FOCUS: La malattia di von Willebrand. Guest Editor Pier Mannuccio Mannucci

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1 Anno 3 Numero 1 Gennaio 2010 Guest Editor Pier Mannuccio Mannucci Editorial Board Giancarlo Castaman Silvia Linari Augusto Bramante Federici Francesco Antonio Scaraggi FOCUS: La malattia di von Willebrand

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3 Anno 3 1/10 FOCUS: La malattia di von Willebrand Guest Editor Pier Mannuccio Mannucci Editorial Board Giancarlo Castaman Silvia Linari Augusto Bramante Federici Francesco Antonio Scaraggi

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5 INDICE FOCUS: La malattia di von Willebrand Introduzione 5 Pier Mannuccio Mannucci Ruolo dello score emorragico 7 nella malattia di von Willebrand Giancarlo Castaman Profilassi nei pazienti 15 con malattia di von Willebrand Silvia Linari Diagnosi e trattamento degli inibitori 21 del fattore von Willebrand nei pazienti con malattia di von Willebrand ereditaria Augusto Bramante Federici Trattamento combinato con fattore VIII 25 ad intermedia purezza e fattore VIII ricombinante in soggetto con malattia di von Willebrand tipo 3 e alloanticorpi anti-fattore von Willebrand Francesco Antonio Scaraggi e Renato Marino Focus review 29 Notizie su WISH 30 Focus Emostasi Anno 3 - N. 1 - Gennaio 2010 Direttore responsabile Emilio Polverino Registrazione al Tribunale di Milano al n. 129 del 26/02/2008 Periodico quadrimestrale edito da Alter M&P S.r.l. Piazza San Camillo de Lellis, Milano - Tel Fax alter@altermilano.org Sede e Redazione di Milano 09AP /2010 Stampa Momento Medico S.r.l. - Via Terre Risaie, Salerno

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7 Introduzione La malattia di von Willebrand (VWD) è, insieme all emofilia A, il più frequente difetto congenito dell emostasi, associato ad una tendenza emorragica di media gravità. La sua diagnosi è complessa, ma in questi ultimi anni è diventata più generalmente disponibile, nel nostro come in altri Paesi del mondo. Anche la terapia è in genere ottimale, attraverso l impiego di un farmaco sintetico come la desmopressina nei pazienti con malattia di tipo 1, e di concentrati plasmatici contenenti i due fattori mancanti nella VWD [(il fattore VIII (FVIII) e il fattore von Willebrand (VWF)] nei casi con malattia di tipo 2 e 3. Saranno presto disponibili anche altri prodotti plasmatici ottenuti con la tecnica del DNA ricombinante che contengono solo VWF. L impiego di questi ultimi prodotti è giustificato dal fatto che nella VWD il difetto primario è quello del VWF, e che quindi quando questo difetto viene corretto la carenza ad esso secondaria di FVIII viene a sua volta corretta. Non è ancora chiaro in quali situazioni cliniche vi sia una reale indicazione per questi nuovi prodotti, ma è probabile che le indicazioni verranno chiarite nei prossimi anni, con l accumulo di maggiore esperienza da parte dei clinici. Vi sono alcuni problemi non risolti nella terapia delle VWD, che in gran parte sono affrontati da ricercatori clinici esperti che hanno contribuito a questo numero di FOCUS EMOSTASI. Una percentuale per fortuna bassa di pazienti con la forma più grave di VWD (tipo 3) sviluppa alloanticorpi che si legano al VWF inattivandolo e rimuovendolo dal plasma. Gli autoanticorpi, inoltre, causano spesso le formazioni di complessi immuni che a loro volta sono associati a reazioni anafilattiche anche gravi. I problemi aperti sono appunto la reale prevalenza di queste gravi complicanze della terapia sostitutiva, la terapia più efficace e sicura delle manifestazioni emorragiche nei pazienti, nonché i metodi di eradicazione degli anticorpi. Un altro quesito è rappresentato dall individuazione delle reali indicazioni a una terapia profilattica nei pazienti senza anticorpi. La profilassi consiste nella somministrazione dei prodotti terapeutici sostitutivi non solo e soltanto in occasione delle manifestazioni emorragiche, ma altresì ad intervalli regolari, con lo scopo di mantenere nel plasma livelli sempre misurabili di FVIII e VWF e prevenire così le emorragie. È necessario che questo approccio terapeutico, sicuramente efficace ma anche costoso, trovi indicazioni più precise. Altri problemi non pienamente risolti sono l attuale trattamento e l eventuale prevenzione delle emorragie gastroenteriche, che sviluppano soprattutto nei pazienti più anziani, legate ad angiodisplasie e che purtroppo non sempre rispondono alla terapia sostitutiva. Rimane da vedere se i farmaci che inibiscono l angiogenesi come la talidomide e le statine possano essere utilizzate per prevenire queste emorragie, come alcuni dati preliminari sembrano indicare. Infine, qual è il trattamento ottimale della menorragia nelle numerose donne con VWD che ne soffrono? Vari farmaci sono stati e sono utilizzati, come gli aminoacidi antifibrinolitici 5

8 (acido tranexamico), la desmopressina, la terapia estroprogestinica. Sarebbe utile avere dati più solidi sull efficacia comparativa di questi approcci, anche in rapporto alla gravità delle manifestazioni emorragiche e all età della donna. Nel complesso, la VWD è una sindrome emorragica che gode di una terapia efficace e sicura: ma i problemi residui menzionati in questa Introduzione necessitano di uno sforzo di miglioramento delle conoscenze e della loro applicazione. Pier Mannuccio Mannucci Direttore, Centro Emofilia e Trombosi A. Bianchi Bonomi IRCCS Fondazione Ospedale Maggiore, Milano 6

