HPV TEST NEL TRIAGE IN ITALIA

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1 HPV TEST NEL TRIAGE IN ITALIA GM Montanari * (CPO Piemonte) B Ghiringhello * (OIRM-S.Anna) S Privitera (OIRM-S.Anna) * Centro unificato di lettura dei Pap-test di Torino

2 Premessa (cenni di Epidemiologia) Vaccini HPV Primaria: Secondaria: Prevenzione del cervicocarcinoma Pap test tradizionale fase liquida HR-HPV test Test di progressione Terziaria: Follow-up, diagnosi e terapia recidive post trattamento

3 Incidenza del cervico-carcinoma nella popolazione femminile Nel mondo Secondo (dopo il K mammario) In Europa Secondo (dopo il K mammario) nuovi casi / anno nuovi casi / anno morti morti Parkin, 2006

4 In Africa India America Latina Incidenza del cervico-carcinoma 2 5 volte superiore versus Incidenza nei Paesi sviluppati, in popolazioni non screenate / versus 20 / Parkin, 2006

5 121 programmi attivi donne invitate Screening Citologico Estensione dei programmi 2004: 63,6% 2005: 66,7% 2006: 69,0% 2007: 71,8% 2008:

6 Quale test

7 Test di screening: il passato? Pap Test

8 Non aver mai fatto un Pap test nel corso della vita rappresenta il principale fattore di rischio per cancro della cervice uterina. Il Pap test è il test di screening oncologico che ha avuto più successo nel mondo. Br Med J 297:1384, 1988

9 Vantaggi e Svantaggi del Pap Test Vantaggi Test semplice ben accetto ed economico In 50 anni l incidenza del cervico-carcinoma è diminuito del 50 % nei Paesi sviluppati ma Svantaggi Nelle ultime decadi (anni 80 90) si è raggiunto un plateau (ecðc, 2008) Non ha avuto successo nei Paesi in via di sviluppo (Goldie, 2001)

10 Screening e PAP TEST PUNTI CRUCIALI Sensibilità Riproducibilità Confortini, 2008

11 Test di screening Crisi del Pap-test: Perché? Sensibilità Specificità Pap Test Per ASCUS + 0,53 0,96 Per HSIL 0,87 1,00 Cuzick, 2006

12 30 50 % delle donne italiane con Pap test borderline non ritorna al controllo richiesto (Ciatto S, Fiorito C, 2006) Verosimile il ricorso al privato, ma non importante se formazione e controllo di qualità sono comuni al servizio pubblico, con ritorno dei dati Screening integrato

13 Il plateau dell incidenza negli anni 80 90, nei Paesi sviluppati, è stato la premessa per: L'introduzione di nuove tecnologie. Riduzione inadeguati Test reflex (HPV ecc.). Citologia in strato sottile o in fase liquida (Pap test alternativo) Formazione dei lettori Non maggior sensibilità e specificità (tecnica non sufficientemente validata in base all evidenza) Costi non realistici (abuso e lievitazione)

14 HR - HPV Test WORK IN PROGRESS

15 HPV test Il test HPV ad alto rischio, se negativo per CIN 3+, sembra avere un valore predittivo negativo (VPN) pari circa al 99,5% rispetto alla citologia, che ha un VPN per CIN 3 + del 96,5%; l HPV test sembra quindi capace di selezionare Donne a rischio molto basso di carcinoma cervicale. Evidenzia però un 10% di infezioni da HPV non cliniche (falsi positivi)

16 HR-HPV Test come test di screening Test più sensibile, riproducibile (meno specifico) Minor dipendenza dall operatore vantaggi Intervalli di recall più lunghi Minore errore umano nel prelievo Standardizzazione e automazione del processo analitico

17 Dati di letteratura, gruppi e società scientifiche concordano nell utilizzo del test HPV nel triage e nel monitoraggio post-trattamento. Per una decisione sull introduzione del test quale screening primario, sarà necessario attendere la conclusione degli studi randomizzati in corso. L utilizzo di marcatori biologici che possono aumentare la specificità è tuttora un obiettivo di ricerca.

