SIN TRIVENETA, Udine 20 giugno 2014

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1 SIN TRIVENETA, Udine 20 giugno 2014 Malattia di Parkinson, esiste realmente una terapia neuroprotettiva? I pro ed i contro: dalla parte dei neuroscettici Lucio G Lazzarino De Lorenzo, Gorizia

2 The most cited works in Parkinson's disease.ponce FA, Lozano AM. Mov Disord High impact topics included. Deep brain stimulation, levodopa therapy and related adverse effects, MPTP-based animal studies, discovery and evaluation of genetic mutations, pathogenesis related to oxidative degeneration Prior to Medical therapies, clinical and neuropathological characteristics Since Genetic characterization, surgical treatments, neuroprotection: these are the most significant recent developments and main drivers of impact in this field

3 Le PREMESSE della NEUROPROTEZIONE La terapia neuroprotettiva per la MP si basa sul concetto che neuroni dopaminergici nella substantia nigra possano in qualche modo essere protetti dal processo degenerativo che provoca morte cellulare prematura e deplezione di dopamina. Farmaci / sostanze neuroprotettive, se individuati ed efficaci, potrebbero essere utilizzati in a) pz. con primi segni clinici della malattia b) in soggetti a rischio genetico ancor prima della comparsa dei primi segni.

4 When does Parkinson's disease begin? Gaig C, Tolosa E. Mov Disord However, the answer to the question "when does PD start" remains uncertain. Here, we review clinical, pathological, and neuroimaging data related to the onset of the pathological process of PD, and propose that its onset is non-motor and that non-motor symptoms could begin in many instances 10 and 20 years before onset of motor symptoms.

5 critical level of neuronal loss onset of motor symptoms Comparsa sintomi motori alla degenerazione / perdita di circa il 50-70% ( livello critico ) del numero dei neuroni dopaminergici nella pars compacta della sostanza nera e del contenuto di dopamina striatale

6 le quattro fasi della MP (C.Adler, 18th International Congress PD and MD, Stockholm 2014) a) la fase pre-patologica: rischio genetico di PD / vulnerabilità genetica; b) la fase pre-clinica: no segni clinici, positività biomarkers di imaging ( SPECT [123I]ß o FP-CIT, PET con 18F-Dopa ), di immunopositività per α-sinucleina, etc; c) la fase pre-motoria (anosmia+rbd+etc) d) fase dei disturbi motori (diagnostica)

7 Neuroprotection in Parkinson Disease: Mysteries, Myths, and Misconceptions.A.H. V. Schapira, C. W. Olanow. JAMA Parkinson disease is an age-related neurodegenerative disease that affects approximately 1 million persons in the United States.. Accordingly, neuroprotective therapy that might slow, stop, or reverse disease progression is urgently needed. While many agents appear to be promising based on laboratory studies, selecting clinical end points for clinical trials that are not confounded by symptomatic effects of the study intervention has been difficult. More recently, neuroimaging end points have been used as biomarkers of disease progression, but again there are concerns that they may be influenced by regulatory effects of the drugs used. We review clinical trials aimed at detecting neuroprotection in P.D. and address the controversies surrounding the interpretation of these studies.

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9 Le strategie neuroprotettive in sintesi: 1)Eliminazione di radicali liberi; 2)Inibizione del rilascio di glutammato; 3)Inibizione della sintesi di ossido nitrico; 4)Inibizione di fenomeni ossidativi; 5)Stimolazione del Complesso I mitocondriale; 6)Blocco dei canali di calcio di membrana; 7)Utilizzo di agenti anti-apoptotici.

10 disease modifying teraphy? un duplice problema! 1. non solo, quando poter intervenire 2. ma anche, quali i farmaci / quali le sostanze neuroprotettive

11 Neuroprotezione, i target. 1) prevenire la morte cellulare. 2) riparare le cellule in via di degenerazione. 3) modificare il decorso di malattia. Neuroprotezione, i principali limiti. a) eterogeneità, MP non una singola malattia, ma. b) farmaci testati: la necessità di escludere i possibili effetti sintomatici. c) individuare end-points indice di degenerazione. d) mancanza di markers non clinici per valutare l'effetto delle terapie adottate: tecniche di neuroimaging /test immunologici /campioni biologici (saliva) per eventuale studio su biomarker nel DNA.. in grado di fare una diagnosi pre-sintomatica di MP.

