membrana

6 Reazioni che coinvolgono altri determinanti della membrana cellulare Ipersensibilità di tipo III Malattie da immunocomplessi sistemiche Malattie da immunocomplessi localizzate Bibliografi a Domande di autovalutazione Risposte alle domande di autovalutazione IPERSENSIBILITÀ DI TIPO IV 259 Introduzione Caratteristiche generali e fisiopatologia della DTH Meccanismi coinvolti nella DTH Esempi di DTH Ipersensibilità da contatto Ipersensibilità granulomatosa Ipersensibilità di tipo tubercolinco Rigetto dei trapianti allogenici Altri esempi di DTH Terapia della DTH Bibliografi a Domande di autovalutazione Risposte alle domande di autovalutazione IMMUNODEFICIENZE E NEOPLASIE DEL SISTEMA LINFOIDE 268 Introduzione Sindromi da immunodeficienza Immunodeficienze primarie Immunodeficienze dei linfociti T e dell immunità cellulo-mediata Immunodeficienze dei linfociti B o delle immunoglobuline Disordini dell interazione T-B Difetti dei fagociti Deficit delle cellule natural killer Malattie causate da anomalie nel sistema del complemento Immunodeficienze secondarie Sindrome da immunodeficienza acquisita Descrizione iniziale ed epidemiologia Virus dell immunodeficienza umana Decorso clinico Prevenzione, controllo, diagnosi e terapia dell infezione da HIV Neoplasie del sistema linfoide Neoplasie dei linfociti B Neoplasie dei linfociti B maturi Neoplasie plasmacellulari Neoplasie dei linfociti T Neoplasie dei linfociti T maturi Immunoterapia Bibliografia Domande di autovalutazione Risposte alle domande di autovalutazione TRAPIANTI 298 Introduzione Relazione tra donatore e ricevente Meccanismi immunitari del rigetto degli allotrapianti Tipi di rigetto Rigetto iperacuto Rigetto acuto Rigetto cronico Ruolo delle molecole MHC nel rigetto dell allotrapianto Meccanismi di riconoscimento dell alloantigene da parte dei linfociti T. 301 Ruolo di linofociti T e citochine nel rigetto degli allotrapianti Test di laboratorio per la tipizzazione tessutale Prolungamento della sopravvivenza dell allotrapianto: terapia immunosoppressiva Farmaci antinfiammatori Farmaci citotossici Farmaci che interferiscono con la produzione e l attività segnalatoria delle citochine Terapia immunosoppressiva con anticorpi Strategie innovative di immunosoppressione Trapianto di cellule staminali emopoietiche Graft versus-host disease Xenotrapianti Il feto: un allotrapianto tollerato Bibliografia Domande di autovalutazione Risposte alle domande di autovalutazione IMMUNOLOGIA DEI TUMORI 312 Introduzione Antigeni tumorali Tipi di antigeni tumorali Prodotti di geni cellulari normali Prodotti di geni cellulari mutati Antigeni tumorali codificati da oncogeni Fattori immunologici che influenzano l incidenza dei tumori Meccanismi effettori dell immunità tumorale Risposta ai tumori mediata dai linfociti B XV

7 IMMUNOLOGIA Distruzione delle cellule tumorali per opsonizzazione e fagocitosi Perdita delle proprietà adesive della cellula neoplastica mediata da anticorpi Risposta cellulo-mediata contro le cellule tumorali Distruzione delle cellule tumorali da parte dei linfociti T Citotossicità cellulo-mediata dipendente da anticorpi Distruzione del tumore da parte delle cellule NK, NKT e cellule killer attivate da citochine Distruzione delle cellule tumorali da parte di macrofagi attivati e neutrofili 318 Citochine Limiti della risposta immunitaria antitumorale Diagnostica immunologica Proteine mielomatose prodotte da tumori plasmacellulari a-fetoproteina Antigene carcinoembrionario Antigene prostatico Antigene tumorale Immunoprofilassi tumorale Immunoterapia Altre strategie di immunoterapia dei tumori Bibliografi a Domande di autovalutazione Risposte alle domande di autovalutazione RESISTENZA E IMMUNIZZAZIONE NEI CONFRONTI DELLE MALATTIE INFETTIVE 328 Introduzione Difesa dell ospite contro vari tipi di patogeni microbici Immunità contro i virus Immunità contro i batteri Immunità contro i parassiti Immunità contro i funghi Meccanismi di immunoelusione dei patogeni Batteri capsulati Tossine Superantigeni Variazione antigenica Sopravvivenza intracellulare Soppressione del sistema immunitario Enzimi extracellulari Espressione di proteine che legano gli anticorpi Principi dell immunizzazione Obiettivi dell immunizzazione Immunizzazione attiva Immunizzazioni raccomandate Uso di vaccini in popolazioni selezionate Meccanismi di base della protezione Significato della risposta primaria e secondaria Età e tempi di immunizzazione Precauzioni nell uso dei vaccini Sede di somministrazione dell antigene Rischi Nuovi approcci nella produzione di vaccini Vaccini prodotti con DNA ricombinante Polisaccaridi coniugati Vaccini con peptidi sintetici Vaccini con vettori virali Vaccini con vettori batterici Vaccini a DNA Tossoidi Immunizzazione passiva Immunizzazione passiva per trasferimento placentare di anticorpi Immunizzazione passiva tramite il colostro 344 Terapia anticorpale passiva e sieroterapia Preparazioni monoclonali e policlonali Preparazioni e proprietà delle immunoglobuline sieriche umane Indicazioni d uso delle immunoglobuline Precauzioni nell uso di terapie con immunoglobuline sieriche umane Fattori stimolanti le colonie Bibliografia Domande di autovalutazione Risposte alle domande di autovalutazione GLOSSARIO APPENDICE Lista parziale degli antigeni CD INDICE ANALITICO XVI