26/10/18 FARMACI COLINERGICI. Farmaci colinergici: influenzano gli effetti indotti dall ACh

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1 FARMACI COLINERGICI Farmaci colinergici: influenzano gli effetti indotti dall ACh 1

2 RECETTORI DELL ACh AZIONI DELL ACETILCOLINA Azioni nicotiniche: Contrazione muscoli scheletrici (α1) Stimolazione di vari siti del SNC (α2) Stimolazione gangli simpatici e parasimpatici (α4) Aumento secrezione adrenalina dalla midollare dei surreni (attività diffusa) (α4) Azioni muscariniche: Aumento secrezione ghiandole esocrine (salivari, mucose, lacrimali, gastriche, intestinali, pancreas) (M3, M1) Rilassamento sfinteri tratto gastrointestinale (GI), biliare ed urinario (M3) Contrazione muscoli lisci tratto GI, biliare, urinario e bronchiale (M3) Contrazione muscoli circolari dell iride (miosi) e muscolo ciliare (M3) Rallentamento attività cardiaca (M2) 2

3 AGENTI E FARMACI COLINERGICI Influenzano la trasmissione colinergica: 1. agendo direttamente sui R colinergici post-sinaptici (da agonisti o da antagonisti) 2. agendo indirettamente sulla trasmissione colinergica: influenzando la liberazione o la degradazione dell ACh AGENTI E FARMACI COLINERGICI Classificazione in base all effetto, meccanismo, sito d azione ed origine: - COLINO-MIMETICI (mimano gli effetti dell Ach) AGONISTI DEI RECETTORI MUSCARINICI DIRETTI AGONISTI DEI RECETTORI NICOTINICI INIBITORI DELL ACETILCOLINESTERASI (INDIRETTI) - ANTAGONISTI DEI RECETTORI MUSCARINICI - ANTAGONISTI DEI RECETTORI NICOTINICI 3

4 COLINO-MIMETICI Colino-mimetici diretti (Agonisti R muscarinici) 1. Naturali 2. Di sintesi Colino-mimetici indiretti o Inibitori acetilcolinesterasi 1. Reversibili 2. Irreversibili R muscarinico Contrazione muscolo liscio, miosi, vasodilatazione, secrezione Sito anionico Sito esterasico AGONISTI MUSCSRINICI: EFFETTI GENERALI simili a quelli indotti dalla stimolazione del parasimpatico (parasimpaticomimetici) Effetti centrali (superamento barriera ematoencefalica): miglioramento capacità cognitive, tremori, ipotermia 4

5 COLINO-MIMETICI DIRETTI NATURALI (agonisti dei recettori muscarinici) muscarina Amanita muscaria pilocarpina arecolina Pilocarpino Palma di Betel COLINO-MIMETICI DIRETTI NATURALI (agonisti dei recettori muscarinici) EFFETTI COLINERGICI Es: intossicazione da Amanita muscaria - aumentata secrezione ghiandolare (sudorazione, lacrimazione, salivazione, secrezione gastrica e bronchiale) - aumentata motilità gastro-enterica (dolore, diarrea e vomito) - bradicardia e ipotensione - broncocostrizione (dispnea) - effetti centrali (tremori, irrequietezza, stato confusionale, convulsioni, coma e morte) 5

6 COLINO-MIMETICI DIRETTI NATURALI (agonisti dei recettori muscarinici) muscarina Amanita muscaria pilocarpina Pilocarpino arecolina Noce di betel Uso clinico: miotico, trattamento glaucoma (gocce oftalmiche) 6

7 Muscolo sfintere dell iride (circolare interno) Umor acqueo Cristallino Cornea Iride Canale di Schlemm (seno venoso che drena l umor acqueo) Muscolo ciliare Parte del globo oculare con glaucoma (ad angolo aperto e ad angolo chiuso) Blocco apertura canale di Schlemm 7