18 POSSIBILI APPLICAZIONI DEL TEST HPV GESTIONE DELLE LESIONI BORLERLINE FOLLOW-UP DELLE LESIONI TRATTATE GESTIONE DELLE LESIONI DI BASSO GRADO IN DONNE 35 ANNI POSSIBILE TEST PRIMARIO CON O SENZA PAP TEST IN FASE LIQUIDA (IN DONNE >35 ANNI) Da Confortini M, 2008 modificata

19 Journal of the National Cancer Institute 2008;100: (35-60) HPV (7.1%) Studio NTCC (25-64) HPV (9.0%) (25-34) HPV (14%) Gentili C, 2009

20 Test molecolare per ricerca HR -HPV Punti critici che dovrebbero essere oggetto di valutazione Prelievo Tipo di test Grado di automazione del test Costo del test in termini di reattivi e personale Controlli di qualità Tipologia del laboratorio che esegue i test Specificità del test Confortini, 2008

21 Current technology for HPV DNA detection of genital infections I test validati in trials di ampie dimensioni e in studi epidemiologici sono HC2 e metodi in PCR basati sull uso di primers consensus (MY09/11 E GP5/6) Confortini, 2008

22 Quando tipizzare? Tipizzazione tipo-specifica nelle infezioni persistenti Nel follow-up delle lesioni trattate Studi epidemiologici HPV Survey Studi vaccini Confortini, 2008

23 J Clin Microbiol Jul;47(7): Epub 2009 May 13. Evaluation of an array-based method for human papillomavirus detection and genotyping in comparison with conventional methods used in cervical cancer screening. García-Sierra N, Martró E, Castellà E, Llatjós M, Tarrats A, Bascuñana E, Díaz R, Carrasco M, Sirera G, Matas L, Ausina V. Microbiology Service, Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Microbiology Department, Universitat Autònoma de Barcelona, Badalona, Spain. Furthermore, with the identification of specific genotypes, either in single or multiple infections, a better prediction of disease progression was achieved. The array method also made allowed us to determine the possible contribution of the available vaccines in our setting

24 100% 80% 60% 40% 20% HR 0% STR TO EU SAM ASUBSA ASIA S. Anna Rassu

25 Il 75% della popolazione statunitense ha avuto un contatto con l infezione da HPV Negli Stati Uniti l incidenza del carcinoma invasivo della cervice varia dal 5 al 20/ donne Il carcinoma cervicale si sviluppa solo in <1 donna su 1000 infette da HPV 16 Rischio di sovratrattamento di lesioni che non sarebbero progredite

26 Age was a strong demographic predictor of HR-HPV infection, in that it was highly prevalent in younger women, infecting about 1 in 5, with a subsequent rapid decline to a lower rate in women age 40 years The strongest correlation between HPV positivity and disease was found for older women (age 50 years), who potentially may

27 Regressione spontanea infezione La durata mediana spontanea dell infezione: intorno a 8 mesi per i tipi ad alto rischio 4-5 mesi per i tipi a basso rischio. HPV 16, il tipo ad alto rischio più comune, mostra la durata più lunga, con una media stimata di 13,5-19,5 mesi Ho GYE, N.Engl J Med 1998

28 PERSISTENZA DEL VIRUS Studi di follow-up indicano che per lo sviluppo, il mantenimento e la progressione di neoplasia intraepiteliale cervicale è necessaria la continua presenza del DNA dell HPV Le donne che rimangono nel tempo croniche portatrici di HR-HPV sono al momento descritte come il vero gruppo ad alto rischio per ca cervicale Ho GYE, N.Engl J Med 1998 Nobbenhuis MAE, Lancet 1999

29 Le cose ancora da verificare Un test per HPV può essere negativo anche in presenza di infezione virale a basso titolo e, naturalmente, quando il virus ad alto rischio presente non è compreso tra quelli testati. Non tutte le persone infette hanno anticorpi. Secondo uno studio, circa un terzo delle donne infette sono prive di anticorpi. Nelle donne appena infettate, il tempo medio di sieroconversione è di otto mesi.

