Infezione e asma. Corso residenziale teorico pratico MISURINA PEDIATRIC ASTHMA LEARNING Novembre 2007.

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1 MISURINA PEDIATRIC ASTHMA LEARNING 2007 Corso residenziale teorico pratico Infezione e asma Novembre 2007 Università degli Studi di Bologna Dipartimento di Pediatria Filippo Bernardi

2 ASMA Malattia infiammatoria cronica delle vie aeree nella quale diverse cellule giocano un ruolo fondamentale, in particolare mastcellule ed eosinofili, linfociti T, neutrofili e cellule epiteliali; tale infiammazione è responsabile della comparsa di sintomi associati a broncostruzione reversibile, sia spontaneamente che dopo terapia, ed è un fattore determinante della concomitante ipereattività bronchiale.

3 Meccanismo dell infiammazione Le via aeree degli asmatici sono infiltrate da: 1. T linfociti helper (CD4+ CD45RO+) che esprimono il recettore per l IL-2 (CD25) segno di attivazione. Sono prevalentemente TH2 che producono IL-4, IL-5, IL-6, TNFα e GM-CSF 2. Mastcellule che nei momenti di attività della malattia si spostano superficialmente ad infiltrare la mucosa

4 3. Eosinofili, normalmente assenti nella mucosa respiratoria dei soggetti sani, sono cellule caratteristiche dell infiltrato infiammatorio dei soggetti con asma ed il loro numero correla con la gravità dei sintomi e con la necessità dei farmaci per controllare la malattia. Si accumulano al di sotto della membrana basale e da qui infiltarno la mucosa. Il loro reclutamento dipende da l aumentato numero di cellule circolanti, l aumentato richiamo tissutale ad opera di fattori chemiotattici e di molecole di adesione (ICAM-1, ICAM-2, VCAM-1) e da un aumentata sopravvivenza di queste cellule nel tessuto infiltrato.

5 Quindi stretto collegamento fra asma, infiammazione e atopia: molti fattori che inducono atopia sono coinvolti nei meccanismi alla base dell iperreattività bronchiale

6 Sistema Nervoso Autonomo Tono muscolatura liscia Anatomia costituzionale Allergia e Immunità CALIBRO VIE AEREE Flogosi Iperreattività Bronchiale Genetica Ambiente Infezioni

7 Allergia e Immunità Genetica Flogosi Ambiente Infezioni

8 Fattori di fondo e fattori scatenanti Fattori sensibilizzanti (allergeni) Predisposizione genetica Fattori potenzianti agenti infettivi Endotossine Inquinamento dell aria Ipersensibilità IgE mediata Fattori sensibilizzanti (allergeni) Predisposizione genetica Infiammazione delle vie aeree ed iper-reattività bronchiale Fattori scatenanti (infiammatori) Infezioni Allergeni Inquinamento dell aria Endotossine SINTOMI DELL ASMA Fattori scatenanti (non infiammatori) Esercizio fisico Istamina Aria fredda Metacolina Fumo

9 Asma - Atopia e Genetica Familiarità Gemelli Geni Cromosoma 5-14: Ig E Cromosoma 11: recettori Ig E Cromosoma 12: regolazione asma Cromosoma 6: flogosi Cromosoma 20 Adam 33:ipereattività bronchiale

10 Fattori di rischio Fattori di rischio Bronchite asmatiforme Asma bronchiale * Fumo passivo in utero +++? dopo la nascita * Infezioni virali * Atopia Allattamento artificiale + - Rinite + ++

11 Fattori suscettibili di influenzare la persistenza di asma Influenza dei trattamenti sulla storia naturale della malattia (?) Sesso maschile Genetica Età del primo episodio Frequenza e gravità delle manifestazioni Atopia Infezioni Tabagismo Taglia delle vie aeree Ipereattività bronchiale

12 Coorte di Tucson Follow-up di una coorte di bambini dalla nascita fino a 13 anni. 58,5% dei bambini hanno presentato almeno 1 infezione delle basse vie aeree prima dei 3 anni di vita. Un wheezing non era sempre associato a tali episodi. Una inchiesta virale sistematica mostra che il VRS è presente nel 43.9% di questi episodi. 27,4% dei bambini con infezione bassa precoce presenta manifestazioni di wheezing a 11 ans, e il 25,8% a 13 anni. Il rischio di wheezing dopo una infezione bassa precoce da VRS diminuisce con l età: rimane significativo fino a 11 anni, ma non lo è più a 13 anni.