8 Effetti dei colino-mimetici a livello oculare (pilocarpina) Contrazione fibre circolari: miosi Contrazione fibre radiali: midriasi 1. Contrazione muscolo costrittore dell iride (fibre circolari): miosi ed assottigliamento iride Effetti dei colino-mimetici a livello oculare (pilocarpina) 2. Contrazione del muscolo ciliare circolare: i legamenti del cristallino si allentano, il cristallino diventa più rigonfio con accomodamento della lente per la visione da vicino 8

9 Effetti dei colino-mimetici a livello oculare (pilocarpina) 3. Allargamento canale di Schlemm: drenaggio dell umor acqueo COLINO-MIMETICI DI SINTESI (agonisti dei recettori muscarinici) In generale, scarso uso clinico degli agonisti muscarinici per la scarsa selettività per i vari sottotipi recettoriali. Carbacolo (1) Betanecolo (2) Metacolina (3) Miotico trattamento del glaucoma (gocce) Trattamento ritenzione urinaria (es. secondaria ad anestesia generale, neuropatia diabetica; per os) N.B.: tropismo vescica urinaria Diagnosi iperreattività bronchiale (poco usata) (inalazione per nebulizzazione: broncocostrizione)

10 COLINO-MIMETICI INDIRETTI (inibitori AChE) ACETILCOLINESTERASI: Idrolizza l ACh Due forme di colinesterasi: Acetilcolinesterasi (AChE): - forma legata alle membrane sinaptiche - forma solubile (terminazioni nervose, liquor ) COLINO-MIMETICI INDIRETTI (inibitori AChE) Inibitori dell acetilcolinesterasi (serina idrolasi): aumentano la quantità di ACh disponibile per il legame ai R nicotinici o muscarinici, potenziandone l effetto Non selettivi Sito anionico Sito esterasico Acetilcolinesterasi 10

11 COLINO-MIMETICI INDIRETTI (inibitori AChE) REVERSIBILI (inibizione enzimatica reversibile): esteri carbamilici (es. fisostigmina della fava del Calabar e altri composti Fisostigmina Neostigmina Comprendono farmaci utili per la diagnosi o il trattamento di alcune patologie IRREVERSIBILI (inibizione enzimatica irreversibile: legame covalente): esteri organici del fosforo (insetticidi o agenti chimici aggressivi di interesse tossicologico) Inibitori AChE REVERSIBILI Classificati in base all interazione con il sito attivo che influenza la durata d azione: breve, media o lunga 1. Inibitori AChE a breve durata d azione: Edrofonio Legame ionico solo con il sito anionico dell enzima Legame debole e reversibile Azione di breve durata Uso: diagnosi Miastenia gravis (durata troppo breve per un uso terapeutico) 11

12 Miastenia gravis Malattia neuromuscolare autoimmunitaria Trasmissione normale Miastenia Gravis Attivazione sistema complemento Endocitosi dei complessi R-Ab Danno alla membrana post-sinaptica Degradazione Inibitori AChE REVERSIBILI 2. Inibitori AChE a media durata d azione: esteri carbamilici con residui basici (questi si legano al sito anionico, il carbamile si lega al sito esterasico dove avviene un idrolisi più lenta di tali composti) Neostigmina Tratt. Miastenia gravis Piridostigmina Tratt. Miastenia gravis Distigmina Tratt. Miastenia gravis Fisostigmina Tratt. glaucoma 12

13 Inibitori AChE REVERSIBILI 3. Inibitori AChE a lunga durata d azione Donezepil Demenze lievi e moderate nel morbo di Alzheimer Rivastigmina Galantamina Inibitori AChE IRREVERSIBILI Composti con fosforo pentavalente contenenti un gruppo labile (es. fluoruro o gruppo organico) che va a legarsi all OH della serina nel sito esterasico dell AChE Sarin Paration Paraoxon gas nervini Insetticida Sarin 13

