La Triplice terapia in un paziente HCV+ con Relapse : un caso complicato Antonio Davì U.O.C. Malattie Infettive Modica

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1 La Triplice terapia in un paziente HCV+ con Relapse : un caso complicato Antonio Davì U.O.C. Malattie Infettive Modica ROMA 14 MARZO 2014

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5 Anamnesi B.S.,maschio, di anni 67, affetto da HCV da circa 18 anni. Genotipo 1b Polimorfismo IL 28B CT Fibroscan = 7,6 KPa Crioglobuline = assenti - IgE Tot. = 202 UI/ml Omocisteina = 34,9 micromoli/lt Vit.D =30,7 ng/ml HCVRNA quant. = UI/mL Peso kg. 75 BMI = 26

6 Tre anni epatobiopsia Metavir A2F2 EPATITE CRONICA A MODERATA ATTIVITA CON SETTI Eterozigosi per le mutazioni legate all emocromatosi- H63D Ipertensione arteriosa in terapia con sartanici Gozzo nodulare con tiroidite autoimmune in terapia con Eutirox 75 mg/die Probabile TIA nel 2002

7 Inizia la lead-in con PEG-INTRON 100 mcg + Ribavirina 1000 mg AST = 134 U/l - ALT = 191 U/l G.R. = G.B. = PLT = Bilirubina tot. = 0,62 mgr/dl Hb = 15,1 HCV-RNA quant. = UI/mL AFP = 31,9 ngr/ml Ferritina = 787 ngr/ml HCVRNA quant. = ui/ml G.R. = HB = 10,1 gr/dl G.B. = PLT = Ferritina = 1299 ngr/ml RIDUCE LA RIBAVIRINA A 600 MG/ DIE

8 Ricovero ospedaliero per sincope vaso-vagale G.R. = G.B. = Hb = 8,3 Plt = Il pz. Viene sottoposto a emotrasfusione con 2 U di GRC T.C. encefalo : infarto lacunare stabilizzato nella sede dei nuclei della base, dal lato sn.sistema ventricolare normoconformato ed in asse. Terzo e quarto entricolo sulla linea mediana. Normorappresentati gli spazi subaracnoidei della convessità e della base. ECOCARDIO :..buona funzione biventricolare. Lieve ipertrofia settale.atrio sn. dilatato. Sezioni dx nei limiti. App. valvolare e pericardio nei limiti Sospende la triplice terapia

9 Sommario Report HOLTER ECG Ritmo sinusale a f.c. media di 57 bpm ( min. 42 e max 145 ). Tachicardia sinusale dalle ore 7,00 allle ore 8,00 circa. Conduzione AV regolare. Assenza di pause. Battiti ventricolari 16, isolati, monoformi. Battiti sopraventricolari 31, con 2 coppie e 1 tripletta. ECO ADDOME SUPERIORE : fegato lievemente aumentato di volume, ad ecostruttura finemente addensata per steatosi, a margini regolari.v.porta di calibro regolare. Colecisti normodistesa, a apreti regolari, ecopriva per immagini riferibili a calcoli e/o polipi.

10 Criteri di eleggibilità AIFA alla triplice terapia PAZIENTE FIBROSI (Metavir) CRITERI DI ELEGIBILITA Paziente Naïve F0, F1, F2 Test di sensibilità con PegIFN/R per 4 ws RVR + RVR - Continua con duplice terapia Inizia la triplice terapia F3, F4 Eleggibile alla triplice terapia Paziente prior relapser F0, F1, F2, F3, F4 Eleggibile alla triplice terapia Paziente prior partial responder Pazient prior null responder Paziente di cui non è nota la risposta al precedente trattamento F0, F1, F2, F3, F4 Eleggibile alla triplice terapia F0, F1, F2 Test di sensibilità con PegIFN/R per 4 ws Diminuzione HCV RNA 1log Diminuzione HCV RNA <1log F3, F4 Eleggibile alla triplice terapia TVR F0, F1, F2 Test di sensibilità con PegIFN/R per 4 ws Diminuzione HCV RNA 1log Diminuzione HCV RNA <1log F3, F4 Eleggibile alla triplice terapia TVR Inizia la triplice terapia Stop tutta la terapia Inizia la triplice terapia Stop tutta la terapia