30 Il nesso tra l infezione in età giovanile e lo sviluppo del cancro da 20 a 40 anni dopo, non è conosciuto. L HPV è l infezione sessualmente trasmessa più frequente con un tasso di infezione stimato del 79% nell arco della vita. Il virus non appare molto nocivo visto che quasi tutte le infezioni da HPV vengono eliminate dal sistema immunitario. In alcune donne l infezione persiste e qualche donna può sviluppare lesioni cervicali precancerose e infine il cancro della cervice. È attualmente impossibile predire in quali donne questo accadrà e perché. Allo stesso modo è impossibile predire esattamente quale effetto avrà la vaccinazione delle ragazze e delle donne sull incidenza del tumore della cervice a distanza di anni. Il vero effetto del vaccino può essere determinato solo attraverso trial clinici e un followup a lungo termine. Haug C, 2009

31 Costi per potere implementare su larga scala uno screening con HPV come test primari I costi del test HPV, inclusi quelli del personale, dovrebbero, per potere essere competitivi con il costo del Pap test (cosa che ora non avviene), essere di poco superiori (dal 15 al 30%), ma solo nell ipotesi che una colposcopia non costi al Servizio Sanitario più di 10 Pap test (Giorgi Rossi P. et al, 2008). Per di più la colposcopia non è cosi sensibile nell evidenziare le lesioni da HPV non 16

32 Two factors significantly influenced outcome of AGC in our study. One was the age of the patient (below or above 40 years of age), the second was the subcategory of AGC However, the management of women who are younger and with AGC is not as clear. It has been proposed that in women less than 35 years of age endometrial sampling may not be necessary and colposcopy alone would be sufficient Further, ours is a low-resource setting where many patients cannot afford testing for human papillomavirus (HPV) infection, which costs Rs. 800 (approximately US$ 20 or 16,29 or 9). On the other hand, colposcopy is routinely performed at a very nominal cost (for Rs. 100, equivalent to US$ 3 or 2,45 or 1.3) thrice weekly

33 Utilizzo del test per la ricerca dell'hpv come test di screening Dati disponibili Recente ad oggi pubblicazione dei risultati di due trial randomizzati controllati che hanno paragonato la performance del test per l HPV con quella del pap test tradizionale trial olandese trial svedese trial finlandese risultati del trial multicentrico italiano NTCC Test PILOTA HPV Torino La maggior sensibilità del Test HPV deve tradursi in un minor numero di lesioni trovate nel braccio sperimentale nei round successivi cioè comportare una maggior protezione che permetta di allungare gli intervalli di screening

34 Trial olandese (Bulkmans NWJ et al, Lancet 2007) La sensibilità del test HPV rispetto al Pap test aumenta del 70% nell individuare le lesioni CIN3+. Dopo 5 anni dal test HPV negativo si evidenzia una riduzione del CIN3+ del 55% rispetto al controllo

35 Trial svedese (Naucler P et al, New Engl J Med 2007) Il test HPV rispetto al Pap test aumenta la sensibilità diagnostica delle lesioni CIN2+ del 51% all arruolamento e durante il follow-up. Dopo 4 anni dall HPV test negativo, le lesioni sono ridotte, rispetto al gruppo di controllo, del 42% per i CIN2 e del 47% per i CIN3

36 Leinonen et al Donne aa 1) HPV DNA testing+conventional cytology 2) conventional cytology screening invitations J Natl Cancer Inst Dec 2;101(23):

37 54207 HPV DNA testing not attend 2652 HPV+ cytol+ (HPV not avaible) HPV- o cytolcytology 424 colposcopy 211 not avaible 213: 67 CIN1 104 CIN2 42 CIN3 J Natl Cancer Inst Dec 2;101(23):

