Epatocarcinoma: valutazione su base di popolazione dell appropriatezza dei trattamenti secondo le raccomandazioni scientifiche

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1 Epatocarcinoma: valutazione su base di popolazione dell appropriatezza dei trattamenti secondo le raccomandazioni scientifiche Gemma Gola, Carlo Alberto Tersalvi, Mariangela Corti, Mariacarmela Caparelli, Luigi Grandi, Giovanna Tagliabue, Paolo Contiero, Roberto Tessandori, Anna Clara Fanetti, ASL Como, Istituto Nazionale dei Tumori di Milano, ASL Sondrio XI Riunione scientifica annuale AIRTUM Como marzo 2012

2 E il ripetersi del gesto che rende le cose durevoli e durature.. Questa voglia di leggerezza e di trasparenza, e questa attitudine a rifare continuamente le cose.. E nella loro cultura non costruire una cosa per sempre. I Kanaki tratto da: Renzo Piano Centre Culturel Jean-Marie TJibaou Nouméa, New Caledonia Ai noi dell' AIRTUM che abbiamo la costanza e la pazienza di fare e rifare

3 Per quale motivo l epatocarcinoma Tumore relativamente frequente Molti fattori di rischio noti Alta letalità Lento miglioramento della sopravvivenza articoli di letteratura hanno dimostrato una correlazione tra adesione alle LG e sopravvivenza Pochi studi di popolazione, su terapia e sopravvivenza

4 Inoltre Nonostante le incertezze, si può affermare che esistono LG per la stadiazione e il trattamento condivise a livello nazionale ed internazionale relativamente stabili nell ultimo decennio Staging and Treatment of HCC The BCLC staging system has come to be widely accepted in clinical practice and is also being used for many clinical trials of new drugs to treat HCC. Therefore, it has become the de facto staging system that is used. Management of Hepatocellular Carcinoma: An Update 2010 Jordi Bruix,1 and Morris Sherman (AASDL Practice Guideline)

5 Quali difficoltà La prognosi non è esclusivamente correlata allo stadio della malattia (TNM) La malattia epatica sottostante condiziona fortemente la scelta e l efficacia del trattamento

6 Quali difficoltà per uno studio di popolazione multicentrico Ruolo diagnostico di alfa fetoproteina, imaging, biopsia e terapie specifiche Livello di completezza delle informazioni, ricavabili dalle cartelle cliniche Periodi di riferimento e volume di casi diversi

7 Fattori di rischio 70% degli epatocarcinomi sono riconducibili a fattori di rischio noti. Nel 70-80% dei casi si sviluppano su fegato cirrotico. infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV) infezione cronica da virus dell'epatite C (HCV) consumo eccessivo e prolungato di alcool. (Fumo?) diabete, obesità, sindrome metabolica (steatosi o steatoepatite non alcolica) emocromatosi genetica epatopatie su base autoimmune (cirrosi biliare primitiva, colangite sclerosante, epatite cronica autoimmune)

8 Incidenza tumore del fegato in Italia Da I numeri del cancro in Italia AIRTUM.Tassi di incidenza standardizzati sulla popolazione europea per area geografica e sesso. Anni Italia Nord Centro Sud maschi femmine al 7 posto negli uomini e al 13 nelle donne nuovi casi attesi nel 2011 Se la struttura per età della popolazione fosse rimasta uguale al 1998 si sarebbe osservata una diminuzione annua di -0,7% per uomini e donne.

9 Mortalità tumore del fegato in Italia Da I numeri del cancro in Italia AIRTUM Tassi di mortalità standardizzati sulla popolazione europea per area geografica e sesso. Anni Italia Nord Centro Sud maschi femmine M- APC Maschi: 6 causa di morte neoplastica : 1,9 ( 0,5; 4,4) : 1,6* ( 2,3; 1) Femmine: 7 causa di morte neoplastica : 1,3* ( 1,8; 0,9)

10 Sopravvivenza relativa % a 5 anni tumore del fegato in Italia (pool Airtum) MASCHI FEMMINE Fegato tot. escluso epiteliomi Stime : maschi = 17%; femmine = 16% Rosso S et al. Sopravvivenza dei casi di tumore in Italia negli anni novanta: i dati dei registri tumori. Epidemiol Prev 2001; 25(3): Suppl. 1 Airtum Wg. I tumori in Italia, rapporto 2007: Sopravvivenza. Epidemiol Prev 2007; 31(1): Suppl. 1 Airtum Wg. I tumori in Italia, rapporto 2011: Sopravvivenza. Epidemiol Prev 2011; 35(5-6): Suppl. 3