11 PAZIENTI EXPERIENCED: CHI TRATTARE (1) Indicazioni dell Associazione Italiana per lo Studio del Fegato (AISF) sull uso della triplice terapia (Interferone-peghilato alfa + Ribavirina + inibitore delle proteasi di prima generazione) per il trattamento dei pazienti con epatite cronica da HCV genotipo 1 1. La triplice terapia con BOC o TVR è attualmente il trattamento di riferimento nei pazienti con un precedente fallimento terapeutico della duplice terapia con Peg IFN + RBV (A1). Analogamente ai pazienti naive, l indicazione alla terapia deve essere posta valutando il rischio di progressione della malatt epatic e quindi l urgenza terapeutic, la probabilità di risposta, i potenziali effet collaterali del trattament, la motivazion del paziente e le possibilità terapeutiche future (A1). 2. Nei pazienti relapser, la triplice terapia è fortemente indicata in presenza di una fibrosi severa (F3) o cirrosi (F4) compensata in classe A di Child-Pugh, è indicata per i pazienti con una fibrosi moderata (F2), mentre deve essere discussa caso per caso nei pazienti con fibrosi assente o lieve (F0 F1) (A1). 3. Nei pazienti partial responder, la triplice terapia è fortemente indicata in presenza di una fibrosi severa (F3) o cirrosi (F4) compensata in classe A di Child-Pugh, è indicata per i pazienti con una fibrosi moderata (F2), mentre deve essere discussa caso per caso nei pazienti con fibrosi assente o lieve (F0 F1) (B1). Una valutazione della riduzione della viremia nelle prime 4 settima con duplice terapia contribuisce a definire le probabilità di raggiungimento della SVR nei pazienti in triplice con BOC (B1). 24 Aprile 2013

12 TOPICS I pazienti F3-F4 sono fortemente raccomandati al trattamento (Racc.2) BOC e TVR sono considerati con efficacia simile (Racc.1) PegINF 2a e PegINF 2b sono entrambi da tenere in considerazione (Racc.5) Raccomandano Lead In anche con TEV Le stopping rules per entrambi BOC e TVR sono quelle da RCP Safety: entrambi BOC e TVR aumentano il rischio di anemia Maggior numero di Eventi Avversi dermatologici riferiti con TVR BOC e TVR non vanno mai utilizzati da soli se la SOC viene interrotta per gestire EA Pts EXPERIENCED: BOC e TVR hanno simile SVR Pazienti che falliscono triplice con BOC non possono essere ritrattati con triplice con TVR e viceversa Pts CIRROTICI: dati Studio CUPIC Pts HIV/HCV: per HCV trattare con triplice (BOC oppure TVR) pazienti G1 ( Sulkowsky)

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14 Conclusioni La frequenza degli eventi avversi gravi aumenta nella real life anche nei pazienti con malattia epatica non severa Da valutare l eventuale segnalazione della sincope fra gli eventi avversi gravi E necessaria una più attenta gestione dell anemia con EPO appena si evidenzia un calo dell HB di 2 gr. o ricorrere all emotrasfusione se HB<8 gr.; in altri casi riducendo la posologia della ribavirina inizialmente a 600 mg per poi ridurla ulteriormente in rapporto all aggravarsi dell anemia. Attenzionare il problema dell iperomocisteinemia attivando terapie specifiche con acido folico e complesso vitaminico B per i noti rischi cardiovascolari e/o cerebrali ( anche in rapporto con steatosi indotta). Forse è il caso di rivedere l approccio iniziale della terapia con la ribavirina durante la lead-in o subito dopo l inserimento degli inibitori?

