PPI. Potential Effects of long-term PPI therapy. Vitamins, Minerals - Vit B 12 - Vit C - Calcium - Iron - Magnesium

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1 Potential Effects of long-term PPI therapy PPI Vitamins, Minerals - Vit B 12 - Vit C - Calcium - Iron - Magnesium Bone density - Osteoporosis - Fractures Gastric Neoplasia - Polyps - Cancer - Carcinoids Other Neoplasia - Colon - Pancreas Infections - Enteric Tract - Outside GI HCl Gastrin

2 Potential pathways through which PPI therapy can decrease bone strength. Yang & Metz, Gastroenterology 2010

3 Take home massages La patologia dell Esofago si divide in Organica e Funzionale o Motoria; Il sintomo principale dovuto a questa patologia e la DISFAGIA; La Disfagia può dipendere da alterazioni motorie o organiche dell esofago prossimale o distale La parte più critica per la clinica GE è rappresentata dalla giunzione gastro-esofagea e dalla funzione dello Sfintere Esofageo Inferiore (SEI o LES). Eccesso di Tono Muscolare = Acalasia (lo sfintere non si rilascia) Difetto di Tono Muscolare = Reflusso Gastro-Esofageo (RGE); Se il LES rimane a lungo rilasciato e compaiono sintomi Tipici (Pirosi e Rigurgito) o Atipici (Tosse, Raucedine, ecc) si parla di Malattia da Reflusso Gastro-Esofageo o MRGE (GERD, GORD) La MRGE o GERD (Gastro-Esophageal Reflux Disease) provoca nel 35 % dei casi ESOFAGITE EROSIVA (EE); nel 60% NERD (senza Esofagite Erosiva); Quando ci sono i sintomi ma non c è esofagite, si parla di NERD (Non-Erosive Reflux Disease) La MRGE è favorita soprattutto dall Ernia Hiatale (>2 cm). Non sempre il reflusso è acido, può essere anche debolmente acido, o alcalino. Ma è sempre un reflusso! Con la ph-metria 24 ore si dimostra la presenza e la durata dei reflussi (acidi); Il RGE è significativo quando dura > di 5 e quando il tempo totale di reflusso/24 ore è > 5%. Con la ph-impedenzometria si dimostrano anche le proprietà fisiche dei reflussi (liquido, gas, misto) che servono per vedere la progressione lungo l esofago. I sintomi atipici della MRGE (tosse, raucedine, ecc.) sono dovuti a risalita del reflusso fino alle prime vie aeree. Si dimostra con la phimpedenzometria/24 ore. Terapia: PPI, dieta, abitudini di vita. La complicanza della Esofagite da Reflusso Grave è la metaplasia intestinale dell epitelio dell esofago, detto Esofago di Barrett che ha rischio di evoluzione in AdenoCarcinoma.

4 MRGE (con Esofagite Erosiva) Gastrite Ulcera Gastrica Malattia Peptica o M. Acido-correlate Duodenite Ulcera Duodenale Malattia di Zoellingher-Ellison

5 Secrezione gastrica J-E-G pylorus corpus SECRETIVA antrum ph REGOLAZIONE

6 Regolazione della secrezione gastrica ORMONALE Gastrina Istamina Somatostatina CHIMICO-FISICO Peptidi Spezie Distensione parete NERVOSO Acetilcolina

7 SISTEMA NERVOSO CELLULE G Acetilcolina CELLULE ECL Gastrina Istamina M1 Ca ++ Ca ++ H 2 camp Gastrina ATP H + K + HCl HCl ph La secrezione è un processo attivo gradiente di concentrazione ed è regolato da uno scambio di ioni H/K ATP-dipendente pompa protonica Il numero di cellule parietali è geneticamente determinato

8 Secrezione gastrica + Gastrina + Istamina - Somatost HCL Pepsina Muco HCO 3 Prostaglan Flusso Ema CONDIZIONE FISIOLOGICA