12 a) Eterogeneità della m. di Parkinson Forme genetiche. Malattie monogeniche: geni associati alla PD: PARK 1 PARK 11; una nuova forma di Parkinson genetico da eccesso di manganese. (Siena-Amsterdam - American Journal of Human Genetics) MP idiopatica: **Forma classica **Tremor dominant PD **Postural instability and gait difficulty *Rapid disease progression non-cognitive impairment PD *Non-tremor dominant + cognitive impairment and mild depression * PD Dementia *MCI with frontostriatal disfunction - PD *tau body involvement in cognitive deficits in PD

13 Cognitive deficits in Parkinson's disease: a cognitive neuroscience perspective. Robbins TW 1, Cools R.. Mov Disord 2014 Apr 15;29(5):597 Progress in characterization of the nature, neural basis, and treatment of cognitive deficits in Parkinson's disease is reviewed from the perspective of cognitive neuroscience. An initial emphasis on fronto-striatal executive deficits is surveyed along with the discoveries of disruption as well as remediation of certain impairments by dopaminergic mediation and their association with theories of reinforcement learning. Subsequent focus on large cohorts has revealed considerable heterogeneity in the cognitive impairments as well as a suggestion of at least two distinct syndromes with the dopamine-dependent fronto-striatal deficits being somewhat independent of other signs commonly associated with Parkinson's disease dementia. The utility is proposed of a new, integrated cognitive neuroscience approach based on combining genetic and neuroimaging methodologies with neuropsychological and, ultimately, psychopharmacological approaches.

14 b) Risultati neuroprotettivi frutto degli effetti sintomatici? EFFETTI SINTOMATICI DEFINITI. Selegelina, Rasagelina, inibitore MAO tipo B. Ropinorolo, Pramipezolo, dopaminergici EFFETTI SINTOMATICI NON DEFINITI. Coenzima 10, 1200 mg die. Effetto protettivo troppo precoce, già dai primi mesi, per non essere sintomatico (Shults W.S. e coll., Effects of Coenzima Q10 in early Parkinson disease.evidence of slowing of the functional decline. Arch.Neurol, 2002.)

15 d) Quali i marker non clinici per valutare l'effetto delle terapie adottate: tecniche di neuroimaging /test immunologici / campioni biologici (saliva) per eventuale studio su biomarker nel DNA.. Sensibili nel confermare le alfa-sinucleinopatie, ma parimenti affidabili nel monitorare gli effetti e gli stadi della neuroprotezione?

16 d) Quali i markers non clinici per valutare.. Neuroimaging funzionale e farmaci. Captazione di F-dopa e dei marcatori del trasportatore dopamina (DAT) influenzati / ridotti da farmaci? dopamina esogena (l-dopa)? dopaminoagonisti? antidepressivi (sertralina)? neurolettici?

17 d) Quali i markers non clinici PET con 18F-Dopa, in termini di riduzione dell'uptake della 18F-Dopa, sensibile per valutare inizio processo degenerativo in soggeti a rischio genetico o ambientale per MP Imaging Approaches to Parkinson Disease.DJ Brooks. J Nucl Med,2010 SPECT con [123I]ß o FP-CIT,sensibile nel rilevare variazioni del sistema DA anche in fase presintomatica. The role of dopaminergic imaging in patients with symptoms of dopaminergic system neurodegeneration.jlcummings,et al,brain,2011 DTI of the SN may be a valuable imaging biomarker to identify premotor PD in an at-risk cohort such as RBD. Diffusion tensor imaging of the substantia nigra as a biomarker for RBD and PD. MA Brodsky et al, 18th International Congress PD and MD,2014