13 Martinez, et al. 2002

14 Equilibrio Th1-Th2 Th 1 IFN-γ Th 2 IL-4 IL-5 Th 1 IFN-γ Th 2 IL-4 IL-5 Normale Asma

15 Risposta immunitaria Feto Th1 < Th2 Allergeni Th2 Virus-batteri VRS - Atipici Th1 IL-4 IL-5 Th2? IL-2 IFN-γ IgE Eosinofili IgA IgG Atopia Flogosi persistente

16 Allergene Cellule infiammatorie ed asma Sensibilizzazione ed esposizione agli allergeni IgE Mediatori dell infiammazione Ad es. leucotrieni, prostanoidi Cellula Th2 Cellula Th1 Cellula dendritica - IFN-γ IL-4 IL-13 IL-12 Linfocita B Cellula dendritica IL-4 IL-9 Il-6 Mastocita Eosinofilo IL-3 IL-5 GM-CSF Batteri Programmazione prenatale (Th2) Virus

17 Infezione e Asma Studio di 4262 soggetti tra anni intervistati per infezioni respiratorie nei primi 18 anni di vita e valutati per patologia atopica quali dermatite atopica, rinite allergica e asma con anche prelievo ematico per RAST alimenti e inalanti. Le infezioni virali nell infanzia contribuiscono allo sviluppo di rinite allergica aumentando la frequenza di sensibilizzazione agli aeroallergeni Infezioni delle basse vie aeree e wheezing da RSV o altri virus possono alterare il normale sviluppo del polmone e predisporre allo sviluppo successivo di asma. Le infezioni batteriche sono fortemente associate ad una riduzione della prevalenza di patologie atopiche (dermatite, rinite allergica e asma) Resch A et al. 2004

18 Atopia e Asma Influenza delle infezioni Batteri Virus Atipici

19 Batteri Ipotesi igienista Micloflora intestinale Azione potenzialmente antiallergica Stimolazione immunità Th1 Generazione di IFN- Induzione tolleranza orale Produzione di IgA Lo Lo stile di di vita eccessivamente igienico ha ha alterato il il normale quadro di di colonizzazione intestinale nell infanzia con conseguente ridotta tolleranza verso antigeni innocui come le le proteine alimentari e gli gli allergeni inalatori

20 Batteri Ipotesi igienista Infezioni Le Le infezioni precoci, stimolando la la produzione di di IFN-γed IL-2, possono determinare la la deviazione del sistema Th2 verso il il sistema Th1 L osservazione negli ultimi decenni di di una drastica riduzione di di molte infezioni tipiche dell età pediatrica, grazie all uso di di vaccinazioni ed ed antibiotici, sembra contribuire all aumento delle malattie allergiche

21 TEORIA IGIENISTA Riduzione delle allergie nei bambini svedesi che frequentano le scuole Steiner rispetto a bambini dello stesso gruppo etnico che frequentano scuole vicine Nelle scuole Steiner: - uso ristretto di antibiotici - meno vaccinazioni (rosolia, morbillo) - alimentazione ricca in legumi fermentati ricchi in lactobacillus J Alm, et al. 1999

22 Ruolo delle infezioni virali L infezione da VRS o Virus parainfluenzale può determinare una risposta delle citochine Th2 > Th1 favorisce la sensibilizzazione allergica potrebbe rivelare un terreno predisposto

23 Ruolo delle infezioni virali Esiste un reclutamento delle cellule CD8+T in corso ad infezione da VRS E stato dimostrato che le cellule CD8+ T attivate dai virus possono andare incontro ad uno «switch» verso un fenotipo CD8+ che produce citochine tipo Th2 (IL-5) secerne meno IFNγ induce eosinofilia delle vie aeree Coyle, A.J. J Exp Med 1995: 181:

24 Ruolo delle infezioni virali Studio su 25 bambini (13 atopici e 12 non atopici) con asma intermittente indotto da virus valutati con prick test, test alla metacolina, questionari sulle infezioni respiratorie per 9 mesi La prima virosi respiratoria è stata individuata nel 68% dei pazienti e il Rhinovirus è il principale colpevole (82%). L iperreattività bronchiale aumenta significativamente 10 giorni dopo l infezione delle alte vie aeree in entrambi i gruppi e rimane elevata per almeno 5 settimane. Xepapadaki P. et al. 2005