11 Incidenza tumore del fegato a confronto: Como, Varese, Sondrio, Canton Ticino, Nord Italia Fegato e vie biliari (ICD9 155 Standardizzati sulla popolazione europea) Incidenza Como Varese Sondrio Canton Ticino Nord Italia Maschi Femmine Mortalità Como Varese Sondrio Canton Nord Italia Ticino Maschi Femmine

12 Georeferenzazione epatocarcinomi nella provincia di Como anni Cluster A: abitanti - 25 casi ( ) Cluster B: abitanti - 34 casi ( ) Metodo ultilizzato: SaT-Scan versione 9.0 Un sentito ringraziamento al dr. Roberto Tessandori RT Sondrio

13 Il progetto era un po folle: si trattava di costruire un centro culturale per i Kanaki. Se non cerco di scoprire, di acchiappare il luogo attraverso il dialogo, l ascolto, il chiacchierare, l esplorare il terreno, se non seguo questo percorso non riesco a lavorare Renzo Piano Centre Culturel Jean-Marie TJibaou Nouméa, New Caledonia

14 Obiettivo e tipologia dello studio Studio preliminare, descrittivo, retrospettivo, su base di popolazione, dell appropriatezza terapeutica, nei pazienti affetti da epatocarcinoma Sotto-obiettivo: Impostare una metodologia di valutazione delle cure attraverso il Registro Tumori integrato nella BDA - ASL

15 Metodologia dello studio Revisione della letteratura Confronto diretto con clinici, esperti del settore Definizione dei casi (epatocarcinoma) Scelta della Linea Guida di riferimento Analisi statistica

16 Linee Guida Nel corso degli anni sono stati introdotti vari sistemi di stadiazione La stadiazione del HCC deve poter consentire di stabilire il trattamento primario più appropriato e valutarne l efficacia Tokyo 2005

17 Il Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Questo sistema considera tutte le variabili cliniche necessarie per una corretta stadiazione della malattia e quindi appare il più completo; inoltre aiuta a distinguere i pazienti in early stage 1. Stadiazione del tumore (TNM) 2. Funzionalità epatica residua (Child-Pugh) 3. Stato generale del paziente (WHO Performance Status)

18 Classificazione di Child-Pugh Punti Bilirubina <2 mg./% 2-3 >3 Albumina > 3.5 gr.% <3 Ascite assente trattabile resistente Encefalopatia (grado) PT (INR) assente (0) <4 sec. (<1.7) minima (1-2) 4-6 sec. ( ) Stadio A= 5-6 B= 7-9 C= 10 Severa (3-4) >6 (>2.3)

19 Fig. 1. Barcelona clinic liver cancer staging system. From Llovet JM, et al. J Natl Cancer Inst 2008;100: Abbreviations: CLT = cadaveric liver transplantation; HCC = hepatocellular carcinoma; LDLT = liver donor liver transplantation; PEI = percutaneous ethanol injection; RFA = radiofrequency thermal ablation; TACE = transcatheter arterial chemoembolization.

20 Stadiazione epatocarcinoma BCLC Stadio BCLC Performance status caratteristiche tumore Funzionalità epatica A0 molto iniziale A1 Child Pugh A -Non ipertensione portale bilirubina nella norma 0 I Child Pugh A - Ipertensione singolo <5cm A2 A portale e bilirubina nella norma RFAP N Ipertensione portale e bilirubina 0 singolo <5cm A3 T EI elevata O A4 0 3 noduli <3 cm Child-Pugh A-B Stadio B intermedio Stadio C avanzato 0 singolo <2cm Child Pugh A T RESEZIONE 0 R A singolo <5cm P 0 TACE 1-2 palliativa Multinodulare (esteso) Invasione vascolare o diffusione extraepatica Child-Pugh A-B Child-Pugh A-B Stadio D finale 3-4 sintomatica Qualunque Child-Pugh C

21 Biopsia Imaging Tecniche diagnostiche - Eco, Eco colour Doppler o cmc - TAC multifasica - RNM cmc Alfa fetoproteina (non specifica): un livello >400 ng/ml o un costante incremento anche se per livelli <100 ng/ml è fortemente suggestivo Blue book : WHO Classification of tumours of the Digestive System th edition.

