«Meet the Professor» Centro Servizi di Area vasta Romagna. Pieve Sestina 12 ottobre «Diagnostica prenatale da plasma materno»

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1 «Meet the Professor» Centro Servizi di Area vasta Romagna Pieve Sestina 12 ottobre 2013 «Diagnostica prenatale da plasma materno»

2 Casi clinici U.O. DI OSTETRICIA E GINECOLOGIA OSPEDALE MORGAGNI PIERANTONI FORLÌ

3 Pz L.J. Età: 24 anni Parità: IIG IP Anamnesi ostetrica: 1 parto eutocico; neonata femmina gr 3700, sana Anamnesi familiare : 1 sorella deceduta dopo la nascita per spina bifida 1 fratello sano Anamnesi del Partner: negativa

4 Consulenza genetica: Valutazione rischio in familiarità per difetto del tubo neurale ( spina bifida) Rischio di ricorrenza per patologie del tubo neurale non definibile con certezza Patologia ad eziologia multifattoriale 1 fratello e la paziente stessa non presentano segni clinici riferibili alla patologia rischio lievemente aumentato rispetto a popolazione generale

5 Consulenza genetica iter diagnostico NON INDICATA INDAGINE INVASIVA ( AMNIOCENTESI) per dosaggio di alfa FP su liquido amniotico INDICATA VALUTAZIONE MORFOLOGICA DELLA COLONNA FETALE CON ECOGRAFIA PRECOCE ( 15 SETTIMANE) CONTEMPORANEO PRELIEVO EMATICO MATERNO per dosaggio dell alfa FP plasmatica materna ( non prima di 14 settimane in quanto non noti i valori di riferimento per periodi gestazionali più precoci)

6 Test combinato : positivo NT 3,2 mm tr 21 1:244; Tr 18 1:1721; Tr 13 1:648 II consulenza genetica Amniocentesi TP con metodica rapida per esclusione aneuploidie e cariotipo completo Ecografia morfologica di II livello con particolare riguardo ad ecocardiografia

7 Esito degli accertamenti Indagine molecolare per ricerca di aneuploidie cromosomiche ( QF-PCR): esclusione di tr21, tr13 e tr18 Cariotipo da liquido amniotico: 46 XX, femminile normale Dosaggio di alfa FP su liquido amniotico: 11651KUI/L (nella norma) Ecografia morfologica di 2 livello con ecocardiografia: escluse anomalie cardiache e della colonna

8 Esito della gravidanza Parto eutocico a 37 sett + 5 gg Neonata femmina gr 2832 Non patologie

9 Pz B.A. 34 anni P OOOO Cariotipo 46 XX Anamnesi familiare negativa APR/ ipotiroidismo in terapia sostitutiva ben compensato Partner: cariotipo 46 XY A familiare negativa Gravidanza insorta dopo lunga sterilità e in seguito a trattamento di PMA ( ICSI) LA COPPIA NON DESIDERA EFFETTUARE ACCERTAMENTI PRENATALI SIA INVASIVI CHE NON INVASIVI

10 VISITA DI CONTROLLO A 14 SETTIMANE + 4 GG ESAME ECOGRAFICO office CON EVIDENZA DI INSPESSIMENTO DELLA PLICA NUCALE ( 4,6 MM)? COMUNICAZIONE ALLA COPPIA DEL SIGNIFICATO DEL REPERTO ECOGRAFICO la coppia decide di sottoporsi a controllo presso centro di II livello per verifica ecografica ad esame prenatale invasivo

11 Accesso a 15 settimane + 1 giorno: Ecografia di II livello: conferma inspessimento della plica nucale Esecuzione di amniocentesi con Risposta a 48 ore ( QF-PCR) per esclusione delle trisomie 13,18 e 21; Analisi citogenetica della coltura per cariotipo ESITO DELLE INDAGINI: ESCLUSIONE DELLE ANEUPLOIDIE MOLECOLARI CARIOTIPO 46 XY, MASCHILE NORMALE