15 Come gestire questo paziente? Nel nostro paziente si è deciso di ricominciare la duplice terapia prolungandola fino a 72 mesi. L altra opzione era sospendere la terapia in attesa delle nuove terapie interferon-free.

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17 IPEROMOCISTEINEMIA COS E? L'iperomocisteinemia consiste in una eccessiva concentrazione di omocisteina nel sangue. L'omocisteina è un aminoacido il cui metabolismo viene regolato, all'interno del nostro organismo dall'azione di enzimi e vitamine come acido folico e vitamine B6 e B12. Una carenza di queste vitamine può fare sì che l'omocisteina si accumuli danneggiando le pareti dei vasi sanguigni. Quando i livelli plasmatici dell'omocisteina arrivano a concentrazioni troppo elevate, ovvero superano il valore di 12 µmol/l, si parla di iperomocisteinemia. Elevati livelli di questo aminoacido influenzano negativamente le funzioni del sistema nervoso, cardiovascolare ed osseo, in particolar modo attraverso un incremento della produzione di radicali liberi e lo stress ossidavo che a questo consegue. Per questa ragione l'iperomocisteinemia è considerata un fattore di rischio per lo sviluppo di malattie cardiovascolari, cerebrali (è stata associata a un maggior rischio di sviluppare demenza di Alzheimer) e per fratture ossee di natura osteoporotica.

18 IPEROMOCISTEINEMIA: COS E? L'omocisteina è un aminoacido non proteico prodotto dal metabolismo della metionina un aminoacido solforato essenziale che viene introdotto nel nostro organismo con la dieta (proteine). L'omocisteina si forma dalla S-adenosilmetionina (SAM) e dalla S-adenosilomocisteina (SAH). Il rapporto SAM/SAH è alla base della regolazione del metabolismo metionina-omocisteina. In un organismo ben funzionante l'omocisteina è poi nuovamente trasformata in metionina, oppure in semplici amminoacidi, che vengono facilmente eliminati dall'organismo attraverso le urine. Circa l'80% dell'omocisteina nel sangue è legata alle proteine, soprattutto all'albumina. Il restante 20%, non complessato, viene chiamato omocisteina libera. Questa comprende quindi sia la forma ridotta (SH) che quella ossidata (S-S). La forma ridotta (SH) è fortemente endotelio-tossica e rappresenta circa il 2% dell'omocisteina totale. L'omocisteina prodotta viene riversata nel sangue ed eliminata principalmente per via urinaria, in genere come omocistina. L'omocistina è scarsamente solubile in ambiente acido e se in eccesso può dare luogo a calcoli radio-opachi nelle vie urinarie o a cristalli esagonali rosso-scuro che si ritrovano nel sedimento urinario. Qualora si verifichi una riduzione funzionale dei reni si avrà una riduzione dell'escrezione urinaria di omocisteina-omocistina con conseguente aumento dei valori plasmatici. Il metabolismo dell'omocisteina può seguire anche altre 2 vie di smaltimento quali: la rimetilazione dove l'omocisteina può essere rimetilata a metionina mediante due processi in cui sono coinvolti l'acido folico, le vitamine B2 e B12, la betaina e lo zinco; la transulfurazione dove l'omocisteina viene degradata in cisteina mediante una serie di reazioni dove è coinvolta la vitamina B6.