22 Carcinoma epatocellulare in fegato cirrotico Macro: presenza di nodulo a margini poco definiti ed aspetto eterogeneo del restante parenchima Carcinoma epatocellulare Micro: cellule tumorali con citoplasma eosinofilo raggruppate in trabecole delineate da cellule endoteliali Fornita dall'u.o.c. di Anatomia Patologica Ospedale Valduce Como. Tratte da Pathologic Basis of Disease (Robbins) e Modern Surgical Pathology (Weidner)

23 Carcinoma epatocellulare A, Macro: fegato autoptico non cirrotico, con grossa lesione nodulare unica, occupante estesamente il lobo destro B, Micro: carcinoma epatocellulare ben differenziato con cellule tumorali raggruppate in nidi talora con un lume centrale. Fornita dall'u.o.c. di Anatomia Patologica Ospedale Valduce Como Dr.ssa Luciana Ambrosiani Tratte da Pathologic Basis of Disease (Robbins) e Modern Surgical Pathology (Weidner)

24 Diversa vascolarizzazione dell epatocarcinoma La duplice vascolarizzazione del fegato (arteriosa e venosa) accresce la possibilità del mdc di individuare la lesione. Infatti Il parenchima epatico in genere presenta una vascolarizzazione prevalentemente portale. L HCC ha in genere una vascolarizzazione prevalentemente arteriosa.

25 Fase basale Altre immagini Fase arteriosa Fase venosa Fase tardiva Fornita da Unità di Radiologia - Ospedale Fatebenefratelli-Erba Un sentito ringraziamento alla dr.ssa Romana Pellizzoni

26 Il Registro Tumori della provincia di Como residenti in 162 comuni Superficie: 1.288,07 Kmq Inizio lavori per la costruzione del RT nel 2008 Ultimati quattro anni di incidenza: Circa nuovi casi di tumore/anno (senza cute) RT utilizza il metodo Open Registry (INT- RT Varese)

27 Epatocarcinoma: valutazione su base di popolazione dell appropriatezza dei trattamenti secondo le raccomandazioni scientifiche Per la raccolta bibliografica e gli approfondimenti sui casi di epatocarcinoma si ringraziano gli Ospedali S.Anna, Valduce, Fatebenefratelli-Erba, in particolare: Luciana Ambrosiani, Giorgio Aristide Bellati, Alberto Eraldo Colombo, Chiara Formigoni, Monica Giordano, Giovanna Mandelli, Romana Pellizzoni, Giancarlo Spinzi

28 Metodologia Registri Coinvolti nello studio Como: anno 2007 Sondrio: anni Varese: anni Selezione dei casi di epatocarcinoma presenti nei dataset dei RT. Verifica manuale di tutta la casistica e analisi delle cartelle sanitarie (in genere la più vicina alla data della diagnosi e/o più completa). Rilevazione e registrazione di informazioni aggiuntive nel data set RT (secondo scheda) per stadiazione e terapia.

29 Metodologia ICD 10 - C22 Istotipo: epatocarcinoma e sue varianti Esclusi DCO, diagnosi autoptiche

30 Risultati Registro Tumori Anno/i incidenza Casi incidenti (C-22) Como Varese Sondrio Modalità di diagnosi Co Va Cito-istologia 30 % 43 % Alfa-fetoproteina 10 % 20 % Imaging 81 % 95 % Casi arruolati

31 Risultati Presenza di cirrosi Co Va Si 86 % 71 % No 4 % 16 % No inf. 10 % 13 %

32 Caratteristiche pazienti di Como e Varese COMO casi % VARESE casi % N pazienti N pazienti Sesso (M/F) 62/17 78/12 Sesso (M/F) 691/278 71/29 Età media(anni) 69/74 Età media(anni) 68/74 Classe Child-Pugh Classe Child-Pugh A A B B C 7 8 C non determinato non determinato Epatocarcinoma Epatocarcinoma lesione unifocale lesione unifocale multifocale multifocale diffuso 0 0 diffuso no info 0 0 no info Stadio BCLC Stadio BCLC A A B B C C D 7 8 D ? 0 0? Soprav. osservata a 5 anni 11 Soprav. osservata a 5 anni 12 Soprav. mediana (mesi) 14 Soprav. mediana (mesi) 15