38 54218 conventional screening not attend cytol- 422 cytol+ 2 HPV+ 420 colposcopy 266 not avaible 154: 46 CIN1 74 CIN2 34 CIN3 J Natl Cancer Inst Dec 2;101(23):

39 In both arms, the percentage of women who were recommended for intensified follow-up decreased with increasing age The percentage of follow-up recommendations was statistically significantly associated with age in both screening arms ( P for age and P trend <.001) In both screening arms and for all histological outcomes, the rate of a false-positive screening test result decreased statistically significantly with increasing age, that is, the specificity of the screening test increased with increasing age ( P for age <.001) The most striking finding was that among women aged 35 years or older, primary HPV DNA screening with cytology triage was not only more sensitive than conventional screening but also more specific and had a better PPV J Natl Cancer Inst Dec 2;101(23):

40 NTCC trial (italiano) Trial multicentrico con il maggior numero di donne arruolate: circa Il test HPV ha una sensibilità nettamente superiore rispetto al Pap test sia tradizionale che in strato sottile, tanto nelle donne tra i 25 e i 34 anni quanto in donne di età superiore. La specificità del test HPV è riportabile a valori sostanzialmente simili a quella del Pap test Le donne con HPV negativo all arruolamento sono protette dal cervicocarcinoma e precursori per un tempo piu lungo rispetto ai tre anni previsti per il Pap test

41 In donne di 30+ anni il test HPV con triage citologico consente di individuare in anticipo lesioni persistenti che sarebbero state individuate successivamente dalla citologia Nelle donne HPV negative il tasso di individuazione di lesioni di alto grado al round successivo è molto basso suggerendo la possibilità di usare intervalli prolungati

42 TEST HPV IPOTESI DI LAVORO A LIVELLO NAZIONALE Attivazione, presso alcune aziende, di programmi pilota che utilizzino il test HPV come test primario HP V HP V HP V HP V ASL ROMA G (Guidonia) Istituto Toscano Tumori- Area fiorentina HP V HP V HP V Roma Sant andrea, Università La Sapienza Aree vaste di Padova e Rovigo HP V HP V HP V Progetto Piemonte: aree di Torino- IvreaReggio Emilia e Trento HP V HP V

43 Progetto Dimostrativo HPV come test primario di screening in Piemonte Dipartimenti di Torino e Ivrea, Reggio Emilia e Trento (pop. Obiettivo ~ ). Metà della popolazione (randomizzazione per coorte di nascita). HC2 come unico test primario. Insieme preparato ma non letto striscio citologico convenzionale. Per le positive triage con citologia convenzionale - se ASCUS + invio immediato in colposcopia; - se < ASCUS ripete HC2 a 1 anno ed invio in colposcopia se persiste positivo. Intervalli di screening per le negative prolungati progressivamente, in base alla DR nei round precedenti.

44 Lettura Pap test Solo per le donne HPV positive. Presso Centro Unificato. Lettori a conoscenza del risultato del test HPV Come triage citologico, si prevede la lettura iniziale di circa 1400 Pap test pari al 7% degli HPV positivi.

45 PERSONALE AFFERENTE per ATTIVITA DI LETTURA E SUPERVISIONE e TEST HPV Centro Unico per lo screening del cervico-carcinoma Torino ( Pap test/anno) Lettori Alfonso Giuseppina (SGAS) Benenti Maria Teresa (Osp. Sant Anna) Buratti Vania (Osp. Sant Anna) Maso Donatella (Osp. di Moncalieri) Verga Marinella (Osp. Martini) Supervisori Dott. Accinelli Grazia (Molinette) Dott. Cozzani Claudio (Maria Vittoria) Dott. Luparia Patrizia (SGAS) Condivisione (su base volontaria) del personale delle Aziende partecipanti FOT O Test HPV Dott. Laura Di Marco (Molinette) Dott. Anna Gillio Tos (Molinette) Cdq Responsabili Prof. Gioia Montanari, Dott. Bruno Ghiringhello, Dott. Ester Berardengo, Dott. Grazia Accinelli Direttore Prof. Anna Sapino