9 Ruolo dello score emorragico nella malattia di von Willebrand Giancarlo Castaman Dipartimento di Terapie Cellulari ed Ematologia, Ospedale San Bortolo, Vicenza Abstract La quantificazione della severità dei sintomi emorragici nella malattia di von Willebrand (VWD) tramite l uso di uno score emorragico potrebbe rappresentare uno strumento utile per una diagnosi che utilizzi criteri più oggettivi. Lo score emorragico è dato dalla somma di gradi arbitrari di severità del sanguinamento per i diversi sintomi emorragici e nei soggetti normali è usualmente <3. Nella diagnostica della VWD tipo 1, l uso dello score emorragico è risultato in un alta specificità (99.1%) ed una soddisfacente sensibilità (64.2%) in uno studio multicentrico retrospettivo. Lo score emorragico è strettamente correlato a tutti i test che esplorano l attività del VWF, incluso il tempo di chiusura con PFA-100. Lo score emorragico potrebbe essere usato per stabilire nella VWD l influenza sui sintomi emorragici da parte di altri fattori biologici. In conclusione, lo score emorragico rappresenta un promettente strumento clinico per l analisi dei sintomi emorragici nella VWD, sebbene siano necessari ulteriori studi di validazione prima del suo uso esteso nella pratica clinica. Malattia di von Willebrand tipo 1: un problema diagnostico La malattia di von Willebrand (VWD) è un disordine emorragico a trasmissione autosomica dominante causato dalla carenza o alterata funzione del fattore di von Willebrand (VWF) (1, 2). Il VWF è una proteina multimerica polifunzionale che media l adesione piastrinica al sottoendotelio e ad elevate condizioni di shear stress contribuisce all interazione piastrina-piastrina (3). L interazione mediata dal VWF fra piastrina, tramite il recettore Gp Ib, ed il sottoendotelio è simulabile in vitro dal dosaggio di attività di cofattore della ristocetina (VWF:RCo), che ancor oggi rappresenta il test funzionale per misurare l attività del VWF. Il VWF ha, inoltre, un ruolo critico nel proteggere il FVIII nel plasma dalla proteolisi, localizzandolo in sede di danno vascolare (4). La VWD rappresenta il più frequente disordine emorragico ereditario, con una prevalenza nella popolazione generale attorno all 1% (5). La maggior parte di questi pazienti (fino all 80%) presenta un difetto quantitativo parziale di VWF (tipo 1) (6). Nella VWD tipo 1 gli esami di laboratorio mostrano una riduzione consensuale dell antigene del VWF (VWF:Ag) e del VWF:RCo, senza grossolane anomalie nella distribuzione e struttura multimerica del VWF (7). Il rimanente 20% dei casi presenta un VWF anomalo qualitativamente e vengono classificati come tipo 2. In questi pazienti si assiste ad un calo sproporzionato del VWF:RCo rispetto al VWF:Ag, con evidenti anomalie del pattern multimerico del VWF plasmatico, fatta eccezione per il tipo 2 N, in cui il difetto è situato nella regione NH-2 terminale del VWF preposto al binding del FVIII e che presenta solitamente multimeri normali ed un calo sproporzionato del FVIII rispetto al VWF. Infine, rari pazienti (circa 3-5 casi per milione) presentano un ereditarietà recessiva dovuta alla presenza di due alleli difettosi con completa assenza del VWF nel plasma e nelle piastrine (VWD tipo 3) (8). 7

10 La diagnosi di VWD tipo 1 rappresenta il paradigma delle difficoltà che si incontrano nella pratica clinica nella diagnostica dei disordini emorragici eterozigoti. Le malattie trasmesse in forma omozigote (ad esempio VWD tipo 3 o carenza di FVII) o emizigote (vedi sindromi emofiliche) presentano in genere un evidente quadro clinico e di laboratorio, caratterizzato da una diatesi emorragica severa con virtuale assenza del fattore in circolo. In contrasto, disordini emorragici come la VWD tipo 1 presentano un fenotipo clinico e di laboratorio lieve o moderato. La penetranza incompleta e la variabile espressività dovuta a fattori ambientali (ad es., età, stress, gravidanza, mestruazioni, farmaci) ed epigenetici (ad es., gruppi sanguigni ABO) contribuiscono a spiegare l eterogeneità di questo fenotipo. è ben nota l ampia sovrapposizione dei livelli plasmatici di VWF che si osserva tra i pazienti con forme lievi di VWD tipo 1 e i soggetti normali determinando una bassa sensibilità dei test laboratoristici nella VWD (9, 10). D altra parte, sulla base dei dati storici riportati in letteratura, anche la storia emorragica risulta scarsamente discriminante, visto che almeno 1 sintomo emorragico è riportato fino al 25% dei soggetti normali (11). Sulla base di questa scarsa sensibilità dei test di laboratorio e la bassa specificità della storia emorragica che complica la diagnostica delle forme lievi di VWD, si è suggerito di considerare la presenza di bassi livelli di VWF come un fattore di rischio emorragico (12). Pertanto, una più precisa definizione della storia emorragica diventa importante per evitare test di laboratorio inconclusivi e falsi positivi, con l inerente rischio di trattamenti eccessivi. In generale, nelle diatesi emorragiche lievi, la stima quantitativa dei sintomi emorragici potrebbe offrire la possibilità di diagnosi più riproducibili, consentire di esplorare i fattori fisiopatologici che modulano la severità dei sintomi e possibilmente identificare quei pazienti che necessitano di profilassi anti-emorragica. Recentemente, il nostro gruppo ha sviluppato un questionario specifico per la misura semi-quantitativa dei sintomi emorragici nella VWD, che tenga in considerazione sia il loro numero che la severità (13). Ruolo della valutazione clinica nella diagnosi di VWD tipo 1 Il primo passo per ottenere una più precisa valutazione clinica della VWD è quello di definire la tipologia dei sintomi osservati in una data popolazione con diagnosi di VWD e di confrontarla con quella osservata nei soggetti normali. In aggiunta a precedenti lavori descrittivi (14), quattro studi hanno esaminato in dettaglio la presentazione clinica della VWD sia nei maschi che nelle femmine, descrivendo la percentuale di pazienti con VWD tipo 1 e i loro sintomi specifici (13,15-17). Per la maggior parte dei sintomi è stata riportata una vasta eterogeneità, probabilmente dovuta alla diversità dei criteri di selezione. La figura 1 riporta le percentuali di pazienti con VWD tipo 1 con uno specifico sintomo emorragico (13,16,17). La prima descrizione sistematica della sintomatologia emorragica nella VWD è stata riportata da Silwer, che descrisse 264 pazienti, seguiti da 3 Centri Svedesi negli anni (15), ma questi pazienti tuttavia vennero diagnosticati in base alla riduzione del FVIII: C e di un allungamento del tempo di emorragia, senza alcuna distinzione tra tipo 1 e tipo 2 e 3, che presentano una diversa o più severa espressione clinica della malattia (18,19). Federici et al. hanno esaminato i sintomi emorragici in una coorte retrospettiva di 944 pazienti italiani con VWD tipo 1 registrati in un registro nazionale con casi segnalati da 16 Centri Emofilia (16). Tosetto et al. hanno recentemente analizzato i sintomi emorragici di 712 soggetti appartenenti a 144 famiglie con VWD tipo 1 provenienti da 9 Paesi europei arruolati nel Progetto Molecular and Clinical Markers for the Diagnosis and Management of Type 1 VWD Study (MCMDM-1 VWD) (17). Lo studio includeva 144 propositi, 263 familiari affetti e 295 membri familiari non affetti, oltre a 195 soggetti normali. Poiché i propositi sono generalmente più sintomatici dei membri familiari affetti, un bias di selezione potrebbe spiegare le differenze osservate fra questi due studi. Per superare questo problema, Rodeghiero et al. (13) hanno analizzato i sintomi emorragici in 42 carrier obbligatori (CO) per VWD tipo 1, identificati attraverso la presenza di un figlio/a ed un altro familiare di primo grado con diagnosi di VWD tipo 1, confrontandoli con la storia clinica di 215 soggetti normali. Dal momento che i CO potevano venire selezionati solo studiando famiglie con elevata penetranza, i casi meno sintomatici potrebbero non essere stati identificati. Nonostante queste limitazioni, tutti gli studi considerati indicano che la VWD tipo 1 è caratterizzata principalmente da sintomi muco-cutanei, ed in particolare facilità ecchimotica, epistassi e sanguinamenti da ferite minori, mentre le manifestazioni meno frequenti sono rappresen- 8 Focusemostasi