19 PARAMETRI DI RIFERIMENTO Livelli Normali di Omocisteina sono considerati tra 5 e 9 μmol/l (= micromoli per litro). L'OMS (Organizzazione Mondiale della Sanità) considera fino a 13 µmoli/l un valore ematico normale pertanto si parla di omocisteina alta quando si misurano nel sangue concentrazioni: superiori a 13 µmoli/l negli uomini adulti, superiori a 10,1 µmoli/l per le donne, superiori a 11,3 µmoli/l nei ragazzi di età inferiore ai 14 anni. Le raccomandazioni della Task Force Internazionale per la Prevenzione della Malattia Cardiovascolare dicono che: secondo la prassi corrente quindi i livelli di omocisteina > 12 µmoli/l meritano attenzione. Si parla di iperomocisteinemia cioè elevati livelli di Omocisteina nel sangue di tipo: Borderline quando il valore plasmatico di omocisteina è di µmoli/l Moderata* quando è di µmoli/l Intermedia* quando è di µmoli/l Severa se il valore plasmatico di omocisteina è superiore a 100 µmoli/l; i casi più severi sono dovuti a difetti allo stato omozigote dei geni che codificano per gli enzimi del metabolismo dell'omocisteina in particolare il CBS (omocistenuria) o di particolari carenze della Vitamina B6.

20 LE CAUSE La concentrazione plasmatica di omocisteina è il risultato di una stretta relazione tra le abitudini dietetiche e i fattori genetici predisponenti. Le cause genetiche stanno a quelle dietetico/comportamentali in rapporto 1:10; infatti la maggior parte delle persone ha elevati livelli di omocisteina nel sangue a causa di una dieta non sufficientemente ricca di acido folico e delle altre vitamine del gruppo B. Vedi NUTRIZIONE E STILE DI VITA NELL'IPEROMOCISTEINEMIA Le alterazioni genetiche causano invece deficit degli enzimi coinvolti nel ciclo di smaltimento dell'omocisteina. Uno è il deficit dell'enzima cistationina-beta-sintetasi, dovuto a una mutazione genetica molto rara (Omocistinuria*); l altro è il polimorfismo genetico T833C relativo sempre a questo enzima che provoca anch esso un aumento dei livelli di omocisteina. Recenti studi hanno dimostrato una associazione significative tra questo polimorfismo e il rischio di ictus. Livelli elevati di omocisteina possono essere dovuti anche alla mutazione del gene responsabile della produzione dell'enzima metilenetetraidrofolato-reduttasi (MTHFR). È inoltre stato identificato un polimorfismo genetico, abbastanza frequente nella popolazione generale, come responsabile dell'aumento dei livelli Omocisteina e caratterizzato dalle mutazioni C677T e 1298A/C; di queste, la prima sembrerebbe essere la più importante sotto il profilo del rischio trombotico, comportando una riduzione dell'attività enzimatica della MTHFR pari al 50%. Altre anomalie congenite da ricordare come possibili cause di iperomocisteinemia, anche se molto rare, sono i deficit di metionina sintasi, di cobalamina reduttasi, di metiltransferasi associata alla cobalamina reduttasi, di γ-cistationinasi.

21 IPEROMOCISTEINEMIA COME FATTORE DI RISCHIO E PATOLOGIE CORRELATE L'omocisteina in eccesso provoca un danno vascolare coinvolgendo sia la struttura della parte vascolare che il sistema di coagulazione del sangue. Danno alla parete vascolare Il deposito di omocisteina sulla parete vasale è istolesivo attraverso diverse modalità. I vasi arteriosi sono fondamentalmente costituiti da due parti funzionali: le cellule muscolari lisce e l'endotelio. Le cellule muscolari lisce possono contrarsi a seguito di un impulso nervoso, o tramite influenze dirette di varie sostanze o indirettamente attraverso un meccanismo di reattività vasale endotelio-dipendente. In quest'ultimo caso l'endotelio rilascia alcune sostanze vasoattive. Tra i vasodilatatori, l'ossido nitrico (NO) è il più importante e viene prodotto dall'endotelio attraverso il metabolismo dell'arginina grazie ad una NO-sintetasi (NOS). Mediante un'influenza diretta si ha invece la formazione della placca aterosclerotica e la proliferazione delle cellule muscolari lisce con conseguente danno endoteliale e ridotta elasticità del vaso. Questo perché l'omocisteina in eccesso forma il complesso omocisteina-tiolattone che reagendo con le LDL (lipoproteine a bassa densità) forma un complesso insolubile LDL-Tiolattone che viene fagocitato dai macrofagi che, incapaci di scinderlo, si trasformano in cellule schiumose costituendo il "core" dell'ateroma. L'omocisteina in eccesso può anche comportarsi da radicale libero dell'ossigeno provocando: disfunzione endoteliale e poi necrosi delle cellule endoteliali con loro distacco dalla parete vasale; proliferazione delle cellule muscolari lisce con successiva fibrosi e fibrocalcificazione della parte vasale, ossidazione dei lipidi di membrana con perdita della funzionalità di queste strutture; ossidazione delle LDL che diventano fortemente aterogene. Azione sulle piastrine: l'omocisteina in eccesso aumenta l'adesività e l'aggregazione piastrinica. Azione sui fattori della coagulazione: l'omocisteina in eccesso influenza i fattori che regolano la coagulazione del sangue. È per questi motivi che da alcuni anni l'iperomocisteinemia, è considerata un importante fattore di rischio per lo sviluppo di alcune patologie molto gravi.