46 STUDIO PILOTA CON HPV-TEST (TORINO) Coorte di circa donne del programma di screening Di età superiore ai 35 anni Sempre con diagnosi di negatività nella loro storia STUDIO PILOTA CON HPV-TEST Dal 1/4/2010 sono state sottoposte al test HPV Il 4,4% della coorte 661 donne ASC-US: ISTO: 3 2 L-SIL: 214NEG 1 H-SIL: 1 CIN HG H-SIL: 1 50 delle 661 donne sono risultate positive al test 7,5% 0,33% della coorte 18 delle 50 donne sono risultate positive alla citologia 36% 0,12% della coorte 2,7% delle donne HPV+

47 Gruppo Italiano Screening del Cervicocarcinoma VERSIONE DEL 9 GIUGNO 2009 GRUPPO DI LAVORO: Rivisitazione del ruolo del Pap-test e dell HPV-DNA test nell era della vaccinazione anti-hpv COORDINATORI: Donatella Beccati Massimo Confortini Basilio Passamonti COMPONENTI: A. Pellegrini, D. French, S. Bulletti, M. Malaspina, M.L. Schiboni, G. Montanari, P. Dalla Palma, V. Maccalini, A. Lattanzi, C. Angeloni, T. Reggi, P. Barbarino, M.C. Tufi, G. Tinacci, V. Stornelli, F. Carozzi Sulla base delle evidenze scientifiche il Ministero della Salute sta predisponendo la modifica delle linee guida sugli screening oncologici introducendo nei protocolli per la cervice uterina il test HPV. In particolare le nuove linee guida prevedono l utilizzo del test HPV nel triage delle diagnosi citologiche di ASC-US e nel monitoraggio delle pazienti post-trattamento. Sottolineano inoltre l importanza di studi italiani (NTCC) per la possibile introduzione del test HPV come test di screening primario.

48 si ritiene inoltre di poter vincolare tali progetti all utilizzo di una serie di procedure per i seguenti punti: procedure univoche di gestione del prelievo a seconda della tecnica individuata, con conseguente modifica del percorso diagnostico-terapeutico integrato di screening secondo protocolli validati utilizzo di test vaildati dalla letteratura scientifica centralizzazione dei test molecolari e della lettura del Pap test identificando laboratori parte integrante del processo screening (o settori di essi) dedicati, con volumi di prestazioni tali da ottimizzare i costi e le procedure di automazione, aderenti a programmi di controllo di qualità esterni concordati/condivisi; è da prevedere un importante riduzione dei Pap test e il cambiamento degli obiettivi diagnostici (triage dei test HPV positivi) valutazione dell impatto organizzativo sulla logistica, le procedure, i software gestionali, i sistemi informativi, ecc valutazione della performance e dell impatto sulla base degli indicatori oggi disponibili ed eventualmente di altri nuovi e specifici indicatori valutazione dei costi e delle risorse necessarie definizione di protocolli condivisi sull algoritmo generato dal test HPV e dal triage citologico

49 L esperienza di Novara (triage attivo da 1 anno) Citologia ASCUS+ H-SIL HR-HPV TEST TEST + COLPOSCOPIA TEST - TERRITORIO CRITICITA ORGANIZZATIVE (gestione informatica, richiamo delle pazienti, lettura citologici, ecc)

50 L esperienza di Novara (triage attivo da 1 anno) 103 donne reclutate con diagnosi di ASCUS (tutte le età) o L-SIL (> 35 anni) inviti con adesione del 35% ( donne invitate al triage) 78 donne HPV test 25% in meno di invio in colposcopia (800 colpo/anno in meno in Piemonte) 23 donne (30%) NEG 55 donne (70%) POS

51 Caratteristiche dei due principali test diagnostici del cervico-carcinoma Pap Test HR-HPV Test meno sensibile molto sensibile molto specifico meno specifico come integrarli?