11 Cutanei Epistassi Gastroenteriche Menorragia Ferite lievi Cavo orale Post -estrazione Post-partum Post-chirurgia % di pazienti con il sintomo Federici, 2004 MCMDM-1 VWD, 2006 IMS, 2005 Figura 1. Percentuale di pazienti con malattia di von Willebrand di tipo 1 riportanti uno specifico sintomo emorragico in 3 studi retrospettivi (vedi testo) (13,16,17). tate dai sanguinamenti post-chirurgici, emorragie post-partum o del tratto gastroenterico (Figura 1). Molto rari gli emartri e le emorragie del SNC. L utilità clinica di ogni sintomo tuttavia dovrebbe essere vagliata rispetto alla frequenza di quel sintomo nella popolazione generale, calcolando le likelihood ratio in favore della VWD per ogni sintomo (20). Con questo approccio, i sanguinamenti cutanei e le emorragie post-estrattive o post-chirurgiche sono risultati essere i sintomi maggiormente predittivi di VWD tipo 1 (13). Tuttavia, nessun sintomo preso singolarmente è sufficientemente specifico o sensibile nell individuazione dei pazienti con VWD e, pertanto, è necessario combinare più sintomi. Usando l analisi CART (21), i due sintomi maggiormente predittivi sono le emorragie post-estrattive o post-chirurgiche, seguite dai sintomi cutanei (13). Di nuovo, un approccio basato solo sul tipo di sintomo risulta insoddisfacente, dato che questi criteri hanno una buona sensibilità (80.1%) ma una scarsa specificità (91.6%) risultando in un basso potere predittivo positivo (8.9%) nella popolazione non selezionata, anche con una prevalenza di VWD dell 1% (5). Un miglior approccio potrebbe essere rappresentato dal numero di sintomi piuttosto che dal tipo. Nello studio di Rodeghiero et al. solo 1 di 215 controlli aveva riferito la presenza di più di 2 sintomi emorragici rispetto a 21/42 carrier obbligatori di VWD di tipo 1, con una sensibilità di 50% ed una specificità del 99.5% secondo il criterio della presenza di più di due sintomi emorragici (13). Il valore predittivo positivo raggiungeva il 52.1% nella popolazione generale. Score emorragico Lo score emorragico (BS, bleeding score) ha lo scopo di valutare se un indice che consideri il numero e la severità dei sintomi emorragici possa migliorare la sensibilità e specificità nell identificazione di portatori obbligatori di VWD (13). Il BS viene generato dalla somma della severità di tutti i sintomi emorragici di un dato paziente secondo un punteggio attribuito a priori usando una scala arbitraria che potesse avere un significato clinico chiaro (Tabella 1). Il punteggio varia da 0 (completa assenza di sintomi) a 3 (intervento attivo del medico per la presenza del sintomo). Focusemostasi 9

12 Successivamente, il numero di gradi di severità è stato aumentato a priori inserendo il -1 e il 4 (Tabella 2) (17) per migliorare la sensibilità e specificità. Il punteggio 4 venne aggiunto per riportare l episodio più severo (richiedente trasfusione o chirurgia) ed il 1 per introdurre nella valutazione l assenza di sintomi nonostante lo stress emostatico come nella chirurgia o nelle estrazioni dentarie. è importante sottolineare che il BS è stato usato e validato per i sintomi emorragici presenti alla diagnosi e quindi prima dell eventuale uso della profilassi anti-emorragica. I questionari sono disponibili in med.unc.edu/isth/ssc/collaboration/bleeding_type1_vwd. pdf per lo score 0-3 e shef.ac.uk/euvwd/bleed_score.htm per lo score -1. Dato che il BS è la somma di numerose variabili ordinali (i punteggi per ogni sintomo emorragico), la valutazione statistica del BS va interpretata con cautela e dovrebbe essere analizzata in termini di distribuzione piuttosto che di medie tra i gruppi. Allo stesso modo, stabilire i valori normali del BS rappresenta un problema, data la distribuzione non-continua dei valori. Tuttavia, a seconda dello score emorragico usato (lo 0-3 o il -1 score), i soggetti normali hanno score emorragici <3 (o <5 nelle femmine se viene usato lo score 0-3 ). Al momento non è ancora chiarito quale BS (lo 0-3 o il -1 ) sia da preferirsi nella pratica clinica, anche se lo 0-3 è stato formalmente validato in una coorte di portatori obbligatori ed il -1 è stato usato solo a scopi descrittivi. Score emorragico nella diagnosi di VWD tipo 1 Usando il criterio BS >3 nei maschi e >5 nelle femmine, la sensibilità del BS (64.3 %) nella diagnosi di VWD di tipo 1 era migliore di quella ottenuta usando il criterio più di due sintomi emorragici. Tabella 1. Score emorragico utilizzato nella valutazione dei sintomi emorragici nell International Multicenter Study (13) SCORE Sintomo Epistassi No o banale Presente Tamponamento, cauterizzazione Trasfusione di sangue, terapia sostitutiva Emorragie cutanee No o banale Petecchie o ecchimosi Ematomi Consulenza Emorragie da piccole ferite No o banale Presenti (1-5 episodi/ anno) Consulenza Emostasi chirurgica Emorragia cavo orale No o banale Presente Consulenza Chirurgia/Trasfusione di sangue Emorragie tratto gastroenterico No o banale Presente Consulenza Chirurgia/Trasfusione di sangue Emorragia post-estrazione No o banale Presente Sutura o tamponamento Trasfusione di sangue Emorragia post-chirurgia No o banale Presente Sutura o re-intervento Trasfusione di sangue Menorragia No o banale Presente Emorragia post-partum No o banale Presente,Terapia marziale Consulenza, estroprogestinici, terapia marziale Trasfusione di sangue, revisione cavità uterine, sutura Ematomi muscolari No o banale Presente Solo consulenza Trasfusione di sangue, isterectomia, revisione cavità uterina, terapia sostitutiva Isterectomia Chirurgia/Trasfusione di sangue/terapia sostitutiva Emartri No o banale Presente Consulenza Chirurgia/Trasfusione di sangue Assumendo tuttavia una prevalenza della VWD tipo 1 dell 1% (5), l aumento della sensibilità offerto dal BS è bilanciato dalla sua più bassa specificità, fornendo così valori predittivi positivi e negativi sovrapponibili per i due criteri diagnostici. Tuttavia, l utilizzo del BS piuttosto che del semplice criterio >2 sintomi emorragici sta nella sua possibilità di stabilire le probabilità (Likelihood ratio, LR) di VWD per ogni livello di BS. Usando le LR si può quantificare l aumento delle probabilità di avere la VWD in un paziente sulla base del BS. Questi dati sono stati forniti dall analisi dei dati dello studio MCMDM-1 Study (17), e dimostrano che la probabilità di VWD aumenta grosso modo esponenzialmente per ogni unità di incremento del BS. Così il BS appare particolarmente informativo per i valori estremi e la diagnosi di VWD appare improbabile per BS <0 e molto probabile per BS >4. Inoltre, dato che le LR 10 Focusemostasi