25 Khetsuriani N et all. Prevalence of viral respiratory tract infections in children with asthma.j Allergy Clin Immunol Feb;119(2): Epub 2006 Nov 30. Dal marzo 2003 al febbraio 2004 studio di bambini tra 2 e 17 anni: 1 gruppo 65 con asma acuto 1 gruppo 77 con asma stabile Valutati per PCR dei virus respiratori (VRS, Rhinovirus, Metapneumovirus, Coronavirus, Parainfluenza, Influenza, Adenovirus, Bocavirus) Stretta associazione tra asma e infezione da Rhinovirus (30%) di cui il 47.8% è asintomatico (100% nel gruppo di controllo) Non ci sono altre associazioni statisticamente significative L infezione da VRS è bassa in quanto i bambini sotto i 2 anni sono stati esclusi dallo studio

26 Khetsuriani N et all. Prevalence of viral respiratory tract infections in children with asthma.j Allergy Clin Immunol Feb;119(2): Epub 2006 Nov 30. La presenza di un infezione da Rhinovirus anche nell asmatico senza sintomi di infezione è poco chiara, ma potrebbe indicare la persistenza del virus in un organismo non capace di debellare completamente l infezione. In futuro terapia antirhinovirus in acuto o preventiva negli asmatici. Vaccino???

27 Heymann PW et al Role of viral infections, atopy and antiviral Immunity in the etiology of wheezing exacerbations among children and young adults Pediatr infect Dis J November 2005; 24:S L eziologia degli attacchi asmatici suggerisce che l atopia e l infiammazione allergica nelle vie aeree possono essere elementi critici che determinano una risposta inadeguata all infezione da da rhinovirus. I I risultati di di alcuni studi suggeriscono che il il trattamento dell infiammazione allergica delle vie aeree può ridurre la la frequenza e la la severità dei sintomi scatenati dai rhinovirus Rhinovirus

28 Friedlander SL and Busse WW The role of rhinovirus in asthma exacerbation J Allergy Clin Immunol august 2005; I rhinovirus sono la principale causa di riacutizzazioni asmatiche nel bambino (circa 80% degli episodi di wheezing indotti da virus) Fanno parte della famiglia dei Picornavirus e sono presenti almeno 100 sierotipi Rhinovirus

29 Friedlander SL and Busse WW The role of rhinovirus in asthma exacerbation J Allergy Clin Immunol august 2005; Il complesso meccanismo con cui il Rhinovirus provoca esacerbazioni asmatiche è ancora da definire. Sicuramente determina un effetto negativo sulle vie aeree basse con sintomi ostruttivi tramite citochine proinfiammatorie, predisponendo i pazienti asmatici a infezioni respiratorie più severe ed a maggiori esacerbazioni. Il difetto della risposta dei Th1 negli asmatici sembra un importante fattore in causa per l associazione tra asma e infezione da rhinovirus Rhinovirus

30 Deficit della risposta TH1 nell asmatico in corso di infezione da Rhinovirus Controlli Asmatici Papadopoulos et al Thorax 2002

31 Università degli studi di Bologna Bronchiolite Vi è una maggiore probabilità di di ripetere episodi broncoostruttivi in in corso di di infezioni respiratorie in in tutta l età pediatrica Predisposizione alla risposta Th2 Predisposizione alla risposta Th2 Questa tendenza non espone il il soggetto ad un maggior rischio né di di asma né di di sensibilizzazione allergica nell età successiva Welliver RC et al. the relationship of RSV-specific immunoglobulin E antibody Welliver RC et al. the relationship of RSV-specific immunoglobulin E antibody responses in infancy, recurrent wheezing, and pulmonary function at age 7-8 years. responses in infancy, recurrent wheezing, and pulmonary function at age 7-8 years. Pediatr Pulmonol 1993; 15 (1): Pediatr Pulmonol 1993; 15 (1):

32 Meccanismi di determinazione dell iperreattività bronchiale secondaria ad infezione da RSV VRS Graham BS et al Immune-mediated disease pathogenesis in respiratory Syncytial Virus Infection. Immunopharmacol 2000;48:

33 Infezioni respiratorie virali: ruolo delle chemochine Predisposizione all asma Pattern di produzione delle chemochine diverso a seconda del virus CXCL8: IL8 CCL1: macrophage inflammatoryprotein 1α CCL5: RANTES Schaller M, et al. 2006

34 Schaller M, et al ma forse le differenze più significative avvengono a distanza dall infezione mediante meccanismi mediati dalle chemochine: l Adenovirus predispone alla bronchite obliterante, il VRS predispone all asma: i virus infatti possono avere un effetto prolungato sulla struttura e funzione del polmone Contributo delle attività biologiche delle chemochine alla malattia asmatica virus-indotta 1: effetto sulle cellule epiteliali 2: induzione della proliferazione cellulare 3: deposizione di matrice 4: induzione della chemotassi leucocitaria a livello polmonare

35 Patogeni atipici Fattori inizianti Fattori esacerbanti Fattori promuoventi Comparsa di asma in soggetti sani Riacutizzazioni nei soggetti con malattia Persistere della tendenza a manifestare sintomi

36 Patogeni atipici Esposizione fibre sensoriali Danno epiteliale Perdita di mediatori protettivi Endopeptidasi neutra Aumento sostanza P Neuroflogosi Ridotta attività β adrenergica Mycoplasma Chlamidya Alterazione recettori Muscarinici M 2 Aumentata responsività colinergica Epitelio Linfocita Monociti Macrofagi Basofili IL-8 IL-4 INF β IL-1β Richiamo neutrofili GMCSF IL-5 RANTES Richiamo eosinofili Produzione di IgE Aumentato rilascio di istamina

37 Patogeni atipici Può determinarsi broncospasmo ed aumento di BHR sia nell adulto che nel bambino I sintomi persistono, nonostante la terapia steroidea, finchè non viene trattata l infezione che può essere difficile da eradicare (mesi) Nei pazienti con respiro sibilante sono state dimostrate IgE per Chlamidya

38 Schmidt SM et al Inverse association betwueen Chlamydia Pneumoniae respiratory tract infection and initiation of asthma or allergic rhinitis in children Pediatr Allergy Immunol 2005; 16: Studio di 3 gruppi di bambini di età diverse in 22 mesi per valutazione del ruolo delle infezioni respiratorie da Chlamydia Pneumoniae nell esordio dell asma, della rinite allergica o della dermatite atopica tramite tampone faringeo e PCR del batterio acellulare, comparati con gruppo di controllo random non infetto, né asmatico. Non ci sono differenze tra i due gruppi di studio per i livelli dei parametri infiammatori nel condensato del respiro, nella frequenza di quadri restrittivi o ostruttivi della funzionalità respiratoria e nell infiammazione eosinofilica nasale. L incidenza e la prevalenza per asma e rinite allergica sono significativamente più alte nel gruppo di controllo. Chlamydia Pneumoniae

39 Schmidt SM et al Inverse association betwueen Chlamydia Pneumoniae respiratory tract infection and initiation of asthma or allergic rhinitis in children Pediatr Allergy Immunol 2005; 16: La prima spiegazione concerne il rapporto Th1 e Th2. Nella patologia atopica c è una predominante secrezione di citochine Th2 Per l eradicazione dell agente patogeno intracellulare è necessaria una forte stimolazione Th1. Nei bambini non allergici una forte risposta immunitaria Th1 per combattere l infezione da C. Pneumoniae comporta una soppressione della risposta Th2 caratteristica nello sviluppo dell asma. Nei bambini allergici la risposta immunitaria con prevalenza di Th2 può comportare la non eradicazione della C. Pneumoniae e quindi determinare la persistenza dell infezione respiratoria da parte di questo agente Chlamydia Pneumoniae

40 Annagür A et all. Is there any relationship between asthma and asthma attack in children and atypical bacterial infections; Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae and helicobacter pylori.j Trop Pediatr Oct;53(5): Epub 2007 May 29.

41 Infezione e Asma Bambino sano Chlamydia Mycoplasma RSV PIV Malattia dispnoica Atopia Risoluzione ASMA

42 C è un risvolto terapeutico nel rapporto infezione e asma? Trattando l infezione riduco l asma? Trattando la flogosi riduco l effetto dell infezione?