22 Adinolfi LE et al, Hepatology 2005; 41: Il polimorfismo MTHFR C677T e l iperomocisteinemia promuovono la steatosi e la fibrosi nei pazienti con epatite C cronica I fattori ed i meccanismi coinvolti nello sviluppo della steatosi correlata all infezione da virus dell epatite C ( HCV ) non sono noti. L iperomocisteinemia causa steatosi ed il polimorfismo metilentetraidrofolato reduttasi ( MTHFR ) C667T induce iperomocisteinemia. Ricercatori della Seconda Università di Napoli hanno studiato 116 pazienti con epatite C cronica. L iperomocisteinemia è risultata associata al genotipo TT di MTHFR. La steatosi era associata al polimorfismo MTHFR, all omocisteinemia, all indice HAI ( histological activity index ), e alla fibrosi. La steatosi superiore al 20% era associata in modo significativo alla fibrosi. Il rischio relativo di sviluppare alti livelli di steatosi era 20 volte maggiore nei genotipi TT che CC. All analisi multivariata, la steatosi è risultata associata in modo indipendente all iperomocisteinemia ( OR = 7,1 ), all indice HAI ( OR = 3,8 ), alla fibrosi epatica ( OR = 4 ) e all HCV genotipo 3 ( OR = 4,6 ). All analisi univariata, la fibrosi era associata all età, alla steatosi, a MTHFR, all omocisteinemia e all indice HAI. Tuttavia all analisi multivariata la fibrosi epatica era indipendentemente associata all età, all indice HAI e alla steatosi. I dati di questo studio indicano che il polimorfismo MTHFR C677T, responsabile dell iperomocisteinemia, svolge un ruolo nello sviluppo della steatosi a più alto grado, favorendo la progressione della fibrosi epatica nei pazienti con epatite C cronica.( Xagena2005 )

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27 RESPOND-2: Pazienti Experienced SVR Overall Δ vs. SoC 38-45% SVR Relapser Δ vs. SoC 40-46% SVR Partial Responder Δ vs. SoC 33-45% 21% 59% 66% 29% 69% 75% 40% 23/57 52% 7% 2/29 PR48 BOC RGT BOC/PR48 Bacon B. Et al. N ENGL J MED 364; 13 NEJM.ORG MARCH 31,2011

28 SVR according to IFN α responsiveness in treatment experienced G1 pts (RESPOND-2) at 4 wks HVC-RNA decline > 1log 10 IU/ml at week 4 HVC-RNA decline < 1log 10 IU/ml at week 4 Bacon, BR et al, N Engl J Med 2011;364:

29 Highest SVR rates in patients who experienced a 1 log10 decline in HCV RNA after 4-wk lead-in phase 100 SPRINT-2 and RESPOND-2 Combined PR48 BOC RGT BOC/PR SVR (%) n/n= 0 0/ 2 2/ / 4 56/ 75 83/ / / 27 19/ / 45 37/ / / 133 1/ 20 6/ 25 < 1 log 1 log < 1 log 1 log < 1 log 1 log 32 CC CT TT Poordad F, et al. EASL Abstract / / 26 23/ 28 26/ 34