13 possono essere combinate, è possibile integrarle negli stessi dati quantitativi clinici e di laboratorio fornendo una più solida base alla diagnosi di VWD. Tabella 2. Score emorragico usato nello studio MCMDM-1 VWD SCORE Sintomo Epistassi - No o banali (<5) >5 o >10 Consulenza Tamponamento o cauterizzazione o antifibrinolitici Emorragie cutanee - No o banali (<1 cm) >1 cm senza trauma Consulenza Trasfusione di sangue o terapia sostitutiva o desmopressina Sanguinamenti da piccole ferite Emorragie cavo orale Emorragie gastroenteriche Emorragia post-estrazioni dentarie Emorragia post-chirurgia - No o banali (<5) >5 o >5 Consulenza Emostasi chirurgica - No Riferita almeno 1 Consulenza Emostasi chirurgica o antifibrinolitici - No Associate con ulcera, ipertensione portale, emorroidi, angiodisplasia No emorragia in almeno 2 estrazioni No emorragia in almeno 2 chirurgie Non eseguita o no emorragia dopo 1 estrazione Non eseguita o no emorragia in 1 procedura Emorragia in <25% di tutte le procedure Emorragia in <25% di tutte le procedure Spontaneo Emorragia in >25% di tutte le procedure; nessun provvedimento Emorragia in >25% di tutte le procedure; nessun provvedimento Menorragia - No Consulenza Antifibrinolitici, Estroprogestinici Emorragia Postpartum Ematomi muscolari No emorragia in almeno 2 parti Nessun parto o no emorragia in 1 parto Consulenza - No Post trauma; nessuna terapia Emartri - No Post trauma; nessuna terapia Sanguinamento SNC Revisione cavità uterina, Terapia marziale, Antifibrinolitici Spontaneo, nessuna terapia Spontaneo, nessuna terapia Emostasi chirurgica, trasfusione di sangue, terapia sostitutiva, desmopressina, antifibrinolitici Risutura o tamponamento Emostasi chirurgica o antifibrinolitici Revisione cavità uterina, terapia marziale Trasfusione di sangue o terapia sostitutiva o desmopressina Spontaneo o traumatico, trattato con Desmopressina o terapia sostitutiva Spontaneo o traumatico, trattato con desmopressina o terapia sostitutiva - No - - Subdurale, qualsiasi provvedimento Trasfusione di sangue o terapia sostitutiva o desmopressina Trasfusione di sangue o terapia sostitutiva o desmopressina Trasfusione di sangue o terapia sostitutiva o desmopressina Trasfusione di sangue o terapia sostitutiva o desmopressina Trasfusione di sangue o terapia sostitutiva o desmopressina o isterectomia Isterectomia Spontaneo o traumatico, richiedente chirurgia o trasfusione di sangue Spontaneo o traumatico, richiedente chirurgia o trasfusione di sangue Intracerebrale, qualsiasi provvedimento Focusemostasi 11