52 Test di screening per cervicocarcinoma a confronto VPN HR-HPV Test 98,7% (Castle, 2008) VPP ~ 90,0% Pap Test 53,0% (Cuzick, 2006) 96,3% (Cuzick, 2006) Invio in colposcopia 7 8% 3% con triage citologico (NTCC) 2,3% (Survey GISCi, 2006)

53 DIVERSE NUOVE STRATEGIE PROPONIBILI per lo screening del cervico-carcinoma HPV test Pap test Colposc opia Come può cambiare lo Screening Test di I livello Triage Test di II livello Test di III livello HPV Test di II livello

54 Nuove strategie di screening per il cervico-carcinoma Test di I livello Test HPV *se positivo Test di triage (II livello) Pap test *se positivo Test di III livello Colposcopia Bulkmans NW, 2007 [test più sensibile] [test più specifico] Naucler P, 2007 Ronco G, 2006 Gruppo a maggior rischio: donne con HPV positivo e Pap test negativo. Controllo a un anno Intervallo lungo per donne con HPV negativo (5/6 anni?)

55 Nuove strategie di screening per il cervico-carcinoma Test di I livello Test di II livello Test HPV Colposcopia *se positivo Ma solo nelle donne sopra i 35 anni (test poco specifico) (test poco specifico) Ronco G et al 2006 Aumenta il lavoro della colposcopia e diminuisce il VPP dell istologia Aumento di trattamenti non necessari (Dalla Palma, 2008)

56 Dati di letteratura, gruppi e società scientifiche concordano nell utilizzo del test HPV nel triage e nel monitoraggio post-trattamento. Per una decisione sull introduzione del test quale screening primario, sarà necessario attendere la conclusione degli studi randomizzati in corso. L utilizzo di marcatori biologici che possono aumentare la specificità è tuttora un obiettivo di ricerca.

57 Combinazione Innovativa di Due Biomarcatori per la Rilevazione Precoce delle Lesioni Cervicali di Alto Grado HIGH SENSITIVITY AND HIGH SPECIFICITY FOR CIN2+ OF p16/ki- 67 DUAL STAINED CITOLOGY IN THE TRIAGE OF ASC-US AND L-SIL: RESULTS FROM THE EEMAPS STUDY D Schmidt, C Bergeron, KJ Denton, R Ridder Study results presented at ICC, Edimburgh May 2010

58 Problematiche cliniche Management attuale delle ASC-US e LSIL Esito del Pap test Donne < 30 anni Donne 30 anni ASC-US Triage dell HPV ; La specificità può essere notevolmente migliorata Triage dell HPV ; La specificità può essere migliorata LSIL Non esistono strumenti di triage Non esistono strumenti di triage Gli ASC-US e LSIL includono un 10-20% di lesioni di alto grado occulte; costituiscono il 60% di tutte le lesioni di alto grado 58 58

59 p16 PLUS Ki-67 Una combinazione innovativa di biomarcatori > Ki-67 é un biomarcatore per la proliferazione attiva delle cellule > Duplice rilevazione della p16 PLUS Ki-67 nella stessa cellula E indicatore di un ciclo cellulare compromesso Correla con la presenza di HR-HPV e conseguente trasformazione oncogenica Fornisce un criterio obiettivo per identificare le donne che con più probabilità sono portatrici di una lesione di alto grado occulta 59

60 CINtec PLUS Tre Studi Clinici Significativi > PALMS: Primary, ASC-US, LSIL Marker Study Uno studio multinazionale, multicentrico, prospettico e diagnostico in una coorte di più di donne > EEMAPS: European Equivocal or Mildly Abnormal Pap Cytology Study CINtec PLUS valutato in più di 200 casi di displasia di alto grado confermati istologicamente a partire dalla diagnosi di 776 casi di ASC- US e LSIL > Lo studio combinato Wolfsburg : Pap/HPV test CINtec PLUS valutato in oltre 4400 donne 30 anni di età 60

61 Dati dell EEMAPS nelle LSIL Percentuali dei risultati positivi per gruppo di età LSIL Cases CINtec PLUS HR-HPV All Ages % 86.2% < % 87.3% % 85.3% 61