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31 Stopping rules during BOC dosing period Stop all drugs If 100 IU/mL at Week 12 If detectable at Week Weeks Boceprevir EU SmPC

32 Stopping rules during TVR dosing period If >1000 IU/mL at Week 4 or 12: stop all drugs* Weeks *In prior null responders, consideration should be given to conduct an additional HCV RNA test between Weeks 4 and 12. If the HCV RNA concentration is >1000 IU/mL, telaprevir and PR should be discontinued Telaprevir EU SmPC

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39 Management of anemia during treatment with BOC+PR EPO vs RBV dose reduction Poordad et al, EASL 2012 Abstract 366 (poster)

40 Gestione dell anemia: eritropoietina vs riduzione della dose di ribavirina Elaborato graficamente da [1] Abbreviazioni: BOC, boceprevir; DR, riduzione della dose; EPO, eritropoietina; HCV, virus dell'epatite C; RBV, ribavirina; SC, via sottocutanea; sett., settimane; SVR, risposta virologica sostenuta; TW, settimana di trattamento. 1. Poordad F et al. Effects of ribavirin dose reduction vs erithropoietin for boceprevir-related anemia in patients with chronic HCV G1 infection-a randomized trial, GASTROENTEROLOGY 2013;145:

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42 Risposta a fine trattamento, numero di relapse e percentuale di SVR paragonabili tra i gruppi RBV DR ed EPO. 1 Risultati Obiettivi primari e obiettivi chiave per l efficacia Elaborato graficamente da [1] *La stratum-adjusted difference (EPO vs RBV DR) nelle percentuali di SVR, adattata in base ai fattori di stratificazione e al protocollo della coorte. Abbreviazioni: DR, riduzione della dose; IC, intervallo di confidenza; EOT, fine del trattamento; EPO, eritropoietina; RBV, ribavirina; SVR, risposta virologica sostenuta. 1. Poordad F et al. Effects of ribavirin dose reduction vs erithropoietin for boceprevir-related anemia in patients with chronic HCV G1 infection-a randomized trial, GASTROENTEROLOGY 2013;145:

43 SVR sovrapponibili indipendentemente dal momento di inizio della gestione dell'anemia o dalla dose di RBV utilizzata 1 SVR in base al momento e alla strategia di gestione dell anemia Le percentuali di SVR erano sovrapponibili indipendentemente da quando la dose di RBV fosse stata ridotta. 1 Abbreviazioni: DR, riduzione della dose; EPO, eritropoietina; RBV, ribavirina; sett., settimane; SVR, risposta virologica sostenuta. 1. Poordad F et al. Effects of ribavirin dose reduction vs erithropoietin for boceprevir-related anemia in patients with chronic HCV G1 infection-a randomized trial, GASTROENTEROLOGY 2013;145:

44 SVR sovrapponibili indipendentemente dalla dose media giornaliera di RBV 1 Le percentuali di SVR erano sovrapponibili indipendentemente dalla dose media giornaliera di RBV o dalla dose più bassa di RBV ricevuta per la gestione dell anemia. 1 Abbreviazioni: RBV, ribavirina; SVR, risposta virologica sostenuta. 1. Poordad F et al. Effects of ribavirin dose reduction vs erithropoietin for boceprevir-related anemia in patients with chronic HCV G1 infection-a randomized trial, GASTROENTEROLOGY 2013;145:

45 1. Poordad F et al. Effects of ribavirin dose reduction vs erithropoietin for boceprevir-related anemia in patients with chronic HCV G1 infection-a randomized trial, GASTROENTEROLOGY 2013;145: Algoritmo per la gestione dell anemia 1