14 Score emorragico nei pazienti con VWD tipo 1 Un altra applicazione del BS è rappresentata dal suo uso nell analisi delle emorragie nei pazienti con VWD tipo 1, in particolare per identificare i determinanti dei sanguinamenti. Nello studio MCMDM-1 VWD, lo score -1 BS correla in modo lineare sia con i livelli di VWF o di FVIII: C (17). Anche piccole differenze di livelli di VWF sono associate con l aumento dei quintili di BS, indicando che i livelli di VWF possono aumentare il rischio emorragico, anche se non sostanzialmente ridotti. Dati preliminari riportano un associazione tra i tempi di chiusura con il Platelet Function Analyzer (PFA-100 ) e il BS (22). In 195 controlli normali, il BS era circa 0 sia nei maschi che nelle femmine e non mostrava una tendenza all aumento con il crescere dell età in contrasto con quanto osservato nei pazienti con VWD tipo 1, suggerendo così che ci sia un costante rischio emorragico durante l intera vita di questi pazienti. Le femmine con VWD hanno uno score maggiore dei maschi e circa il 20% dello score totale nelle donne in età fertile è dovuto alla menorragia. Infine, non c è correlazione tra BS e gruppo sanguigno. Kunicki et al. hanno usato una variante del BS 0-3 per analizzare l influenza di 5 aplotipi di glicoproteine piastriniche sul rischio emorragico nella VWD tipo 1 (23). A tale scopo sono stati valutati 14 propositi, 18 familiari affetti e 38 non affetti di famiglie arruolate nel progetto MCMDM-1 VWD. In queste famiglie il BS è risultato essere principalmente in relazione con i livelli di VWF, ma anche con l aplotipo ITGA2, caratterizzato da variazioni polimorfiche in posizione 807 e 1648 del gene dell integrina piastrinica α 2 β 1. La differenza significativa di BS osservata tra carrier e non carrier dell aplotipo potrebbe in parte spiegare alcune difficoltà nella differente diatesi emorragica nei pazienti con VWD tipo 1. L aplotipo ITGA2 è risultato, inoltre, essere associato anche con la severità della diatesi emorragica in 11 famiglie con VWD tipo 2 (24). Score emorragico nei pazienti con VWD tipo 3 I pazienti con VWD tipo 3 sono solitamente omozigoti o eterozigoti composti per mutazioni nel gene del VWF in contrasto con i pazienti con VWD tipo 1 in cui solitamente un solo allele è mutato. Questo spiega la severa riduzione o assenza di VWF nel plasma e nelle piastrine dei pazienti con VWD tipo 3 (8). I CO per VWD tipo 3 dovrebbero tuttavia essere genotipicamente simili ai pazienti con VWD tipo 1 dato che anche in essi un solo allele è mutato. Tuttavia, i CO di VWD tipo 3 sono in gran parte asintomatici e per questo motivo la VWD tipo 3 è considerato un disordine recessivo, anche se in rare occasioni i CO di tipo 3 VWD possono aver sintomi e soddisfare i criteri diagnostici di VWD tipo 1 (25,26). Usando il BS, recentemente abbiamo confrontato la severità dei sintomi emorragici in 70 CO per VWD tipo 3, 42 CO di VWD tipo 1 e 215 soggetti normali (27). I CO di tipo 3 hanno una storia emorragica nettamente meno severa dei CO di tipo 1, ma comunque distinguibile dai soggetti normali, avendo epistassi più severe, sintomi emorragici cutanei ed un maggior rischio di sanguinamento post-chirurgico, enfatizzando così ancora una volta l eterogeneità della VWD nella sua componente eterozigote. Score emorragico è predittivo del rischio emorragico È interessante capire se i pazienti con VWD e storia di sintomi emorragici severi siano a più elevato rischio di sanguinamenti durante le procedure invasive (ad es., estrazioni dentarie, chirurgia), dato che i livelli di VWF non hanno rilevanza nel guidare il trattamento anti-emorragico ottimale di questi pazienti. Nello studio MCMDM-1 VWD, Tosetto et al. (17) hanno valutato l associazione fra sintomi emorragici mucocutanei (epistassi, emorragie cutanee, menorragia) e la presenza di emorragia postchirurgica o post-estrattiva. Sorprendentemente, il BS mostrava un valore predittivo simile ali livelli di VWF per le emorragie post-estrattive, ma era superiore al livello di VWF nel predire il rischio emorragico post-chirurgico. Sebbene questi dati siano ottenuti retrospettivamente e quindi non immediatemente applicabili alla pratica clinica, essi suggeriscono che la profilassi anti-emorragica dovrebbe sempre essere considerata nei pazienti con VWD e BS aumentato. 12 Focusemostasi

15 Conclusioni e prospettive Lo score emorragico rappresenta un mezzo promettente nella valutazione clinica dei disordini emorragici, anche se al momento vi sono ancora dei limiti che devono essere superati prima di consigliarne l utilizzo esteso. Il BS si basa su una graduazione empirica dei sintomi e potrebbero essere scelti diversi criteri per definire tale graduazione. Ad esempio, diversi BS sono già stati applicati ad altre malattie emorragiche, come la piastrinopenia autoimmune o il difetto piastrinico tipo Quebec (28-30). Rimane quindi da accertare se lo score emorragico qui descritto sia o no superiore ad altri BS. Inoltre, il BS è potenzialmente soggetto a diversi limiti nella sua stima. La soglia oltre la quale un paziente cerca la consulenza medica rimane soggettiva, e probabilmente determina un aumento dello score in pazienti ansiosi con medici estremamente scrupolosi. Al contrario, pazienti che hanno sofferto di episodi gravi o potenzialmente minacciosi per la vita possono trascurare il verificarsi di sintomi di minore entità e, ancora, altri pazienti non sono in grado di ricordare in maniera affidabile sintomi avuti in passato. Inoltre, la riproducibilità del BS è sconosciuta, soprattutto tra i diversi osservatori, anche se una recente esperienza ha mostrato che l affidabilità nel definire come emorragico un soggetto usando un questionario è soddisfacente (31). A questo riguardo, la storia emorragica dovrebbe essere preferibilmente raccolta da un medico esperto, tramite colloquio diretto con il paziente piuttosto che con questionari completati dai pazienti da soli dato che questi ultimi risultano meno informativi nelle malattie lievi (32). Infine, il BS è stato usato principalmente negli adulti e la sua applicazione in ambito pediatrico necessita di ulteriori studi ad hoc. Studi futuri dovranno valutare la qualità diagnostica del BS in altri gruppi di pazienti con VWD e si dovrà procedere alla validazione prospettica in pazienti consecutivi riferiti per una valutazione emostatica (33). Tuttavia, va sempre ricordato che il BS non è un mezzo diagnostico esclusivo per la VWD ma piuttosto dovrebbe essere parte integrante del suo processo diagnostico assieme alla misura del VWF e all accertamento della natura ereditaria del difetto (34). Bibliografia 1. von Willebrand EA. Hereditar pseudohemophili. Finska Lakaresallskaptes Handlingar 1926; 672: Zimmerman TS, Edgington TS. Factor VIII coagulant activity and factor VIII-like antigen: independent molecular entities. J Exp Med 1973; 138: Ruggeri ZM. Old concepts and new developments in the study of platelet aggregation. J Clin Invest JT - The Journal of clinical investigation 2000; 105: Vlot AJ, Koppelman SJ, van den BeM, Bouma BN, Sixma JJ. 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16 lebrand disease (VWD) type 1 pedigrees. Blood 2004; 104: Kunicki TJ, Baronciani L, Canciani MT, Gianniello F, Head SR, Mondala TS, Salomon DR, Federici AB. An association of candidate gene haplotypes and bleeding severity in von Willebrand disease type 2A, 2B, and 2M pedigrees. J Thromb Haemost 2006; 4: Mannucci PM, Lattuada A, Castaman G, Lombardi R, Colibretti ML, Ciavarella N, Rodeghiero F. Heterogeneous phenotypes of platelet and plasma von Willebrand factor in obligatory heterozygotes for severe von Willebrand disease. Blood 1989; 74: Schneppenheim R, Krey S, Bergmann F, Bock D, Budde U, Lange M, Linde R, Mittler U, Meili E, Mertes G, et al. Genetic heterogeneity of severe von Willebrand disease type III in the German population. Hum Genet 1994; 94: Castaman G, Rodeghiero F, Tosetto A, Cappelletti A, Baudo F, Eikenboom JC, Federici AB, Lethagen S, Linari S, Lusher J, Nishino M, Petrini P, Srivastava A, Ungerstedt JS. Hemorrhagic symptoms and bleeding risk in obligatory carriers of type 3 von Willebrand disease: an International, multicenter study. J Thromb Haemost 2006; 4: Buchanan GR, Adix L. Grading of hemorrhage in children with idiopathic thrombocytopenic purpura. J Pediatr 2002; 141: McKay H, Derome F, Haq MA, Whittaker S, Arnold E, Adam F, Heddle NM, Rivard GE, Hayward CP. Bleeding risks associated with inheritance of the Quebec platelet disorder. Blood 2004; 104: Khellaf M, Michel M, Schaeffer A, Bierling P, Godeau B. Assessment of a therapeutic strategy for adults with severe autoimmune thrombocytopenic purpura based on a bleeding score rather than platelet count. Haematologica 2005; 90: Hedlund-Treutiger I, Revel-Vilk S, Blanchette VS, Curtin JA, Lillicrap D, Rand ML. Reliability and reproducibility of classification of children as bleeders versus non-bleeders using a questionnaire for significant mucocutaneous bleeding. J Pediatr Hematol Oncol 2004; 26: Bergmann MM, Jacobs EJ, Hoffmann K, Boeing H. Agreement of self-reported medical history: comparison of an in-person interview with a self-administered questionnaire. Eur J Epidemiol 2004; 19: Gluud C, Gluud LL. Evidence based diagnostics. BMJ 2005; 330: Tosetto A, Castaman G, Rodeghiero F. Evidence-based diagnosis of type 1 von Willebrand disease: a Bayes theorem approach. Blood 2008; 15; 111: Focusemostasi