12 Raccomandazione di eseguire ecografia morfologica di II livello (in particolare ecocardiografia fetale) Ecografia a 20 settimane + 0 gg: Evidenza di ipoplasia del ventricolo dx

13 IPOPLASIA DEL VENTRICOLO DX Invio presso Clinica Universitaria Sant Orsola Medicina dell età prenatale (21 sett + 6 gg) Ginecologo/ cardiochirurgo pediatra Indagine di citogenetica molecolare FISH per CATCH 22 Follow up Opzioni terapeutiche postnatali Esclusione di Sindr di Di George Fenotipo Catch 22 Sindr velocardiofaciale

14 Ecocardiografia fetale: conferma del quadro di moderata ipoplasia del ventricolo dx che appare bipartito per obliterazione della porzione apicale in assenza di alterazioni flussimetriche attraverso le valvole semilunari e atrioventricolri Conclusioni cardiopatia di non chiara univoca interpretazione L assenza di alterazioni flussimetriche transvalvolari pare orientare per assenza di elementi di ostruzione del ventricolo destro (atresia polmonareo stenosi polmonare critica) Correzione chirurgica da realizzare elettivamente in relazione alle condizioni cliniche Opportuno l espletamento del parto presso struttura dotata di cardiologia pediatrica Utili controlli evolutivi

15 Controlli ecografici 29 sett + 6 gg Conferma della ipoplasia moderata del ventricolo dx, probabilmente sovrastimata da ipertrofia della trabecola setto-marginale. Evidenza di DIV di medie dimensioni a carico della porzione muscolare del setto. Flussi transvalvolari nella norma. 32 sett + 1 gg Conferma del quadro morfologico cardiaco. Flussi transvalvolari regolari. Crescita fetale superiore al 95 percentile. ( curva da carico di glucosio: negativa) 35 sett + 4 gg: quadro cardiaco invariato. Crescita fetale superiore al 95 percentile

16 La conclusione. Diagnosi prenatale «ipoplasia del ventricolo dx per riduzione/ obliterazione della porzione apicale» Parto spontaneo a 39 sett + 2 gg : neonato di sesso maschile gr Adattamento cardiorespiratorio regolare. Apgar 9-10 Ecocardiografia in 1 giornata di vita: conferma del quadro intrauterino Ricovero presso U.O. di cardiologia pediatrica e dell età evolutiva Sant Orsola Bologna Dimesso a domicilio con diagnosi di «ipoplasia del ventricolo dx. Difetti interventricolari muscolari multipli» e programmazione di controlli ambulatoriali

17 Pz S.V.V. Età: 31 anni; partner 34 anni parità: I gravida Test combinato: negativo

18 Rilievo all ecografia morfologica di II livello (20 sett + 3 gg) ventricolomegalia border-line Mancata visualizzazione del cavo del setto pellucido Agenesia del corpo calloso Conclusioni: Gravidanza singola con feto non cariotipizzato affetto da agenesia del corpo calloso apparentemente isolata a tale epoca di gravidanza.

19 Consulenza genetica ( 21 settimane + 0 gg) Anamnesi familiare della coppia: abortività ricorrente nel gentilizio paterno della partner POF nella madre ( 37 aa) della partner Nulla da segnalare a carico della famiglia del partner Anamnesi personale della coppia Nulla di rilevante Esclusa consanguineità tra i consultandi

20 Consulenza genetica: inquadramento e prognosi della ACC Diverse anomalie di sviluppo : agenesia completa e agenesia parziale Prevalenza: in popolazione generale 0,2-0,7 % in soggetti con disabilità mentale 3% Eziologia: cause genetiche ed ambientali deficit ormoni tiroidei (?) infezioni (?) ischemia in utero (?) La presenza di ACC è descritta in 90 sindromi Associazione con alterazioni cromosomiche nel 18% dei casi