9 Muco Pepsina HCl Ormoni: Gastrina, Somatostatina

10 Lume HCl-Pepsina ph 2 Muco/HCO 3 H + H + ph 7 MUCO -HCO 3 - MUSCOLARIS MUCOSAE MICROCIRCOLO Sierosa FIBRE NERVOSE

11 Secrezione gastrica HCL Pepsina Muco HCO3 PATOLOGIA PEPTICA

12 Secrezione gastrica HCL Pepsina Muco, HCO3 PATOLOGIA PEPTICA

13 Patologia peptica Gastrica GASTRITE EROSIONE ULCERA GASTRICA Sintomi: pirosi in sede epigastrica, senso di ripienezza gastrica precoce, senso di peso a livello epigastrico; Dolore epigastrico, che insorge durante o immediamente dopo il pasto Obiettività: punto epigastrico dolente

14 GASTRITE EROSIONE ULCERA

15 Gastriti Il più delle volte è usato impropriamente per definire quadri clinici, radiografici ed endoscopici La diagnosi è istologica! infiltrato infiammatorio degli strati superficiali

16 Classificazione delle Gastriti Eziopatogenesi Multifattoriale ACUTE 1-2 settimane FANS Alcool Stress CRONICHE mesi-anni H. pylori 95% (Tipo B) Autoimmuni (Tipo A) FANS (Tipo C)

17 Helicobacter pylori e Patologia Gastro-duodenale

18 1982 Campylobacter pylori discovery JR Warren BJ Marshall

19 1982 Discovery of H. pylori infection 1983 One of the most frequent infection Link H. pylori & Gastric Cancer 1994 Class I Carcinogen Marshall & Warren 2005 Nobel Prize

20 Helicobacter pylori

21 L Helicobacter pylori viene introdotto nell organismo dalla bocca La diffusione dell infezione è in rapporto alle condizioni igienico alimentari con differenze legate all età ed all area geografica

22 Helicobacter pylori - Epidemiologia: reservoir e vie di trasmissione

23 Helicobacter pylori - Epidemiologia: contatti familiari

24 Prevalence of H. pylori infection in people over 30 years old 45% 35% 50% 80% 95% 90% 70% 80% 70% 30%

25 Lamina propria H. pylori danneggia la barriera mucosa attraverso una profonda variazione dei fosfolipidi di superficie

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27 Potere Patogeno del Helicobacter pylori Movimenti dei Flagelli: consentono di penetrare nel muco Ureasi: l enzima scinde l Urea in Ammoniaca che alcalinizza l ambiente: più l ambiente è acido e più l ureasi aumenta. Fattori di aderenza: fattori in grado di favorire l attacco del Hp alle cell. Mucosa (adesine). Lipopolisaccaridi: azione endotossica, perdita integrità di membrana, inibizione produzione di mucina VacA: Vacuolating Cytotoxin (attiva solo nel 50% di Hp) CagA: Cytotoxin-Associated Antigen. Aumenta la risposta infiammatoria della mucosa (presente nel 60-80% di Hp)

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29 Classificazione delle Gastriti Eziopatogenesi Multifattoriale ACUTE 1-2 settimane FANS Alcool Stress CRONICHE mesi-anni H. pylori 95% (Tipo B) Autoimmuni (Tipo A) FANS (Tipo C)

30 Cause di Gastrite Cronica Helicobacter pylori Gastrite Cronica IgA Auto-immune IgG Gastrite Atrofica Gastrite cronica Non-Atrofica Antro Antro-Corpo Corpo

31 Storia della Gastrite (HP, Autoimmune) G. non atrofica Gastrite acuta G. cronica Atrofica Multifocale (HP: CagA e VacA) G. atrofica Metaplasia Diffusa (Autoimmune) Displasia Cancro Gastrico

32 Gastrite Antrale Gastrite da HP (tipo B) Gastrite Atrofica Multifocale IgA IgG gastrite Aree atrofia/ metasplasia Gastrite Autoimmune (tipo A) Gastrite Atrofica del Corpo

