HPV test come test primario di screening: cosa sta cambiando

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1 Seminario PASSI, Roma, 27 Settembre 2012 HPV test come test primario di screening: cosa sta cambiando Paolo Giorgi Rossi Servizio i Interaziendale di Epidemiologia, i i AUSL Reggio Emilia

2 HPV e screening: la storia 1970 Ipotesi sul nesso causale 1980 Accertamento del legame Ceppi HR e Ca Comparsa di test commerciali Proteine oncogene E6-E p16 HART Study ALTStudy HCII Inizio sperimentazione vaccini 2000 Statement IARC HPV Inizio Trial HPV test primario Causa necessaria Risultati trial vaccini Risultati ti trial test t HPV Commercializzazione vaccini 2010 Inizio piloti test HPV Conoscenze di base Tecnologia

3 HPV e cancro della cervice: storia naturale Cuschieri, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008

4 Secondo le LLGG 2006 Secondo le LLGGG 2012 LLGG EU 2012? Documento HTA 2012 Documento indirizzo Ministero ONS 2012? Uso del test HPV nello screening 1. follow up Post-trattamento. 2. Triage dell ASC-US. 3. Triage dell LSIL. 1. Follow Post-colpo negativa 1. HPV come test primario seguito da triage citologico.

5 HPV DNA come test primario, con triage citologico i Razionale: prima il test più sensibile poi quello più specifico. Individua un gruppo di donne a rischio intermedio, HPV+ cito-, che viene mandata a intervallo ravvicinato (1 anno). In queste donne si realizza il guadagno di detection rate e la maggiore anticipazione diagnostica.

6 Il test HPV anticipa la diagnosi e non aumenta sovradiagnosi CIN3 screening di prevalenza screening di incidenza totale 2 round N CIN3+ DR relativa CIN3+ DR relativa CIN3+ DR relativa Naucler 2007 HPV ,3 (0,9-1,9) 16 0,5 (0,3-1,0) 88 1,04 citologia Bulkmans 2007 HPV ,7 (1,1-2,5) 24 0,5 (0,3-0,7) 92 1,02 citologia Ronco 2010 HPV ( ) ( ) 113 1,23 citologia

7 Baseline results: relative sensitivity for Cytology best CIN2+ HPV best Ratio (95% CI) Developing countries Sankar, (0.76, 1.03) Industrialised d countries, CP Ronco, 2006* Bulkmans, 2007 Mayrand, 2007 Naucler, 2007 Ronco, 2008* Leinonen, 2009 Subtotal (I 2 = 0.0%, p = 0.847) 1.43 (1.00, 2.04) 1.64 (1.17, 2.31) 1.69 (0.83, 3.45) 1.42 (1.06, 1.91) 1.92 (1.28, 2.87) 1.45 (1.13, 1.86) 1.53 (1.33, 1.75) Industrialised countries, LBC Kitchener, (0.87, 1.28) Overall (I 2 = 76.9%, p = 0.000) Detection rate ratio Arbyn, Lancet Oncol 2009 *Age >=35 years

8 HPV- vs cytology based screening ID CIN3+ in 2 nd round in women with negative screen test at baseline HPV best Cytology best RR (95% CI) Bulkmans, (0.28, 0.66) Naucler, (0.29, 0.96) Kitchener, (0.28, 0.97) Ronco, 2010* 0.34 (0.15, 0.75) Overall (I2 = 0.0%, p = 0.801) 0.45 (0.34, 0.60) NOTE: Weights are from random effects analysis Arbyn, Lancet Oncol 2009 Ronco, Lancet Oncol Detection rate ratio *Age >=35 years

9 RCT HPV versus cyto screening (Detection rate ratio of Cancer [2nd round]) among women who tested HPV-negative vs cyto-negative at baseline Study RR (95% CI) Bulkmans, 2007 In press (personal communication) Naucler, (0.01, 2.77) Ronco, 2010* 0.05 (0.00, 0.92) Overall (I2 = 0.0%, p = 0.536) 0.22 (0.08, 0.58) NOTE: Weights are from random effects analysis Detection rate ratio C. Meijer: data in press; *Continuity correction (k=0.5) applied, since 0 cases in HPV-negative group