14 EFFETTI DEGLI ANTICOLINESTERASICI - Agiscono sia a livello centrale sia periferico - Aumento sudorazione, lacrimazione, salivazione, secrezione gastrica e bronchiale - Aumento motilità gastro-enterica (dolore, diarrea e vomito) - Bradicardia e ipotensione - Broncocostrizione - Effetti centrali (tremori, irrequietezza, convulsioni) - Contrazione del muscolo striato ANTAGONISTI MUSCARINICI (impropriamente detti anticolinergici ) Bloccano gli effetti della stimolazione del parasimpatico (parasimpaticolitici) Meccanismo d azione: antagonisti competitivi dell ACh sui recettori muscarinici Al contrario degli agonisti colinergici, maggiormente utilizzati in clinica 14

15 ANTAGONISTI MUSCARINICI: CLASSIFICAZIONE 1. NATURALI: atropina scopolamina 2. DI SINTESI: pirenzepina propantelina ANTAGONISTI MUSCARINICI NATURALI Atropina (DL-iosciamina) Scopolamina Atropa belladonna Datura stramonium 15

16 ANTAGONISTI MUSCARINICI NATURALI: ATROPINA E SCOPOLAMINA Si legano al R muscarinico, spiazzando l ACh, senza indurre modificazioni strutturali Non si attiva il R e di conseguenza neanche la successiva trasduzione del segnale Abbastanza liposolubili ed in grado di attraversare la barriera ematoencefalica è effetti sul SNC Principali effetti anti-muscarinici atropino-simili Gli antagonisti muscarinici esercitano effetti generali simili tra loro anche se alcuni presentano un certo grado di selettività verso alcuni organi (es. cuore, vescica urinaria) GHIANDOLE ESOCRINE: Inibizione della secrezione salivare (xerostomia), gastrica, bronchiale e sudoripara MUSCOLATURA LISCIA: Riduzione del tono e della motilità gastrointestinale, rilassamento del tratto biliare e degli ureteri, contrazione dello sfintere uretrale (ritenzione urinaria) 16

17 MUSCOLO CARDIACO: Tachicardia per blocco diretto dei recettori M2 del nodo seno-atriale A basse dosi: effetto paradosso con bradicardia per stimolazione dei centri midollari cardioinibitori 17

18 Costrittore della pupilla Umor acqueo Cristallino Cornea Iride Rilassamento del muscolo costrittore dell iride (midriasi) Rilassamento muscolo ciliare con paralisi Fibre circolari dell adattamento (cicloplegia): impedita Fibre circolari la visione da vicino Fibre radiali Fibre radiali Canale di Schlemm Muscolo ciliare OCCHIO Occlusione del canale di Schlemm con riduzione del drenaggio (aumento della pressione intraoculare: attenzione soggetti con glaucoma!) SNC: effetti eccitatori Basse dosi: irrequietezza Alte dosi: agitazione, disorientamento Dry as a bone Red as a beet Mad as a hen Effetti centrali antagonizzati da farmaci anticolinesterasici (es. fisostigmina) 18

19 ANTAGONISTI MUSCARINICI DI SINTESI Propantelina Pirenzepina Tropicamide Manifestazioni spastico-dolorose tratto gastrointestinale Anti-ulcera Midriatico Benzatropina Triesifenilide Ossibutinina Controllo spasmi muscolari vescica Parkinson: blocco disturbi motori da antipsicotici Parkinson ed altri Antagonisti muscarinici: impieghi Naturali atropina scopolamina Di sintesi tropicamide pirenzepina propantelina benzatropina triesifenidile prociclidina orfenadrina ossibutinina ipratropio spasmi intestinal, uso oftalmico (midriatico e cicloplegico) cinetosi midriatico ulcera gastro-duodenale (poco usata) spasmi intestinali morbo di Parkinson incontinenza urinaria (inibizione minzione) asma (cronica) per l effetto broncodilatatore 19

20 AGENTI NICOTINICI Premessa: l attivazione dei recettori nicotinici dà EFFETTI ECCITATORI CLASSIFICAZIONE DEI RECETTORI NICOTINICI TIPO alfa1 alfa2 alfa4 Localizzazione Muscolo scheletrico SNC Gangli AGONISTI NICOTINICI Nicotina Stimolazione gangliare: effetti complessi da stimolazione di simpatico e parasimpatico (tachicardia, ipertensione, effetti variabili GI, aumentata salivazione e sudorazione) Effetti centrali Uso terapeutico: nessuno (disassuefazione da fumo) 20