43 Approccio terapeutico Per la continuità anatomica e funzionale tra le alte e le basse vie aeree, infezioni delle prime vie da Mycoplasma e Chlamydia possono provocare una risposta flogistica anche distalmente con broncostruzione. Importanza non solo del trattamento dell infiammazione ma anche dell infezione nel tentativo di modificare la patogenesi dell asma e prevenire le esacerbazioni.

44 Macrolidi Modificatori della risposta biologica riducono l infiammazione delle vie aeree, indipendentemente dall attività antibiotica. Efficacia di effetto antiinfiammatorio già dimostrato nella fibrosi cistica, panbronchiolite diffusa, trapianto polmonare. Nell asma: - dimostrata miglior controllo di asma in pz cortico-dipendenti (Eitches RW, et al. ) - associati a terapia con steroidi riduce l ipereattività bronchiale in bambini ricoverati per asma acuto (Ball BD, et al. ) - riduce la clearance degli steroidi, permette, dunque di ridurre la dose, ma visti anche maggiori effetti secondari - riducono eosinofilia sierica e nasale, e la proteina eosinofilica cationica. Nuovi macrolidi hanno un interazione minore con CytP450, quindi minore effetti sul metabolismo degli steroidi e della teofillina

45 Università degli studi di Bologna VRS - Profilassi Ac monoclonali anti VRS: Palivizumab 15 mg/lg i.m. Riduce la frequenza di ospedalizzazione: prematuri (< 35 settimane EG) entro i primi 6 mesi di vita durante il periodo stagionale del VRS < 2 anni con broncodisplasia < 2 anni con patologia multiorgano pretermine con cardiopatia emodinamicamente significativa N D Embleton et al. Palivizumab for preterm infants. N D Embleton et al. Palivizumab for preterm infants. Is it worth it? Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed Is it worth it? Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed 2005;90; ;90;

46 Trattando l infezione riduco l asma? Non riduco l asma, ma eradicando l infezione da atipici (Macrolidi) in particolare per la C. pneumoniae, riduco il rischio di wheezing ricorrente

47 Approccio terapeutico Da quanto finora esposto appare evidente che sia nell infanzia che nelle età successive i trigger più frequenti di esacerbazioni asmatiche sono rappresentati dai processi infettivi che troverebbero un habitat ottimale nell infiammazione allergica dell atopico che risulta inefficace ad eliminare i germi responsabili 1. Trattando la flogosi riduco la persistenza dei patogeni sia virali sia atipici 2. Trattando la flogosi allergica riduco il numero delle infezioni respiratorie ricorrenti e i sintomi legati alla conseguente iperreattività bronchiale

48 Steroidi Nei soggetti atopici gli steroidi rimangono il farmaco di prima scelta nell asma persistente. Fluticasone propionato e salmeterolo agiscono in modo sinergico riducendo il vascular endothelial growth factor (VEGF) e fibroblast growth factor (FGF-2), indotti dal RV e che sono implicati nel rimodellamento aereo. Tale associazione potrebbe rappresentare un opzione importante nelle acuzie asmatiche virus-indotte. Fasce L, et al Steroide p.o. (prednisolone) per 3 giorni nel trattamento dello wheezing indotto da rhinovirus versus placebo: non differenze nei tempi per la dimissione, ma ritarda le ricaduta nei 2 mesi successivi dopo il primo episodio di wheezing. Jartti t, et al. 2006

49 Steroidi tuttavia Non in grado di modificare la storia naturale della malattia in pazienti ad alto rischio di sviluppare asma. Guilbert TW, et al Terapia inalatoria intermittente con steroidi non impedisce la progressione da asma episodico ad asma persistente Bisgaard H, et al. 2006

50 Antistaminici La cetirizina, loratidina e desloratidina rappresentano una possibile strategia terapeutica per prevenire lo sviluppo di asma in bambini ad alto rischio, già sensibilizzati. L attività antiinfiammatoria può rappresentare un nuovo meccanismo per contrastare un esacerbazione asmatica virus-indotta mediante inibizione dell espressione diicam- 1 a livello delle cellule respiratorie, ma il meccanisimo non è verosimilmente mediante dall inibizione del canale H1. Associati in terapia con antileucotrienici in rinite allergica stagionale con miglioramento statisticamente importante sui sintomi e sui parametri di laboratorio (eosinofilia, IL5, IL8). Ciprandi G., et al. 2004; Di Lorenzo G, et al