18 Neuroprotective agents for clinical trials in Parkinson D. A systematic assessment. B.M. Ravina et al, Neurology, compounds to be attractive candidates for further clinical trials in PD. sostanza meccanismo d azione caffeina Adenosina antagonista creatina Enhancer mitocondriale estrogeni Non definito GPI 1485 Fattore trofico GM1 ganglioside Fattore trofico minociclina Anti-infammatorio, anti-apoptotico nicotina Non definito: adenosina antagonista? rasagilina Anti-ossidante, anti-apoptotico selegilina Anti-ossidante, anti-apoptotico pramipexolo Anti-ossidante ropinirolo Anti-ossidante Coenzima Q10 Anti-ossidante, enhancer mitocondriale

19 ALTRE SOSTANZE CANDIDATE alla NEUROPROTEZIONE in PD sostanza teaflavina (the nero) sulforafane (broccoli) preladedant ibuprofene vaccino PD01A vit D acido urico rosmarino litio riluzolo vit E meccanismo d azione Anti-ossidante, anti-apoptotico, antiinfiammatorio Anti-ossidante Adenosina antagonista Anti-infammatorio, Diretto contro l'alfa-sinucleina Non definito Anti-ossidante Non definito Non definito Non definito Anti-ossidante

20 sostanza meccanismo d azione acido valproico zonisamide N acetyl cysteina ganglioside GM1 neuroimmunofilina (derivati da tacrolimus) molecola CEP-1347 anti-apoptotico blocca canali Ca e Na voltaggio dipendenti anti.-ossidante anti-apoptotico, neurotrofico anti-apoptotico anti-apoptotico,anti-infiammatorio hydroxypyridinone / suo analogo Apo7030 anti-ossidante licofelone exenatide (anti diabetico) anti-ossidante, anti-infiammatorio anti-apoptotico, anti-ossidante,antiinfiammatorio Isradipina STEADY-PD III Study Non definito Inosine SURE-PD anti-ossidante

21 Neuroprotective therapy for Parkinson disease. Daniel Tarsy, 2014 UpToDate, Inc Section EditorHoward, I Hurtig MD - Deputy EditorJohn F Dashe, MD, PhD Our suggested approach for patients with newly diagnosed PD is to make them aware that much of the current therapeutic research in PD involves a search for neuroprotective agents:this gives them hope. To date, however, only weak signals have emerged for a few agents, with rasagiline and coenzyme Q10 appearing to be the most promising of these.

22 Miglioramento Peggioramento Variazione media UPDRS dal baseline ADAGIO risultati per rasagilina 1 mg/die B Superiorità della variazione media UPDRS alla sett. 72 Inizio precoce (Wk 72) inizio tardivo (Wk 72) = p=0.025; 95% CI: -3.15, Illustrazione schematica Il gruppo ad inizio precoce ha avuto un beneficio clinico migliore vs il gruppo ad inizio ritardato (sett.72) B Settimane Variazione stimata dal basale alla Week 72 Olanow & Rascol. Ann Neurol 2008; 64 (Suppl 12)

23 A double-blind, delayed-start trial of rasagiline in Parkinson's disease. N Engl J Med Olanow CW, Rascol O, Hauser R, Feigin PD, Jankovic J, Lang A, Langston W, Melamed E, Poewe W, Stocchi F, Tolosa E. ADAGIO Study CONCLUSIONS: EARLY TREATMENT WITH RASAGILINE AT A DOSE OF 1 MG PER DAY PROVIDED BENEFITS THAT WERE CONSISTENT WITH A POSSIBLE DISEASE-MODIFYING EFFECT, BUT EARLY TREATMENT WITH RASAGILINE AT A DOSE OF 2 MG PER DAY DID NOT.

24 Christopher Goetz: high lights

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26 2009

27 I presupposti per una terapia neuroprotettiva nelle conclusions di C.Adler al 18 th International Congress of PD and MD, Stockholm, PD is a systemic disorder that starts well before motor findings. Genetic testing can identify at-risk cases. Imaging, fluid, tissue testing, non motor battery may identify preclinical or premotor cases. Needed: *a-syn imaging; *longitudinal path-confirmed studies.