17 Profilassi nei pazienti con malattia di von Willebrand Silvia Linari Agenzia per l Emofilia e Centro Regionale Riferimento Coagulopatie Congenite Dipartimento di Medicina e Chirurgia Generale e d Urgenza - Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi, Firenze Introduzione La malattia di von Willebrand (VWD) è la più frequente coagulopatia emorragica congenita (1, 2). La patologia è causata da un difetto quantitativo o qualitativo del fattore von Willebrand (VWF), una glicoproteina ad alto peso molecolare che gioca un ruolo fondamentale nel processo emostatico. Il VWF promuove l adesione piastrinica al sub-endotelio e l aggregazione piastrinica (3) e forma nel plasma un complesso non covalente col fattore VIII (FVIII) della coagulazione, proteggendolo dall inattivazione e dalla clearance (4). Nella maggior parte dei casi il difetto viene trasmesso in modo autosomico dominante, ma in alcuni casi è descritta anche una trasmissione autosomica recessiva (5). La VWD viene classificata in tre diversi fenotipi, che ne riflettono sostanzialmente la fisiopatologia: nel tipo 1 e nel tipo 3 si ha, rispettivamente, la parziale o virtualmente completa carenza del VWF, mentre nel tipo 2 è presente un difetto qualitativo del fattore stesso. La VWD tipo 2 viene, a sua volta, classificata in quattro sottotipi (2A, 2B, 2M, 2N) in base a caratteristiche specifiche dell espressione fenotipica (6) (Tabella 1). Le manifestazioni cliniche riflettono il duplice difetto emostatico: eccessivi e prolungati sanguinamenti post-traumatici, tipici delle coagulopatie, ed emorragie muco-cutanee, proprie delle piastrinopatie. Nel sesso femminile il sintomo più caratteristico è la menorragia mentre i sanguinamenti gastrointestinali, spesso legati ad un angiodisplasia, rappresentano una manifestazione anche pericolosa della VWD (7). Nelle forme più gravi, in cui si ha un deficit secondario significativo di FVIII, si possono manifestare emartri ed ematomi anche spontanei, come nell emofilia A. Due studi hanno infatti messo in evidenza che soggetti affetti dalla variante di tipo 3 hanno manifestato almeno un emartro rispettivamente nel 37% (8) e nel 45% (9) dei casi. Tabella 1. Classificazione della malattia di von Willebrand Tipo Trasmissione Meccanismo patogenetico Parametri di laboratorio VWF:RCo/ VWF:Ag VWF:RCo FVIII Ripa Multimeri VWF:Ag Tipo 1 AD Deficit quantitativo parziale di VWF R R N/R >0.7 R Presenti Tipo 2 AD, AR Alterazione qualitativa di VWF 2A Ridotta attività piastrino-dipendente N/R R N/R <0.7 R Assenti alti P.M. 2B Aumentata attività piastrinodipendente N/R R N/R <0.7 A Assenti alti ed intermedi P.M. 2M Ridotta attività piastrino-dipendente R R N/R <0.7 R Normali 2N Ridotta affinità per FVIII N N R >0.7 N Normali Tipo 3 AR Deficit completo di VWF R R R - R Assenti Legenda: AD, autosomico dominante; AR, autosomico recessivo; vwf, fattore von Willebrand; FVIII, fattore VIII; vwf: Ag, VWF antigene; vwf: RCo, vwf cofattore ristocetinico; Ripa, agglutinazione piastrinica indotta dalla ristocetina; R, riduzione; N, normalità; A, aumento; P.M., peso molecolare 15