21 Consulenza genetica: inquadramento e prognosi della ACC Le casistiche di diagnosi prenatale sono poche e con follow up non a lungo termine e quindi è difficile predire la prognosi dei casi di ACC diagnosticati in utero Associazione con ritardo mentale nel 25 30% dei casi Se associato ad anomalie del SNC prognosi molto sfavorevole Le forme complete presentano prognosi peggiore di quelle parziali Un normale sviluppo neuromotorio è stato descritto solo nell agenesia parziale

22 Consulenza genetica Indicazione per prosecuzione iter diagnostico: Determinazione del cariotipo dei coniugi determinazione del cariotipo molecolare array-cgh fetale determinazione del cariotipo fetale classico da liquido amniotico ( + QF-PCR per esclusione rapida delle aneuploidie più comuni) Raccomandazione di prelievo senza contaminazione ematica ( in alternativa necessaria funicolocentesi per rapido test genetico) Epoca di amenorrea: 21 settimane + 0 gg

23 Consulenza genetica Indicazione per prosecuzione iter diagnostico: RM ENCEFALO PER I CONIUGI RM FETALE Epoca di amenorrea: 21 settimane + 0 gg

24 ESITO DEGLI ACCERTAMENTI Cariotipo dei partner e RM encefalo : nella norma RM encefalo fetale «in vivo»: «Si conferma il quadro di agenesia completa del CC. Dilatati i ventricoli laterali.. Non si evidenzia il setto pellucido. E ridotto lo spessore della sostanza bianca sottocorticale. Al vertice si evidenzia il disegno delle circonvoluzioni al confine frontoparietale superiore a dx, mentre la corteccia è liscia a sinistra. Gli spazi liquorali periencefalici della volta sono di ampiezza ai limiti superiori di norma, sono lievemente dilatati quelli pericerebellari.»

25 ESITO DEGLI ACCERTAMENTI Test di acgh ( array based-comparative Genomic Hybridiation): «l analisi di circa oligonucleotidi non ha evidenziato microdelezioni e microduplicazioni del campione analizzato» Cariotipo fetale classico da LA : cariotipo maschile normale 46 XY preceduta da esito negativo del test rapido per evidenza di aneuploidie tramite QF-PCR

26 Consulenza genetica: RELAZIONE FINALE Eterogeneità delle prognosi associate all agenesia del corpo calloso. nel caso specifico probabile associazione con pachigiria/ lissencefalia Eterogeneità genetica notevole in questi casi con impossibilità, al momento attuale, di ricorrere a test genetici con sufficiente sensibilità Il rischio di ricorrenza non è determinabile con accuratezza: probabilmente è inferiore al 25%

27 La coppia sceglie IVG oltre il 90 giorno Accesso ospedaliero con certificazione di richiesta di interruzione volontaria di gravidanza a 22 settimane + 1 giorno Consulenza psichiatrica ( rischio psicopatologico) induzione di travaglio abortivo con PG Esame istologico su feto

28 Limiti dell esame istologico/ autoptico o Manipolazione e studio difficile su cervello fetale o del nato morto per elevato contenuto di acqua rispetto al cervello adulto o Lo studio del cervello fetale non fissato presenta margine di errore intorno al 20% o La fissazione richiede un tempo lungo ( a volte anche 2-3 settimane) spesso incompatibile con le necessità dei genitori

29 La coppia ha intrapreso una seconda gravidanza Consulenza genetica per impostare iter diagnostico mirato all esclusione della ricorrenza della patologia Impossibilità nella formulazione di un preciso rischio di ricorrenza Impossibilità ad impostare una diagnosi prenatale genetica mirata Utilizzo della diagnostica ecografica e neuroradiologica: Valutazione morfologica ecografica di II livello a 16 settimane RMN cerebrale a 18 settimane valutazione morfologica di II livello standard ( 20 settimane)

30 Grazie per l attenzione.