GIORGIO RACAGNI MARIO DELL AGLI

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Adriano Motta
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1 DIPARTIMENTO DI SCIENZE FARMACOLOGICHE E BIOMOLECOLARI I NUTRACEUTICI E LE PATOLOGIE NEURODEGENERATIVE GIORGIO RACAGNI MARIO DELL AGLI MILANO- EXPO, 10 OTTOBRE 2015

2 LE PATOLOGIE NEURODEGENERATIVE MALATTIA DI ALZHEIMER MORBO DI PARKINSON DEMENZA INVALIDANTE, PROGRESSIVA E DEGENERATIVA

3 Proprietà formaldeide del resveratrolo Il resveratrolo (3,5,4- triidrossi- trans- selbene) è un fenolo rinvenuto nella buccia dell acino d uva rossa, a cui è amribuita un azione anenfiammatoria e di fluidificante del sangue e una probabile azione anetumorale. Inoltre può limitare l insorgenza di placche tromboeche e manifestare un effemo aneossidante uele a ritardare l invecchiamento e nella terapia di patologie neurodegeneraeve

fluidificante del sangue e una probabile azione anetumorale.

4 Meccanismi coinvoln nell azione del resveratrolo Inibitore della perossidazione lipidica Chelante di ioni metallici: rame Inibitore della cicloossigenasi- 2 (Cox 2) «scavenger» dei radicali liberi Riduce la produzione di interleuchine da parte dei macrofagi Inibitore dei processi di apoptosi e della disfunzione mitocondriale A]vatore delle sirtuine (proteine enzimaeche ad a]vità istone deaceelasi)

Riduce la produzione di interleuchine da parte dei macrofagi Inibitore dei processi di apoptosi e

5 PUBBLICAZIONI RIGUARDANTI IL RESVERATROLO RIPORTATE DA PUBMED : meno di cinque per anno 1995 : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : : 316 (primi tre mesi) TOTALE : 6838 Pubblicazioni nel periodo : 5305!

230 2005 : 308 2006 : 355 2007 : 390 2008 : 480 2009 : 510 2010 : 660 2011 : 804 2012 : 910 2013 :

6 I NUTRACEUTICI ED IL SNC

7 Incidenza della malapa di Alzheimer Confronto India- USA Percentuale 3,5 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 INDIA USA TraMo da [Ganguli et al., 2000]

8 CURCUMA LONGA L. PIANTA: Curcuma longa L. DROGA: rizoma FAMIGLIA: Zingiberaceae HABITAT: Spontanea in Asia meridionale, India e Malesia. ColEvata in Asia e Africa TITOLO: non meno del 2.5% di dicinnamoilmetano derivae, calcolae come curcumina e non meno di 25 ml/kg di olio essenziale (20 ml/kg per la droga tagliata) CURCUMINA

India e Malesia. ColEvata in Asia e Africa TITOLO: non meno del 2.

9 I TARGET MOLECOLARI DI CURCUMINA Aggarwal B. et al. 2009

10 CURCUMINA E PATOLOGIE NEURODEGENERATIVE MalaPa di Alzheimer lega le placche amiloidi (Begum AN et al., 2008); Previene la tossicità indoma da Aβ e previene l aggregazione in fibrille (Kim DS et al., 2001)(Ono K. Et al., 2004); Diminuisce i livelli di Aβ (Lim GP et al, 2001); Riduce la produzione di citochine pro- infiammatorie nel cervello (Lim GP et al., 2001). CURCUMINA X!

, 2008); Previene la tossicità indoma da Aβ e previene l aggregazione in fibrille (Kim DS ,

11 CURCUMINA RIDUCE LE PLACCHE AMILOIDI IN UN MODELLO MURINO DI ALZHEIMER 7.5 mg/kg/day 7 GIORNI Placche amiloidi: ctrl Placche amilodi: curcumina - 30% Garcia- Alloza M. et al. J Neurochem. 2007