18 Dal punto di vista terapeutico il trattamento della VWD prevede la correzione del difetto dell emostasi primaria e della coagulazione (10), mediante l impiego della desmopressina, che nei pazienti con difetto lieve o moderato induce la secrezione nel plasma di VWF e FVIII autologhi con conseguente transitorio incremento dei loro livelli circolanti (11), oppure di concentrati plasmaderivati che consentono una terapia sostitutiva allogenica. I concentrati di FVIII/ VWF rappresentano il trattamento di scelta per i pazienti affetti dalla variante di tipo 3 e 2B, dato che in questi ultimi la desmopressina può indurre una piastrinopenia transitoria; sono, inoltre, indicati nei tipi 1 e 2 che non rispondono alla desmopressina stessa o che presentano controindicazioni al suo impiego (12). Per essere impiegato nella VWD, un concentrato plasmaderivato di FVIII deve contenere VWF, essere stato sottoposto a trattamento di inattivazione virale ed essere stato impiegato in studi retrospettivi e prospettici di farmacocinetica ed efficacia in pazienti con questa specifica coagulopatia (10). I concentrati disponibili differiscono tra loro per il contenuto VWF, FVIII e pattern dei multimeri del VWF (Tabella 2). Dopo l infusione di un concentrato di VWF/FVIII si raggiungono elevate concentrazioni dei due fattori della coagulazione e, grazie all effetto stabilizzante del VWF esogeno, si ottiene un aumento significativo dell emivita del FVIII circolante. Per questo motivo, in seguito a ripetute infusioni si possono raggiungere livelli significativamente alti di FVIII con conseguente potenziale aumentato rischio tromboembolico nel caso, soprattutto, di presenza di altri fattori di rischio protrombotico (10,12). Pertanto, quando vengono effettuate ripetute infusioni di concentrati di FVIII/VWF per trattare un sanguinamento o in caso di profilassi post-chirurgica, è consigliabile un monitoraggio quotidiano dei livelli del FVIII, per mantenerlo tra 50 e 150 U/dl. I livelli minimi emostatici del cofattore ristocetinico del VWF (VWF: RCo) non sono definitivamente stabiliti, ma valori superiori a 30 U/dl sono associati ad un basso rischio di sanguinamento mucoso (13). Profilassi Nella recente pubblicazione sulle raccomandazioni italiane per il trattamento della VWD (14) viene preso in considerazione il possibile beneficio di una profilassi secondaria a lungo termine nei pazienti con fenotipi gravi, che presentano emartri ripetuti, sanguinamenti gastrointestinali recidivanti o epistassi frequenti in età infantile. I vantaggi della profilassi sono già stati acquisiti nell emofilia grave, dove l inizio precoce di un tale trattamento a lungo termine riduce il numero di emorragie e la comparsa di artropatia, con miglioramento della qualità di vita (15,16). Studi retrospettivi L esperienza più vasta di profilassi secondaria a lungo termine nella VWD appartiene alla Svezia (17), dove è stato condotto uno studio multicentrico, retrospettivo su 37 pazienti (20 donne e 17 uomini) affetti da varianti gravi (28 soggetti di tipo 3, 3 soggetti rispettivamente di tipo 1, 2A e 2B). L età media era di 33 anni (range 6-67 anni), mentre l età media all inizio della profilassi era di 13 anni (range 1-61 anni). Dei 37 pazienti 8 (22%) hanno iniziato la profilassi prima dei 5 anni, 10 (27%) tra 5 e 15 anni, i restanti 19 dopo i 15 anni di età. Il numero medio di anni in trattamento di profilassi era pari a 11, con un ampia variabilità (2-45 anni). Le indicazioni più frequenti per l inizio della profilassi erano gli emartri e/o Tabella 2. Concentrati di VWF/FVIII disponibili in Italia per il trattamento della malattia di von Willebrand Prodotto Industria farmaceutica Metodo di purificazione Metodo di inattivazione virale VWF:RCo/Ag (ratio) VWF:RCo/FVIII (ratio) Alphanate Alpha Therapeutics Cromatografia S/D + calore secco ad affinità Fanhdi Grifols Cromatografia S/D + calore secco ad affinità Immunate Baxter Cromatografia D + calore secco a scambio ionico Haemate P CSL Behring Precipitazioni multiple Pasteurizzazione Legenda: S/D, solvente/detergente (TNBP/polisorbato 80); D, detergente 16 Focusemostasi

19 le epistassi, più raramente i sanguinamenti gastrointestinali e le menorragie (Figura 1). Le indicazioni alla profilassi risultavano strettamente dipendenti dall età; infatti, nei pazienti più giovani, sotto i 5 anni, solitamente il trattamento era proposto per recidivanti gravi epistassi o emorragie del cavo orale, per le quali spesso era necessaria l ospedalizzazione ed il supporto trasfusionale; negli adulti, invece, gli emartri e l artropatia erano la manifestazione più rappresentata. Il trattamento di profilassi era definito come almeno 1 infusione settimanale per 45 settimane/anno. I dosaggi impiegati variavano da 12 a 50 UI (Unità Internazionali) di FVIII/kg (media di 24 UI), con una frequenza da 1 a 3 volte/settimana, schema simile a quello impiegato per l emofilia. Fino a metà degli anni 80 è stato utilizzato il prodotto AHF-Kabi, poi sostituito dall Haemate-P (CSL Behring, Marburg, Germania), il concentrato plasmaderivato pasteurizzato di FVIII/VWF, caratterizzato da un alto contenuto di VWF (rapporto VWF:RCo/FVIII=2.4) e un alta percentuale di multimeri ad alto peso molecolare. Haemate P negli oltre 25 anni di impiego clinico si è dimostrato estremamente efficace e sicuro rispetto alla trasmissione di possibili agenti patogeni (18). Il trattamento di profilassi ha consentito di ridurre significativamente il numero di sanguinamenti, passando da 11 emorragie/anno (range: 2-100) ad una sola emorragia/anno (range: 0-5); inoltre, i 12 bambini che avevano iniziato la profilassi prima dei 5 anni non avevano mai presentato emartri o sviluppato segni di artropatia. Tre pazienti affetti da VWD di tipo 3 avevano sviluppato anticorpi neutralizzanti il VWF (inibitori), due prima di iniziare la profilassi, uno durante un trattamento acuto; due di questi pazienti, diventati tolleranti, hanno poi proseguito la profilassi, mentre il terzo è passato ad un trattamento a domanda con concentrato ricombinante di FVIII. Nessun paziente ha presentato eventi tromboembolici. Negli ultimi anni, anche in Italia, la profilassi secondaria nella VWD ha iniziato ad essere proposta. Presso il Centro Emofilia di Milano è stato condotto uno studio per valutare l efficacia e la sicurezza di questo approccio terapeutico (19). Su un totale di 89 pazienti che avevano richiesto terapia sostitutiva nei 2 anni precedenti la valutazione, 11/89 (pari al 12%) erano stati inclusi in un programma di profilassi a lungo termine per sanguinamenti recidivanti a livello del tratto gastrointestinale (7 casi) o emartri (4 casi). Lo schema di trattamento prevedeva l infusione di 40 UI/kg di concentrato di FVIII ad alta (Alphanate, Fanhdi) od intermedia (Haemate P) purificazione 2 volte/settimana (in caso di emartri), o a giorni alterni (sanguinamenti gastrointestinali). Grazie alla profilassi 8 pazienti hanno pratica- Sanguinamenti gastrointestinali 11% Emartri 22% Menorragie 8% Altro 3% Epistassi + Emorragie del cavo orale 29% Epistassi+Emartri 27% Figura 1. Indicazioni alla profilassi in pazienti affetti da malattia di von Willebrand. Focusemostasi 17