33 Perdita delle cellule ghiandolari specializzate proprie di quel determinato distretto Gastrite Cronica Atrofica

34 Mucosa normale Gastrite superficiale Gastrite atrofica Metaplasia intestinale \ Displasia Cancro

35 Conseguenze della Gastrite atrofica da HP: 1. Ipocloridria = Produzione di HCl ridotta 2. Atrofia-Cancro 3. Deficit digestivo: l HCl e la pepsina servono a degradare proteine e grassi alimentari. 4. L HCl serve a trasformare il Ferro+++ a Fe Se l HCl è poco = maggior rischio di sovracontaminazione batterica

36 Esofagite Erosiva da Reflusso GE Gastrite Ulcera Gastrica Malattia Peptica o M. Acido-correlate Duodenite Ulcera Duodenale Malattia di Zoellingher-Ellison

37 Gastrite Cronica Atrofica Gastrite Cronica non-atrofica Ulcera Gastrica Ulcera Duodenale

38 ULCERA costituisce una delle più note e frequenti malattie prevalenza 10% della popolazione generale L ULCERA è una lesione di continuo della mucosa e sottomucosa che si estende alla muscolare e talvolta può perfino perforare la sierosa. Essa va distinta dalle EROSIONI lesioni superficiali, non superano la muscolaris mucosae e tendono ad una completa guarigione

39 ULCERA PEPTICA

40 ULCERA peptica (Differenze fra) Duodenale -Massa delle Cellule parietali gastriche -Secrezione acida massimale -Picco acido dopo il pasto * -Secrezione acida basale * -Secrezione acida notturna -Livelli Gastrina a digiuno * -Livelli Gastrina dopo stimolo Gastrin Releasing Peptide (GRP) -Livelli Pepsinogeno I* Gastrica -Livelli Pepsinogeno II -Reflusso duodenogastrico -Massa cellule parietali gastriche -Secrezione acida massimale -Produzione bicarbonati nel duodeno prossimale * * influenzate dall HP

41 Predisposizione genetica (> massa cellule parietali) Antrite da H. pylori Secrezione acida Gastrina Somatostatina Ridotta secrezione bicarbonati duodenali indotta da H. pylori > carico acido in duodeno (aree Metaplasia gastrica in duodeno con Hp) Altri fattori Duodenite Ulcera duodenale

42 Clinica della patologia peptica Duodenale DUODENITE ULCERA DUODENALE Sintomi: Dolore epigastrico, che insorge lontano dal pasto Obiettività: punti epigastrico e duodenale dolenti

43 Altre patologie HP-indotte Linfoma MALT MALT = Mucosa-Associated-Lymphoid-Tissue 1. Si associa nel 90-95% a Hp 2. L eradicazione dell Hp negli stadi iniziali porta alla scomparsa del MALT 3. La mucosa gastrica è priva di follicoli linfatici, che si formano per risposta all Hp 4. Stretti rapporti fra Hp e Linfociti B

44 Altre patologie HP-indotte, extra-gastriche (Feldman: Sleisenger and Fordtran's Gastrointestinal and Liver Disease, 9th ed) Relazione poco certa: Raynaud's, scleroderma, idiopathic urticaria, acne rosacea, thyroiditis, Guillain-Barré syndrome Relazione più certa: coronary artery disease, immune thrombocytopenic purpura, iron deficiency anemia The proposed mechanisms leading to these various conditions range from systemic immune reactions, cross-reactivity of bacterial and host proteins, and events secondary to gastric mucosal injury.