10 Perché il triage

11 HPV- vs cytology based screening ID CIN3+ in 2 nd round among in women with negative screen test at baseline HPV best Cytology best RR (95% CI) Bulkmans, 2007 Naucler, 2007 Kitchener, (0.28, 0.66) 0.53 (0.29, 0.96) 0.52 (0.28, 0.97) Cytology triage Ronco, 2010* 0.34 (0.15, 0.75) Direct referral Overall (I2 = 0.0%, p = 0.801) 0.45 (0.34, 0.60) NOTE: Weights are from random effects analysis Arbyn, Lancet Oncol 2009 Ronco, Lancet Oncol Detection rate ratio *Age >=35 years

12 Quale strategia?

13 (HPV & cyto) vs HPV alone Detection of CIN2+, 1st screening round Study RR (95% CI) HPV alone best Combination best Ronco, 2006* 1.00 (0.72, 1.38) Bulkmans, (0.81, 1.44) Mayrand, ( (0.57, 193) 1.93) Kitchener, (0.94, 1.22) Overall (I 2 = 0.0%, p = 0.983) 1.06 (0.95, 1.19) Relative sensitivity Arbyn, Lancet Oncol 2009 *Age >=35 years

14 Inviare donne con bassa prevalenza di lesioni aumenta la probabilità bili di sovra-trattamento

15 Sintesi donne Nel braccio sperimentale riduzione significativa dei Ca invasivi al round 2 e totali nei due round (prevenuti, non solo diagnosi anticipata) Al round 2 nel braccio sperimentale riduzione delle CIN3 e CIN2 del 50% (diagnosi anticipata di lesioni persistenti). In trial svedese e olandese no sovradiagnosi In NTCC 60% più CIN3 e CIN2 totali t trovate t nei due round nel braccio sperimentale: Anticipazione diagnostica HPV vs. citologia >3 anni (tutte le donne testate con citologia al round 2) Individuazione di lesioni regressive (a causa dell invio diretto?)

16 Sintesi donne Risultati simili in termini di anticipazione diagnostica con invio diretto in colposcopia per tutte HPV+ e con triage citologico Invio in colposcopia simile con HPV seguito da triage e Pat test tradizionale.

17 HPV- vs cytology based screening ID CIN3+ in 2 nd round among in women with negative screen test at baseline HPV best Cytology best RR (95% CI) Bulkmans, 2007 Naucler, 2007 Kitchener, (0.28, 0.66) 0.53 (0.29, 0.96) 0.52 (0.28, 0.97) Cytology triage Ronco, 2010* 0.34 (0.15, 0.75) Direct referral Overall (I2 = 0.0%, p = 0.801) 0.45 (0.34, 0.60) NOTE: Weights are from random effects analysis Arbyn, Lancet Oncol 2009 Ronco, Lancet Oncol Detection rate ratio *Age >=35 years

18 Per le donne giovani

19 Phase 1 NTCC STUDY WOMEN AGE DETECTION OF CIN3 or AIS BY STUDY PERIOD Women enrolled screening round1 screening Total over both (invited to round 2) round2 rounds HPV group 6602 (5640) 23 (0.38%) 8 (0.14%) 31 (0.52%) Cytology group 5808 (5721) 24 (0.41%) 6 (0.10%) 30 (0.53%) RR (95%CI) 0.93 ( ) Phase ( ) 1.00 ( ) HPV group 6937 (6395) 44 (0.63%) 2 (0.03%) 46 (0.66%) Cytology group 6788 (6629) 11 (0.16%) 10 (0.15%) 21 (0.31%) RR (95%CI) ( ) ( ) ( ) P heterogeneity between phases

20 NTCC STUDY WOMEN AGE DETECTION OF CIN2 BY STUDY PERIOD HPV group Women enrolled (invited to round 2) (12035) screening screening Total over both round1 round2 rounds N(%) N(%) N(%) 126 (0.97%) 8 (0.07%) 134 (1.04%) Cytology group (12350) 27 (0.21%) 15 (0.12%) 42 (0.33%) RR (95%CI) 4.54 ( ) 0.55 ( ) 3.11 ( ) P heterogeneity between phases