46 Studio EPO: sintesi dei risultati chiave 1 Le percentuali di SVR sono risultate simili (~71%) per le due strategie di gestione dell anemia (riduzione della dose di ribavirina o impiego di EPO). 1 La RBV DR non ha impatto sulla SVR e dovrebbe essere la strategia iniziale più appropriata per la gestione dell'anemia. 1 I profili di sicurezza sono risultati simili, indipendentemente dalla strategia di gestione dell anemia adottata. 1 Abbreviazioni: EPO, eritropoietina; SVR, risposta virologica sostenuta. 1. Poordad F et al. Effects of ribavirin dose reduction vs erithropoietin for boceprevir-related anemia in patients with chronic HCV G1 infection-a randomized trial, GASTROENTEROLOGY 2013;145:

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50 Effective Antiviral Therapy: Key Concepts Viral inhibition Viral replication Viral inhibition Drug plasma concentrations IC 50 Decrease IC 50 Increase C trough Partial viral suppression determines the selection of resistant strains Drug plasma concentration is associated with response Manual of Pharmacology and Therapeutics, Goodman & Gillman, 2007

51 Ribavirin Plasma AUC

52 Ribavirin RBC Concentrations Over Course of Treatment

53 Ribavirin plasma concentration and egfr during triple therapy containing telaprevir (grey window) and subsequent dual therapy. Page 4 of 5 Hepatology Increased plasma concentration of Ribavirin as a result of renal dysfunction in HCV patients, treated with telaprevir. Massimo Tempestilli, M.Sc.1, Gianpiero D Offizi, M.D.1, Raffaella Lionetti, M.D.1, Marzia Montalbano, M.D.1, Andrea Giaffreda, M.Sc1, Simone Fazio, M.Sc1. and Leopoldo P. Pucillo, M.D.1 1 National Institute for Infectious Diseases L. Spallanzani I.R.C.C.S., Via Portuense 292, Rome, Italy. In Press

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56 Inizia terapia con RBV 800 mg./die + IFN alfa 2b peghilato 100 mcg. HCV-Rna = UI/Ml Crioglobuline = assenti AST = 115 U/l - ALT = 170 U/l - Bil T. = 0,69 mgr./dl- PLT= Bilirubina tot. = 0,69 mgr/dl Hb = 14.9 gr./dl Ferritina = 1484 ngr./ml - AFP = 27 UI/ml - CEA = 0,89 ngr./ml - TSH = 0,51 IU/ml Anti-tpo = 65 IU/ml Anti TG = 81 IU/ml FT3 = 3,19 pgr./ml FT4 = 0,85 ngr./dl

57 AST = 108 /Ul ALT = 147 U/l Bilirub.tot.= 0,76 PLT = G.R. = G.B. = Hb = 14,1 Amilasi = 109 U/l HCV/RNA quant. = UI/mL Inizia Boceprevir 4 cp. x tre volte / die

58 Inizia Boceprevir 4 cp. x tre volte / die G.R. = G.B. = PLT = Hb = 11,9 AST= 68 U/l ALT = 86 U/l Bilirubina tot. = 0,96 mgr/dl Creatinina = 0,98 mgr./- Gglicemia = 88 mgr./ dl Ferritina = ngr./ml TSH = 2 IU/ml AntiTpo= 236 IU/ml AntiTG = 113 UI/ml HCV/RNA quant. = UI/ml AST = 57 U/l ALT = 74 U/I Bilirubina Tot. = 1.02 Bil. D.= 0,39 G.R Hb = 11 gr./dl G.B. = PLT =

59 Riduce la Ribavirina 600 mg / die Crisi lipotimica G.B. = G.R. = PLT = Hb = 9,9 g/dl ALT= 45 U/l AST = 38 U/l Bilirubina tot. = 1,1 mg/dl Bil.Ind. = 0,8 mg/dl PLT = Fibrinogeno == 403 mg/dl INR = 1,22 a PTT = 1.14 Amilasi = 80 U/L Troponina = < 0.02 ng/ml Na = 138 meq/l - K = 3.7 meq/l - Ca 4,3 meq/l

