Le Fasi di Ricerca di un Farmaco Cosa Precede la Fase I

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Adelina Pandolfi
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1 Le Fasi di Ricerca di un Farmaco Cosa Precede la Fase I Dott. Stefano Marini Direttore Generale Dimensione Ricerca S.r.l. 28 novembre 2007 Cagliari drgroup CLINICAL RESEARCH DATA MANAGEMENT & STATISTICS R&D LABORATORY REGULATORY AFFAIRS RESEARCH FUNDING

2 VISIONE D INSIEME Sintesi Studi in vitro Studi in vivo su organi o tessuti Studi in vivo su animali Tossicità Farmacodinamica Farmacocinetica UOMO----> fasi I, II, III----> MKT---> fase IV

3 LA SCOPERTA primi farmaci dalle piante sintesi chimica dei principi attivi design basato sulla struttura screening a random design da library chimica combinatoria screening virtuale design sulla base dei recettori

4 STUDI CHIMICI Sviluppo analitico Stabilità chimica Proprietà chirali: enantiomeri vs misture racemiche Proprietà biofarmaceutiche in vitro: es colture cell. epiteliali per biodisponibilità; colture microsomi epatici per potenziali metaboliti tossici Proprietà fisiche: punto di fusione cristallizzazione

5 STUDIO DELLA FARMACODINAMICA Obiettivo è chiarire: in che modo il farmaco modifica funzioni corporee quali funzioni subiscono modifiche quali modelli di malattia possono trarne giovamento

6 STUDIO DELLA FARMACOCINETICA Obiettivo è chiarire: in che modo l organismo modifica il farmaco assorbimento distribuzione metabolismo escrezione ADME

7 TEST DI TOSSICITÀ STUDI SULLA SICUREZZA - Linea guida ICH I gruppi di controllo - Via di somministrazione = futura nell uomo - Rapporto dose- risposta su tutti gli effetti osservati

8 TEST DI TOSSICITÀ BATTERIA DI TEST SU: -SNC - Cardiovascolare - Respiratorio - Altro = potenziale d abuso epatotossicità

9 TEST DI TOSSICITÀ STUDI A DOSE SINGOLA - Preliminari = trovare Max Dose Non Letale (4 animali 2M+2F per dose). - Definitivi = valutare gli effetti in acuto di MDNL per prevedere sovraddosaggio nell uomo (20 animali 10F+ 10M) - 2 specie ratto e topo - non si usa più la DL50

10 DOSI RIPETUTE (ICH Nov. 2000) - In roditore TEST DI TOSSICITÀ - Non roditore = beagle dog - Maggiore la durata esposizione uomo = maggiore durata esposizione animali - Dose Massima Ripetibile- MRD 2W o 1M 3M o 6M 9M o 12M - Per terapie croniche in EU accettabile non roditore per 6 mesi, mentre USA 12 mesi.

11 TEST DI TOSSICITÀ STUDI ONCOGENESI (ICH) -Via di somministrazione: più frequente orale; meno frequente inalazione. - Dose EU e Giappone 100 volte dose terapeutica - Dose USA MTD - Numero animali 50M + 50F - Durata: ratti 24 M topi 18M Esame: autopsia ed es. microscopio

12 TEST DI TOSSICITÀ TOSSICOLOGIA RIPRODUTTIVA - Gametogenesi - Fertilizzazione - Impianto - Embriogenesi; crescita del feto (teratogenesi) - Parto - Adattamento post-natale - Sviluppo e invecchiamento

13 TEST DI TOSSICITÀ TOSSICITA GENETICA - Mutazioni geniche - Mutazioni cromosomiche - Mutazioni genomiche

14 TEST DI TOSSICITÀ NUMERI PER SVILUPPARE UN FARMACO PER OS PER SOMMINISTRAZIONE CRONICA ratti topi conigli - 50 guinea pigs cani - circa feti e neonati per studi riproduzione - circa 5 anni - circa Euro

15 TEST DI TOSSICITÀ TEST DI IRRITAZIONE -cute -occhio TEST DI IMMUNOTOSSICOLOGIA - sensibilizzazione aptene = farmaco carrier = proteine del derma

16 FASE I OBIETTIVI - su circa volontari sani - farmacocinetica - farmacodinamica

17 FASE II OBIETTIVI - alcune centinaia di pazienti - verifica di efficacia su una o più indicazioni - verifica del profilo di sicurezza sempre

18 FASE III OBIETTIVI - su almeno pazienti - verifica di efficacia su una indicazione - verifica del profilo di sicurezza sempre

19 FASE IV OBIETTIVI - verifica di efficacia su grandi numeri e nelle condizioni d impiego più vicine all uso corrente del farmaco - confronto con i competitor - sicurezza

20 SCADENZA DEL BREVETTO Arrivo dei GENERICI

21 Grazie per la vostra attenzione domande?

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