12 CURCUMINA NELLA PATOLOGIA DI ALZHEIMER STUDI CLINICI Brondino L. et al., 2014

13 CURCUMINA NELLA PATOLOGIA DI ALZHEIMER TEST COGNITIVI NEGLI STUDI CLINICI MMSE (Mini Mental State ExaminaEon): test per la valutazione del deterioramento cognievo (punteggio <18 è indice di una compromissione delle abilità cognieve); ADAS- COG (Alzheimer s Disease Assessment Scale- CogniEve Subscale): test per la valutazione di specifiche carameriseche di efficienza cognieva, sensibili al processo di deterioramento; ADCS- ADL (Alzheimer s Disease CooperaEve Study- AcEviEes of Daily Living): test con una Accuratezza dell 80% nel predire la progressione della patologia in paziene con MCI amnesico; NPI (NeuroPsichiatry Inventory): test per la valutazione dei sintomi neuropsichiatrici in sogge] con patologie neurodegeneraeve, inclusa la mala]a di Alzheimer. L EFFETTO POSITIVO DI CURCUMINA SI EVIDENZIA SOLO QUANDO IL DECLINO COGNITIVO E LIEVE O MODERATO

processo di deterioramento; ADCS- ADL (Alzheimer s Disease CooperaEve Study- AcEviEes of Daily Living): test con una Accuratezza dell 80% nel predire la progressione della patologia in paziene con

14 PIANTA: Ginkgo biloba L. DROGA: foglie FAMIGLIA: Ginkgoaceae GINKGO BILOBA L. HABITAT: Originaria della Cina TITOLO: non meno dello 0.5% di flavonoidi espressi come glicosidi flavonici ESTRATTO STANDARDIZZATO: 22-27% di flavonoidi (glicosidi flavonici) e 5-7% di lamoni terpenici (che includono % di ginkgolidi a,b,c e % di bilobalide) PRESENTE NELLA FARMACOPEA EUROPEA

5% di flavonoidi espressi come glicosidi flavonici ESTRATTO STANDARDIZZATO: 22-27% di

15 BILOBALIDE (SESQUITERPENE) NELLE FOGLIE GINKGO COMPOSIZIONE ACIDI GINKGOLICI: prodo] di addizione di acidi grassi insaturi con strumure fenoliche. possono causare dermaee DITERPENI (GINKGOLIDI) NELLE FOGLIE FLAVONOIDI DELLE FOGLIE Composto R 1 R 2 R 3 Ginkgolide A OH H H Ginkgolide B OH OH H Ginkgolide C OH OH OH Ginkgolide M H OH OH Ginkgolide J OH H OH

possono causare dermaee DITERPENI (GINKGOLIDI) NELLE FOGLIE FLAVONOIDI DELLE FOGLIE

16 COMPOSIZIONE FLAVONOIDI MONOMERICI GINKGO BIFLAVONI (BILOBETINA) Composto R 1 R 2 R 3 R 4 /C3 C7 Agliconi Flavonoidici QuerceEna OH OH H H Kempferolo H OH H H IsoramneEna OCH 3 OH H H Glicosidi flavonoidici 3- OH- Glic QuerceEna OH OH H Ram- Ram- Glu RuEna OH OH H Glu- Ram IdoruEna OH OH H Ram- Glu 3- OH- Glic Kempferolo H OH H Glu- Ram 3- OH- Glic Kempferolo H OH H H Glu- Ram 3- OH- Glic OCH 3 OH H Glu- Ram IsoramneEna FLAVONOIDI INCONSUETI

Glic QuerceEna OH OH H Ram- Ram- Glu RuEna OH OH H Glu- Ram IdoruEna OH OH H Ram- Glu 3- OH- Glic Kempferolo H

17 GINKGO BILOBA L. IPOTESI DI MECCANISMI NEUROPROTETTIVI + -

18 GINKGO BILOBA L. STUDI CLINICI 31 paziene con decadimento cerebrale senile (>50 anni) tramate con un estraco standardizzato di ginkgo (120 mg) per 6 mesi Misurazione con test psicometrici validae uelizzae in pre- terapia, dopo 3 mesi e alla fine dello studio EffeMo benefico sulle funzioni cognieve (Herrschay H. et al. 2012, J. Psychiatric Res) (Ihl R. et al. 2011, Int J. Geriatr Psychiatry) EffeMo di un estramo (24% ginkgoflavonoidi e 6% terpeni totali) sulla insufficienza cerebrovascolare senile (166 paziene di età >60 anni). PazienE tramae per 1 anno per via orale con 160 mg/die. EffeMo benefico nel 58% dei paziene contro il 43% del gruppo placebo. (Laws KR et al., 2012, Human Psycopharmacol)

validae uelizzae in pre- terapia, dopo 3 mesi e alla fine dello studio EffeMo benefico sulle funzioni cognieve (Herrschay H. et al. 2012, J. Psychiatric Res) (Ihl R. et al. 2011, Int J.