21 Sintesi donne Al round 2 riduzione delle CIN3 nel braccio sperimentale solo con invio diretto a colposcopia delle HPV+ (ma forte aumento della DR totale nel corso dei due round) 45% riduzione delle CIN2 nel braccio sperimentale al round 2 con entrambe le strategie Forte aumento (3 volte) delle CIN2 totali trovati nel corso dei due round nel braccio sperimentale (sopradiagnosi di lesioni regressive) Nelle donne giovani il test HPV induce sovratrattamento anche se seguito da triage citologico

22 Sasieni & Cuzick, BMJ 2009

23 L intervallo di screening

24 Il rischio cumulativo di una CIN3+ nei 5 anni a seguire un test negativo è la metà del rischio cumulativo nei 3 anni a seguire una citologia negativa

25 ALGORITMO SCREENING CERVICE Pap test Pap-test Negativo Positivo Questo protocollo rimane per donne <30/35 anni anche nel caso di screening ASC-US con HPV primario L-SIL ASC-H H-SIL Neg 3 anni A 3 anni Test HPV Pos Colposcopia Colposcopia In caso di colpo negativa si passa a follow up con HPV

26 Prelievo striscio convenzionale + STM (per test HPV) Test HPV ALGORITMO SCREENING CERVICE HPV Negativo Positivo Questo protocollo si applica solo colorazione alle donne e lettura <30/35 anni vetrino Negativo Inadeguato Positivo 5 aa Se usiamo intervalli più brevi il test HPV non funziona Ripete 1a Colposcopia

27 HTA report italiano: Luglio Contiene un anticipazione ufficiale delle LLGG EU (non ancora pubblicate) per l HPV primario i

28 HTA report italiano Capitolo 1: storia naturale, screening, epidemiologia e descrizione della tecnologia Capitolo 2: efficacia ed effetti indesiderati Capitolo 3: costo e valutazione economica Capitolo 4: aspetti organizzativi Capitolo 5: impatto sociale, etico e legale, incluse le problematiche comunicative

29 Conclusioni: HTA report italiano Chiara evidenza scientifica che uno screening con test clinicamente validati per il DNA di HPV oncogeni come test t di screening primario i e con un protocollo appropriato, è più efficace dello screening basato sulla citologia i nel prevenire i tumori invasivi del collo aumento di effetti indesiderati, qualora presente, è comunque limitato

30 HTA report italiano: il protocollo No invio diretto in colposcopia, ma triage. Il metodo attualmente raccomandabile è la citologia. Se la citologia è anormale invio in colposcopia. Se la citologia è negativa la donna viene invitata ad eseguire un nuovo test HPV a un anno. Se tale test è ancora positivo, colposcopia, se è negativo nuovo round di screening. L intervallo di screening dopo un test HPV primario negativo deve essere di almeno 5 anni. Lo screening basato sul test HPV non deve iniziare prima dei 30/35 anni di età. Solo test per il DNA di HPV oncogeni validati clinicamente. Non aggiungere la citologia in parallelo.

31 HTA report italiano: Costo e valutazione economica I costi complessivi dello screening basato sul test HPV ogni 5 anni sono inferiori a quelli di uno screening citologico convenzionale ogni 3 anni. Il costo per singolo round è superiore.

32 Conclusioni: HTA report italiano Aspetti organizzativi Citologia e test HPV devono essere centralizzati: maggiore qualità minori costi Si raccomanda l esecuzione del test HPV in un numero limitato di laboratori di riferimento, anche a scopo di monitoraggio e valutazione dell attività spontanea. Lo screening con il test HPV implica problemi organizzativi legati alla Lo screening con il test HPV implica problemi organizzativi legati alla necessità di triage, alla complessità dei protocolli ed alla riconversione delle attività di lettura della citologia.

33 Conclusioni: HTA report italiano Impatto sociale, etico e legale La comunicazione dell esito esito del test HPV alle donne, in particolare se positive, è un ulteriore punto cruciale per ridurre, oltre all impatto emotivo, i possibili rischi sia che la donna ricorra a modalità inappropriate di gestione sia di perdita al follow-up. Lo sforzo o maggiore deve e essere orientato alla formazione sia degli operatori sanitari interni all organizzazione del programma, sia delle componenti esterne, in particolare ginecologi privati e medici di medicina generale.