51 Antileucotrienici Leucotrieni giocano un ruolo chiave nella malattia respiratoria virus-indotta. Aumento di LTC4 in secrezioni naso-faringee in bambini con wheezing virus-indotta a differenza di soggetti che hanno sintomi non virali. Efficacia dimostrata degli antagonisti dei recettori nel controllo delle esacerbazioni asmatiche nei bambini di età scolare e prescolare e negli adulti. Knorr B, et al e 2001 Rispetto al placebo riduce i sintomi e esacerbazioni in bambini nel periodo seguente a bronchiolite da VRS Bisgaard H, et al Non tutti i pazienti rispondono a terapia con antileucotrienici e non è possibile prevedere chi risponderà e chi no Meyer KA, et al. 2003

52 Montelukast nel respiro sibilante ricorrente I leucotrieni sono importanti mediatori dell infiammazione in tutti i fenotipi di respiro sibilante (asma allergico, respiro sibilante non allergico e respiro sibilante transitorio) bronchiolite inclusa. Tale fenomeno rende potenzialmente utile l impiego di farmaci inibitori in tutte queste condizioni ed in particolare nel wheezing d origine virale, situazione nella quale la terapia con steroidi si è dimostrata di scarsa efficacia. Adattata da Boner A, Gli antileucotrieni nel wheezing ricorrente di origine virale Pneum Ped 2005; 17:10-14

53 Montelukast in Infrequent Episodic Asthma The Pre-Empt study Period I Run -in Period II Active treatment Double- blind Children aged 2 to 5 years Β- agonist prnonly permitted Montelukast 4 mg once daily with episodes of URTI or asthma for minimum of 1 week maximum 20 days Montelukast placebo once daily with episodes of URTI or asthma for minimum of 1 week maximum 20 days Children aged 5 to 14 years Β - agonist prn only permitted Montelukast 5 mg once daily with episodes of URTI or asthma for minimum of 1 week maximum 20 days Montelukast placebo once daily with episodes of URTI or asthma for minimum of 1 week maximum 20 days or Weeks 5 episodes treated Colin F Roberston et all. Short course montelukast for intermittent asthma in children: a randomised controlled trial AJRCCM Articles in Press. Published on November 16, 2006 as doi: /rccm oc

54 Al genitore o a chi si prendeva cura del bambino è stato richiesto di iniziare il trattamento dello studio, somministrando una compressa al giorno, la sera prima di andare a letto, alla comparsa dei primissimi sintomi di asma (tosse, wheezing, dispnea alleviata dai SABA) o di infezione delle vie aeree superiori (tosse, rinorrea, febbre). Il paziente continuava il trattamento per almeno 7 giorni e fino alle 48 ore dopo la completa risoluzione di tutti i sintomi asmatici (p. es. wheezing, tosse, dispnea), per un massimo di 20 giorni.

55 QUINDI Nessun trattamento si era in precedenza dimostrato realmente efficace nell asma intermittente o negli episodi di wheezing scatenato da virus in individui suscettibili Montelukast assunto per un periodo di 7-20 giorni riduce: la necessità di ricorrere a risorse sanitarie (- 28,5%) perdita di lavoro dei genitori (- 33 %) assenze scolastiche (- 37%) risvegli notturni (-8,6%) sintomi asmatici (-14%)

56 CONCLUSIONI Ancora una volta quando si parla di ASMA bisogna pensare che la multifattorialità eziologica che è alla base dei sintomi deve essere affrontata con una terapia personalizzata, che tenga conto delle caratteristiche di quel bambino ANTINFETTIVI ANTIALLERGICI ANTINFIAMMATORI

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58 Nafstad P et al Early respiratory Infections, Asthma, and Allergy: 10-Year follow up of the oslo Birth Cohort Pediatrics August2005;116: Non si si può escludere che le le infezioni sia respiratorie sia da da parte di di alcuni agenti infettivi influenzino lo lo sviluppo dei disordini di di sensibilizzazione e di di atopia nei bambini delle età successive. Le Le infezioni respiratorie precoci non proteggono dallo sviluppo dell asma e della rinite allergica o della sensibilizzazione ai ai comuni allergeni durante i i primi anni di di vita, ma aumentano il il rischio di di sintomi asmatici all etàdi di anni