33 Trattamento in base allo stadio provincia di Como 79 soggetti Stadio precoce/ intermedio Trapianto 0 0 Stadio avanzato Chirurgia 7 (100%) 0 (0%) Pei/RF 19 (86%) 3 (14%) Tace/tae 9 (82 %) 2 (18%) Altro/pal 5 (35 %) 9 (65 %) No inf 18 (72 %) 7 (28 %) tot 58 21

34 Pazienti senza trattamento specifico, Como 4 (16%) Presenza di comorbidità (BPCO; vasculopatia; cardiopatia,enfisema grave) 13 (52%) Decesso entro 4 mesi dalla diagnosi 7 (28%) Stadio avanzato di malattia (metastatico) 1 (4 %) Perso al follow-up

35 Numero e patologia trapianti anno Como PATOLOGIA N CASI HCC (anno incidenza 2005) 4 CIRROSI ALCOLICA 4 CIRROSI BILIARE 1 CIRROSI EPATICA 1 DISORDINE METABOLICO 1

36 Trattamento in base allo stadio provincia di Varese 810 soggetti Stadio precoce/ intermedio Stadio avanzato Trapianto 1 (50%) 1 (50%) Chirurgia 43 (84%) 8 (16%) Pei/RF 148 (99%) 3 (1 %) Tace/tae 63 (97%) 2 (3 %) Altro/pal 166 (77 % ) 49 (23 %) No inf 265 (81 %) 60 (19 %) tot

37 Sopravvivenza per stadio BCLC Como

38 Sopravvivenza per stadio BCLC Varese

39 Discussione.1 L'alta incidenza dell'epatocarcinoma sia a Como che nel nord della Regione Lombardia, così come nelle aree a Sud delle Alpi, probabilmente riflette la prevalenza dell'infezione da HCV. Le campagne di vaccinazione contro l'hbv (nati dal 1978 in poi) devono ancora mostrare il loro effetto.

40 Discussione.2 1. Il fegato si conferma essere un tumore che colpisce prevalentemente l'anziano (70-75 anni), cirrotico. 2. Nel 76% dei casi a Como e 70% a Varese rientravano nello stadio A e B del BCLC. 3. A Como, dei 24 pazienti senza terapia specifica: 13 sono deceduti entro i 4 m. dalla diagnosi; 7 erano metastatici; 4 avevano gravi comorbosità. 4. Buona aderenza per trapianto, resezione e terapie ablative locali

41 Discussione.3 Le curve di sopravvivenza di Como e Varese sono simili, con una netta differenza in base allo stadio: iniziale-intermedio verso l'avanzato. Il trapianto di fegato potrebbe avere un ruolo maggiore anche se non abbiamo riscontrato inappropriatezza. L'indicazione al trapianto è bene codificata ma il suo utilizzo dipende fortemente dalla disponibilità di organi.

42 Conclusioni.1 Il lavoro ha fornito molti spunti di riflessione in ambito clinico e di sanità pubblica aprendo la strada ad ulteriori ipotesi di studio e approfondimenti. Il Registro Tumori si conferma essere uno strumento essenziale per il controllo del cancro sul territorio, anche attraverso la valutazione delle cure. Accanto ai miglioramenti terapeutici vanno incrementate le campagne preventive verso il consumo eccessivo di alcool e l'abitudine al fumo.

43 Conclusioni.2 Il Registri dei Tumori di Como, Varese e Sondrio hanno mostrato la fattibilità di iniziare a valutare l'adesione a Linee Guida terapeutiche, anche per una patologia molto complessa. Il livello di completezza e l'accuratezza delle informazioni disponibili nella cartella clinica, oltre alle precisione delle codifiche da parte dei clinici, sono aspetti cruciali per lo sviluppo di questi studi.

44 Fino a che non ci impegniamo, c è esitazione, la possibilità di tirarsi indietro. Il momento in cui ci si impegna In maniera assoluta, allora la Provvidenza si muove. Dalla decisione scaturisce tutta una corrente di eventi. Qualsiasi cosa possiate, o sognate di poter fare, iniziatela. Nell audacia ci sono genio, forza e magia. J.W.Goethe