45 30-40 aa aa

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47 + -

48 UREA Breath Test

49 HpSA test (Atg Hp nelle feci) Helicobacter pylori stool antigen test NPV elevato dopo tx eradicante

50 Esofagite Erosiva da Reflusso GE Gastrite Ulcera Gastrica Malattia Peptica o M. Acido-correlate Duodenite Ulcera Duodenale Malattia di Zoellingher-Ellison

51 Sindrome di Zöllinger-Ellison -Gastrinoma = Ipergastrinemia = Ipersecrezione HCl e Pepsina -Ulcere gastriche e duodenali multiple -IperGastrinemia nel siero di base e sotto stimolo -BAO (Basal Acid Output) elevato Stomaco Duodeno

52 ULCERA PEPTICA COMPLICANZE EMORRAGIA PERFORAZIONE PENETRAZIONE STENOSI CANCRO (solo UG) Piloro

53 ULCERA PEPTICA DIAGNOSI E.O.: punti epigastrico, duodenale dolenti ENDOSCOPIA + BIOPSIE Rx tratto digestivo superiore

54 Terapia -Antiacidi: svolgono una azione neutralizzante sull acidità gastrica (MgAlOH), svolgendo un azione citoprotettiva con meccanismi non del tutto noti. Scarsa evidenza sulla capacità di cicatrizzazione delle lesioni ulcerose. -H 2 RA. Sono gli antagonisti del recettori2 per l Histamina. Cimetidina, Ranitidina. Il blocco recettoriale provoca una soppressione dlela secrezione acida. Evidenza per cicatrizzazione dell Ulcera gastro-duodenale; Problema della Tolleranza al farmaco per up-regulation delle ECL con ipergastrinemia. Problema del rebound ipersecretivo dopo sospensione. -Inibitori della Pompa Protonica (PPI): Inibiscono la pompa H + K + ATP-asi. Omeprazolo, Lansoprazolo, Esomeprazolo, Pantoprazolo: Evidenza per guarigione ulcera. Possibile interazione con altri farmaci con metabolismo CYP. Non è documentata tolleranza. Non rischio di iperplasia delle cellule gastrino produttrici da terapie protratte. -Antibiotici per eradicare l Helicobacter: - 1 scelta: Amoxicillina, Claritromicina, - 2 scelta: Metronidazolo, Levofloxacina, Tetracicline

55 Classificazione delle Gastriti ACUTE 1-2 settimane FANS Alcool Stress CRONICHE mesi-anni H. pylori 95% (Tipo B) Autoimmuni (Tipo A) FANS (Tipo C)

56 Azione diretta Deficit Fosfolipidi del Muco FANS Deficit Muco deficit PGE Azione sistemica (per via ematica) Inibizione COX-1 COX-2

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58 Gastriti/Ulcera: Take home Messages -Si dividono in acute (Fans, Alcol) e Croniche (Hp, AutoATC) -L HP provoca il 95% delle gastriti,. -La Gastrite può evolvere in Gastrite Atrofica con Metaplasia, Displasia e Cancro; -La Gastrite atrofica da Hp inizia nell antro e procede verso il corpo e il fondo dello stomaco. La Gastrite atrofica autoimmune inizia nel corpo -Per dimostrare l Hp,il Gold-Standard è la EGDS. -Sistemi non invasivi l Urea Breath Test (UBT) e la ricerca degli ATC fecali; -UBT utile per controllare la eradicazione -L Ulcera Duodenale è quasi sempre da Hp. -La terapia dell Ulcera è con gli inibitori della pompa protonica + 2 antibiotici se dobbiamo eradicare l HP (1 settimana)

59 Two extensively researched virulence factors are cytotoxin-associated gene A (CagA) contained with the Cag pathogenicity island (cagpai) and vacuolating cytotoxin A (VacA). These virulent strains have been shown to be associated with precancerous gastric lesions and progression to a malignant phenotype (32,33). CagA positive strains have shown to produce a more potent inflammatory reaction causing a progression from gastritis to atrophy of the glandular mucosal cells and a higher risk of GC.

60 Storia della Gastrite (HP, Autoimmune) G. non atrofica Gastrite acuta G. cronica Atrofica Multifocale (HP: CagA e VacA) G. atrofica Metaplasia Diffusa (Autoimmune) Displasia Cancro Gastrico

61 Cause di Gastrite Cronica Helicobacter pylori Gastrite Cronica IgA Auto-immune IgG Gastrite Atrofica Gastrite cronica Non-Atrofica Antro Antro-Corpo Corpo F.I. Vit B12