19 GINKGO BILOBA L. STUDI CLINICI Uno studio clinico randomizzato controllato vs placebo non ha evidenziato una riduzione del declino cogninvo nel gruppo tramato con estramo standardizzato di Ginkgo (EGB761, 240 mg/die) in 1545 sogge], rispemo al gruppo controllo (1524 sogge]). Modified Mini- Mental State examinaeon e Alzheimer Disease Assessment scale. Lo studio ha seguito i sogge] per 6 anni. (Snitz B. et al., JAMA 2009). Uno studio clinico randomizzato controllato vs placebo condomo su 2854 sogge] che riportavano deficit cognievi. EstraMo standardizzato di Ginkgo (EGB761, 240 mg/die) e valutazione cognieva. (Vellas B. et al., The lancet Neurology 2012). Nessun effe?o significafvo. Uno studio di coorte (828 sogge]) ha dimostrato che Ginkgo (120 mg/die) potrebbe essere uele nel migliorare il declino cogninvo in pazienn affep da AD già in terapia con inibitori della colinesterasi (Canevelli M. et al., Phytomedicine 2014). TraJamento seguito per 1 anno.

in 1545 sogge], rispemo al gruppo controllo (1524 sogge]). Modified Mini- Mental State examinaeon e Alzheimer Disease Assessment scale. Lo studio ha seguito i sogge] per 6 anni. (Snitz B. et al.

20 BACOPA MONNIERI L. PIANTA: Bacopa monnieri L. DROGA: la pianta intera FAMIGLIA: Plantaginaceae HABITAT: India, Africa, Australia ed Europa

21 BACOPA MONNIERI L. Studi clinici in paziene con depressione e demenza senile Gli studi sono spesso condo] in associazione con altri estra] vegetali Estra] standardizzae in Bacosidi A e B hanno un azione neuroprote]va BACOSIDE A3

22 BACOPA MONNIERI L. E SNC CaracerisNche dei trials clinici e formulazioni Pase M.P. et al. J. Altern. Complem Med. 2012

23 EFFETTO DI UN NUTRACEUTICO SULLA DEMENZA SENILE UNO STUDIO RANDOMIZZATO CONTROLLATO IN DOPPIO CIECO NutraceuNco cosetuito da Bacopa (tuma la pianta, 225 mg), Olivello spinoso (foglie e fru], 125 mg) e Dioscorea (bulbi, 125 mg); TraMamento di 12 mesi in sogge] con demenza senile (n=206); Bacopa monnieri L. Miglioramento delle funzioni cognieve nei sogge] con demenza senile (MMSE) e riduzione dell infiammazione e dello stress ossidaevo; Hippophae rhamnoides L. L effeco potrebbe essere acribuibile a Bacopa, l unico prodoco vegetale con una dimostrata azione sul SNC Dioscorea bulbifera L. Sadhu A. et al. Clin. Drug InvesEg. 2014

24 CONCLUSIONI L uso dei prodo] nutraceueci nelle patologie neurodegeneraeve è promemente, sopramumo negli studi di prevenzione; I nutraceueci sembrano essere parecolarmente ueli in alcune parecolari situazioni di lieve compromissione cognieva e in associazione con farmaci acualmente in uso in terapia, sopramumo se uelizzae per periodi prolungae nel tempo; Alcuni limie all a]vità terapeueca sono la bassa biodisponibilità di alcuni prodo] e la scarsità di studi clinici controllae e su un numero di soggep rilevante; L adeguata standardizzazione dei prodo] è una condizione necessaria per il raggiungimento dell effemo terapeueco.

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