62 Dati del Trial EEMAPS nelle LSIL CINtec PLUS Sensitivity Specificity Colposcopy Referral 94.2% 68.0% 52.3% HR-HPV 96.4% 19.1% 86.2% 137 casi di CIN2+ confermati istologicamente 62

63 Dati dell EEMAPS nelle LSIL CINtec PLUS HR-HPV Sensitivity Specificity Sensitivity Specificity All ages 94.2% 68.0% 96.4% 19.1% < % 62.1% 94.5% 17.2% % 70.7% 97.6% 19.9% 137 casi di CIN2+ confermati istologicamente e da un pannello di patologi esperti 63

64 Gestione delle LSIL Conclusioni > CINtec PLUS è la prima tecnologia che fornisce un alta sensibilità ed un alta specificità per la gestione delle donne con risultato citologico di LSIL 85-94% Sensibilità 54-68% Specificità CINtec PLUS può ridurre il Numero delle Colposcopie inutili del 50% 64

65 ASC-US Le problematiche > ASC-US Citologico Rappresenta il 2-5% di tutte le interpretazioni citologiche 6-10% delle ASC-US occulta delle lesioni CIN2+ > Opzioni di management Ripetizione del test Invio diretto a colposcopia Triage con il test HR-HPV > Triage dell HPV nei risultati citologici ASC-US 40-50% Percentuale di HR-HPV in esiti di ASC-US nelle Donne 30 di età 50 70% Percentuale di HR-HPV in esiti di ASC-US nelle Donne < 30 di età E possibile ridurre ulteriormente la percentuale di Falsi Positivi 65

66 Dati del Trial EEMAPS per le ASC-US Percentuale di positività per gruppo di età ASC-US CINtec HR-HPV Cases PLUS All Ages % 69.5% < % 81.6% % 62.2% 66

67 Dati del Trial EEMAPS per le ASC-US CINtec PLUS Sensitivity Specificity Colposcopy Referral 92.2% 80.6% 34.9% HR-HPV 90.9% 36.3% 69.5% 77 casi di CIN2+ confermati istologicamente 67

68 Dati del Trial EEMAPS nelle ASC-US CINtec PLUS HR-HPV Sensitivity Specificity Sensitivity Specificity All ages 92.2% 80.6% 90.9% 36.3% < % 72.4% 100% 23.8% % 85.5% 84.8% 43.6% 77 casi di CIN2+ confermati istologicamente e da un pannello di patologi esperti 68

69 ASCUS (n=122) CASI CENTRO UNICO II LIVELLO 35 C I T O 16 NEG 3 ASCUS 13 LSIL 3 HSIL C I T O I S T O 15 NEG 1 HPV 2 NEG 1 HPV 7 NEG 3 HPV 3 CIN LG 3 CIN HG I S T O

70 LSIL (n=241) CASI CENTRO UNICO II LIVELLO 75 C I T O 22 NEG 2 ASCUS 44 LSIL 7 HSIL C I T O I S T O 19 NEG 2 HPV 1 CIN LG 1 NEG 1 HPV 1 inadeguato 26 NEG 9 HPV 8 CIN LG 7 CIN HG I S T O

71 10 casi sottoposti a tipizzazione virale: 2 casi: NEGATIVI 8 casi: POSITIVI (2 casi con citologia positiva e istologia negativa 2 casi con citologia e istologia positiva) LSIL (n=281) II LIVELLO CONFRONTO CITO-ISTO C I T O 97 NEG 4 ASC-US 4 ASC-H 163 LSIL (58%) 13 HSIL (4,6%) C I T O I S T O 1 INAD 88 NEG 7 CIN LG 1 CIN HG 3 NEG 1 CIN LG 1 INAD 1 CIN LG 1 INAD 104 NEG 52 CIN LG 6 CIN HG 1 NEG 2 CIN LG 10 CIN HG I S T O

72 a noi l onore e l onere di rappresentarti. Speriamo di essere stati all altezza