20 mente risolto i sanguinamenti, mentre 3 hanno significativamente ridotto i giorni di ospedalizzazione e la richiesta di supporto trasfusionale. Rispetto al precedente periodo di trattamento a domanda, anche la dose totale annua di concentrato di FVIII impiegata risultava inferiore. Non sono stati descritti eventi avversi neppure in questo studio. Successivamente è stato condotto in Italia uno studio multicentrico retrospettivo sull impiego clinico di Haemate P in 100 soggetti affetti di VWD (20). Dodici pazienti (9 di tipo 3, 1 rispettivamente di tipo 1, 2B e 2M), con un età media di 34.5 anni (range: anni) sono stati trattati con 17 cicli di profilassi per prevenire emorragie recidivanti del tratto gastrointestinale (47%) o delle articolazioni (35%). I pazienti hanno ricevuto globalmente 5.60x106 UI di VWF:RCo in 1424 infusioni di Haemate P somministrate 3 volte (53%) o 2 volte (47%) a settimana con un eccellente risposta clinica. Il 70% era affetto dalla variante di tipo 3 ed ha ricevuto il 54% del concentrato totale infuso (Tabella 3) nel corso dei 4385 giorni di profilassi (media 201; range ) si sono manifestati solo 4 episodi emorragici; Haemate P è stato ben tollerato e non si sono avuti eventi avversi. Studi prospettici L esperienza svedese e le due esperienze italiane retrospettive hanno suggerito la necessità di una valutazione di costo/efficacia della profilassi in studi prospettici e di un confronto col trattamento a domanda. Con questo fine è stato disegnato uno studio italiano prospettico, multicentrico, controllato, randomizzato (PRO.WILL) dove si prevede di arruolare 24 pazienti con fenotipi gravi di malattia di VWD. I criteri di inclusione prevedono un livello di VWF:RCo <10 UI/dl e di FVIII< 20UI/dl, associati o meno ad un tempo di emorragia >15 minuti; i pazienti devono non rispondere alla vasopressina, avere sanguinamenti spontanei mucosi o articolari ed aver avuto nei 12 mesi antecedenti l arruolamento un emorragia spontanea che ha richiesto trattamento sostitutivo. Tutti i soggetti riceveranno una dose di carico di 40 UI/kg di VWF/FVIII plasmaderivato ad elevata purezza. I pazienti randomizzati nel gruppo di trattamento a domanda saranno trattati con una quantità Tabella 3. Caratteristiche e risposte dei pazienti con malattia di von Willebrand trattati con Haemate P in regime di profilassi Profilassi Emorragie gastrointestinali Emorragie articolari Altro Numero di pazienti Sesso (M/F) 2/3 2/2 2/1 Età (anni)* 59 (46-71) 42 (2-87) 35 (11-71) Peso (kg)* 70 (48-90) 68 (36-78) 50 (28-70) Numero di cicli di profilassi Durata (giorni)* 230 (92-730) 269 (30-365) 60 (36-730) Totale VWF: RCoUI VWF: RCo UI/kg/die* 60 (24-96) 72 (69-72) 86 (72-96) Cicli (infusioni/settimana) Tipo 1 1 (2/settimana) - - Tipo 2B 1 (3/settimana) - - Tipo 2M 3 (3/settimana) - - Tipo 3 1 (2-3/settimana) 4 (2/settimana) 1 (2/settimana) Tipo 3 1 (2/settimana) 2 (3/settimana) 2 (3/settimana) Tipo 3 Risposta clinica 1 (3/settimana) - - Eccellente/buona Moderata/scarsa - *I risultati sono espressi come media (valore minimo massimo) Focusemostasi

21 di concentrato tale da mantenere rispettivamente il livello di VWF:RCo >di 30 UI/dl in caso di emorragia mucosa o di 50 UI/dl per gli altri tipi di emorragia. I pazienti randomizzati nel gruppo di trattamento a profilassi, invece, riceveranno 40 UI/kg di FVIII/VWF a giorni alterni in caso di emorragia mucosa o ogni 3 giorni per altri tipi di emorragia (21). Inoltre, per comprendere pienamente il ruolo della profilassi nelle forme gravi della VWD si è costituito un gruppo di studio internazionale, il VWD Prophylaxis Network (VWDPN), di cui fanno parte 74 centri specialistici europei e nord americani, che seguono in totale 6208 pazienti affetti dalla patologia, dei quali 102 in profilassi (74.5% tipo 3, 17.6% tipo 2 e 7.8% tipo 1). I pazienti di tipo 3 tendono ad essere sottoposti a regime di profilassi più in Europa (28.7%) che negli Stati Uniti (12.2%) (p=0.0004), mentre l impiego della profilassi nei tipi 2 e 1 è rara ovunque. Le indicazioni alla profilassi sono sovrapponibili a quelle degli studi retrospettivi: emartri (40%), epistassi o emorragie del cavo orale (23%), sanguinamenti gastrointestinali (14%) e menorragie (5%). Il VWDPN ha proposto lo studio VWD International Prophylaxis (VIP) con diverse finalità: stabilire gli schemi di trattamento più idonei e gli effetti della profilassi sulla frequenza dei sanguinamenti, analizzare il rapporto costo/beneficio e la qualità di vita dei pazienti in base al programma terapeutico, valutare retrospettivamente la gestione clinica del post-partum in queste pazienti, ottenere dati sulla storia naturale delle emorragie del tratto gastroenterico. I criteri di inclusione per le valutazioni prospettiche sono la presenza di un fenotipo grave di malattia (tipo 3 o non responder alla desmopressina), con manifestazioni emorragiche articolari e/o mucose. I soggetti arruolati saranno trattati con dosi crescenti di concentrato di FVIII/VWF: da 50 UI/kg una volta/settimana a 3 volte/settimana. La scelta del prodotto per la terapia sostitutiva sarà a discrezione del clinico. Dopo l arruolamento, ogni paziente sarà seguito per almeno un anno (22). Conclusioni Dagli studi retrospettivi, purtroppo limitati, appare giustificato un trattamento di profilassi secondaria a lungo termine nella VWD nella maggior parte dei soggetti di tipo 3 ed in alcuni sottotipi diversi a fenotipo grave. La vasta esperienza della profilassi nell emofilia, alla quale tendiamo a riferirci, non può essere trasferita direttamente alla VWD e gli studi prospettici in corso consentiranno di comprendere meglio gli schemi di terapia più idonei e di avere una valutazione costo/beneficio della profilassi rispetto al trattamento a domanda nella VWD. Bibliografia 1. Rodeghiero F, Castaman G, Dini E. Epidemiological investigation of the prevalence of von Willebrand s disease. 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