60 AST = 38 U/I - ALT = 47 U/l Bilirubin tot. = 1.05 mg/dl Ferritina = 1695 ngr./ml AFP = 9,18 UI/ml G.R. = Hb = 10,3 G.B. = PLT =

61 Riduce la Ribavirina 600 mg / die Crisi lipotimica G.B. = G.R. = PLT = Hb = 9,9 g/dl ALT= 45 U/l AST = 38 U/l Bilirubina tot. = 1,1 mg/dl Bil.Ind. = 0,8 mg/dl PLT = Fibrinogeno == 403 mg/dl INR = 1,22 a PTT = 1.14 Amilasi = 80 U/L Troponina = < 0.02 ng/ml Na = 138 meq/l - K = 3.7 meq/l - Ca 4,3 meq/l

62 M.V. aspro diffuso, lieve iperemia del faringe. Riferisce febbricola serotina con faringodinia da due giorni senza assunzione di alcuna terapia. RX Torace : non lesioni parenchimali a focolaio in atto. Modico ispessimento della trama peribroncovasale. Cavità pleuriche libere da versamenti in atto.nei limiti la morfologia cardiomediastinica

63 Esame ecocardiografico : ventricolo sn. di normali dimensioni cavitarie e funzione contrattile, con lieve ipertrofia del setto interventricolare. Segni iniziali di alterata funzione di rilasciamento ventricolare. T.C. Encefalo : non evidenti segni di emorragia endocranica. Terzo e quarto ventricolo in asse. Ventricoli laterali nei limiti. Spazi subaracnoidei piu ampi che di norma. Areola lacunare da esiti vascolari in sede lenticolare sinistra. Segni di vasculopatia cronica. Si segnala ispessimento mucosale parietale concentrico del seno mascellare di sinistra riferibile a flogosi cronicizzata

64 Esame ecocolordoppler TSA..Assi succlaveari di calibro regolare. Ispessimento medio intimale dffuso. Assenza di placche stenosanti il lume vasale. Lieve tortuosità di decorso della carotide interna dx. Normodirette le vertebrali. Conclusioni : Apparato vascolare esaminato in buon compenso emodinamico

65 Si concorda con gli ematologi di non sottoporre il paziente a emotrasfusione considerato ancora il valore elevato dell Hb. Sospende la triplice terapia Inizia EPREX fl U.I. una fl. Tre volte settimana G.B. = G.R. = Hb = 10,6 PLT = AST = 40 U/l ALT = 37 U/l Bilirubina Tot. = 0,79 mgr/dl AntiTG = 253 UI/ml AntiTPO = 259 UI/ml

66 AST = 65 U/l - ALT = 83 U/l G.R. = G.B. = Hb = 13.0 gr./dl Ferritina = ngr/ ml PLT =

67 Conclusioni La frequenza degli eventi avversi gravi aumenta nella real life anche nei pazienti con malattia epatica non severa Da valutare l eventuale segnalazione della sincope fra gli eventi avversi gravi E necessaria una più attenta gestione dell anemia con EPO appena si evidenzia un calo dell HB di 2 gr. o ricorrere all emotrasfusione se HB<8 gr.; in altri casi riducendo la posologia della ribavirina inizialmente a 600 mg per poi ridurla ulteriormente in rapporto all aggravarsi dell anemia. Attenzionare il problema dell iperomocisteinemia attivando terapie specifiche con acido folico e complesso vitaminico B per i noti rischi cardiovascolari e/o cerebrali ( anche in rapporto con steatosi indotta). Forse è il caso di rivedere l approccio iniziale della terapia con la ribavirina durante la lead-in o subito dopo l inserimento degli inibitori?

68 Come gestire questo paziente? Nel nostro paziente si è deciso di ricominciare la duplice terapia prolungandola fino a 72 mesi. L altra opzione era sospendere la terapia in attesa delle nuove terapie interferon-free.

69 INFC VIC-W-04/2016