21 ANTAGONISTI NICOTINICI Inibiscono l azione dell ACh sui recettori nicotinici In base alla sede d azione, distinti in: 1. BLOCCANTI GANGLIARI: bloccano i R nicotinici gangliari del SNA simpatico e parasimpatico 2. BLOCCANTI MUSCOLARI: bloccano i R nicotinici a livello della giunzione neuromuscolare X X X X ACETILCOLINA RECETTORI NICOTINICI X BLOCCANTE GANGLIARE 1 2 X X X X BLOCCANTE MUSCOLARE X BLOCCANTI GANGLIARI Bloccano sia il simpatico sia il parasimpatico a livello dei R nicotinici dei gangli (trasmissione tra fibra pre- e postgangliare) PARASIMPATICO BLOCCANTE SIMPATICO BLOCCANTE 21

22 BLOCCANTI GANGLIARI: MECCANISMI D AZIONE BLOCCANTI GANGLIARI Bloccando i R nicotinici dei gangli di entrambi i sistemi, l effetto nei vari organi dipende dal tono dominante in quella sede (simpatico o parasimpatico) Esempio Tono predominante Struttura Effetti Simpatico Vasi sanguigni Vasodilatazione Parasimpatico Cuore Occhi Intestino Vescica urinaria Tachicardia Midriasi tono e motilità, costipazione Ritenzione urinaria Esametonio (anti-ipertensivo; poco usato) Blocco fisico del canale ionico dopo la sua apertura 22

23 BLOCCANTI MUSCOLARI Bloccano la trasmissione neuromuscolare a livello della giunzione neuromuscolare è rilasciano la muscolatura striata Dal punto di vista funzionale, distinti in bloccanti: 1. NON DEPOLARIZZANTI o COMPETITIVI (antagonisti: competono con l ACh per il legame ai R nicotinici e antagonizzano il suo effetto " non depolarizzano la membrana della fibra muscolare) 2. DEPOLARIZZANTI (agonisti: depolarizzano la membrana della fibra muscolare a lungo " iniziale contrazione " paralisi per desensibilizzazione (inattivazione canali Na + voltaggio dipendenti): la fibra diventa resistente a successive stimolazioni da ACh: " blocco neuromuscolare) BLOCCANTI NON DEPOLARIZZANTI Effetti: paralisi flaccida Uso clinico: forme iniettabili, per indurre mio-rilassamento (es. adiuvante nell anestesia chirurgica, intubazione tracheale, ventilazione assistita, ecc.) D-tubocurarina Principale alcaloide del curaro; lunga durata d azione, poco usata Atracurio Vecuronio Gallamina 23

24 BLOCCANTI DEPOLARIZZANTI BLOCCANTI DEPOLARIZZANTI Legame bloccante depolarizzante al R nicotinico " depolarizzazione continua membrana postsinaptica " iniziale contrazione " rilassamento: la depolarizzazione a livello della placca induce l apertura dei canali Na + voltaggio dipendenti perigiunzionali, necessaria per la contrazione, che è limitata nel tempo (i canali Na + si inattivano rapidamente se continua la depolarizazione e non possono aprirsi finchè la membrana non si ripolarizza (finchè il bloccante è legato al R per l ACh) 24

25 BLOCCANTI DEPOLARIZZANTI Succinilcolina (o suxametonio) Non metabolizzato rapidamente dall acetilcolinesterasi ma idrolizzato da colinesterasi plasmatiche; effetto di breve durata ( h) Uso: miorilassante per interventi brevi (es. intubazione tracheale) AGENTI NICOTINICI E SOTTOTIPI RECETTORIALI TIPO α1 α2 α4 Localizzazione Muscolo scheletrico SNC Gangli Agonisti ACh > nicotina nicotina > ACh ACh > nicotina Antagonisti α-conotossina > tubocurarina Tubocurarina Tubocurarina Bloccanti Gallamina - Esametonio 25