MIASTENIA GRAVIS. II ruoto patogenetico di anticorpi anti-achr è suggerito da una serie di evidenze:

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1 MIASTENIA GRAVIS Definizione La miastenia gravis (MG) è una malattia acquisita caratterizzata clinicamente da una abnorme affaticabilità muscolare riportabile ad un disturbo autoimmunitario che si esprime a livello della giunzione neuromuscolare. Epidemiologia La MG ha una incidenza di 2-5 nuovi casi/ abitanti ed una prevalenza che va da 15 a 65 casi/ La malattia può esordire a qualsiasi età, anche se nelle femmine, in cui è più frequente (1,5: 1), tende a manifestarsi più precocemente con un picco di incidenza tra i 20 e i 30 anni rispetto ai maschi in cui il picco si situa tra i 50 e i 70 anni. Etiopatogenesi La MG, che può essere considerata un prototipo di malattia autoimmune, è dovuta ad autoanticorpi diretti contro il recettore nicotinico dell acetilcolina (AChR). E questo una glicoproteina costituita da 5 sub-unità (2 alfa, beta, gamma e delta), che si estende attraverso la membrana plasmatica e che, in seguito al legame con l acetilcolina (ACh), modifica la sua configurazione permettendo il flusso ionico e quindi l inizio della contrazione muscolare. Il determinante antigenico responsabile della produzione di auto-anticorpi nella MG è, nella maggior parte dei casi, una regione delta sub-unità alfa distinta dal sito legante l ACh. II ruoto patogenetico di anticorpi anti-achr è suggerito da una serie di evidenze: 1) il riscontro di elevati livelli di anticorpi anti-achr nel siero del 90% circa di pazienti con miastenia generalizzata e nel 70% circa dei pazienti con miastenia oculare; 2) transitorie manifestazioni cliniche di miastenia in nati da madri miasteniche con anticorpi anti-achr circolanti; 3) la possibilità di produrre un modello sperimentale di miastenia mediante la somministrazione di anticorpi anti-achr o di IgG ottenute da sieri di malati miastenici. Il mancato riscontro di anticorpi anti-achr in una piccola percentuale di miastenici è stato spiegato con: a) l'intimo legame dell anticorpo con il recettore, la conseguente sottrazione dal circolo e quindi l impossibilità di evidenziazione in circolo (così si potrebbe dare conto anche della non sempre perfetta correlazione tra titolo anticorpale e gravità della malattia); b) la presenza di anticorpi diretti contro determinanti antigenici a livello post-sinaptico diversi dall AChR (vedi anticorpi anti-reticolo sarcoplasmico, anti-miofibrille e antireticolina) o presenti a livello pre-sinaptico. Una tale evenienza darebbe ragione dell induzione di un quadro miastenico in animali trattati con siero di pazienti miastenici AChR negativi e troverebbe conferma dalla dimostrazione recente nel siero di questi pazienti di anticorpi che si legano a determinanti antigenici della placca neuromuscolare diversi dall AChR o ad anticorpi diretti contro AChR posti a livello presinaptico. 1

2 Un quesito essenziale riguarda il meccanismo con cui l anticorpo, che si lega a livello della giunzione neuromuscolare, determina una imperfetta funzionalità del recettore. E ipotizzabile più di un meccanismo: 1) blocco diretto o modifica della funzione dell AChR da parte dell anticorpo che previene il legame del mediatore con l AChR; 2) aumentata degradazione del recettore in seguito al legame con l anticorpo: questo infatti faciliterebbe l endocitosi e la distruzione lisosomiale del recettore; 3) danno recettoriale mediato dal complemento con semplificazione delle fessure sinaptiche. 2

3 TIMO Quale evento o fattore attiva la risposta immune nella miastenia e/o quali fattori inducono la produzione di anticorpi? Ci sono molti dati che suggeriscono che il timo svolga un ruolo di primo piano nella produzione di anticorpi anti-achr: - anomalie timiche sono presenti nell 80% di miastenici o come timoma (10%) o come iperplasia (70%); completa o parziale remissione clinica è osservata nei 2/3 dei pazienti dopo timectomia. - D altronde il timo sembra avere in sé tutto quanto occorre per la produzione di autoanticorpi (dallo stimolo alle cellule effettrici). Infatti molti ricercatori sostengono che la miastenia umana sia indotta nel timo con conseguente crossreazione a livello della giunzione - neuromuscolare. - Strutture AChR-simili sono state dimostrate, nel timo, a livello delle cellule mioidi e delle cellule epitelioidi; queste, in particolari condizioni (ad esempio infezioni virali), possono diventare la fonte primaria di autoantigeni e come tali essere presentate dalle cellule interdigitate ai linfociti T con conseguente attivazione del sistema immune. 3

4 Quadro clinico La MG è caratterizzata clinicamente da una ipostenia muscolare che: 1) si manifesta in seguito a contrazioni muscolari prolungate o ripetute e si attenua o scompare con il riposo, con conseguente tendenza a variare di gravità nel corso della giornata o da un giorno all altro o anche per periodi più lunghi (esacerbazioni e remissioni); 2) interessa tutti i muscoli scheletrici, più frequentemente quelli innervati dai nervi cranici ed in particolare i muscoli oculari estrinseci; 3) non si associa generalmente ai segni clinici (fascicolazioni, ipo/areflessia-tendinea, ipo/atrofia muscolare) ed elettromiografici tipici di denervazione. 4

5 ESORDIO La malattia si manifesta generalmente in maniera insidiosa, raramente in modo acuto. L esordio è nel 40-60% dei casi a carico dei muscoli oculari e nell % di questi vi è un successivo coinvolgimento di distretti muscolari innervati dagli altri nervi cranici, dei muscoli prossimali degli arti ed in alcuni casi anche dei muscoli addominali ed intercostali. Sulla base della distribuzione dell ipostenia muscolare e dell evoluzione, si distinguono alcune forme cliniche di MO (Osserman e Genkins, 1971): I miastenia oculare pura, benigna; IIA miastenia generalizzata senza segni bulbari, benigna; IIB miastenia generalizzata con segni bulbari, a lenta evoluzione; III miastenia generalizzata con segni bulbari, a rapida evoluzione; IV miastenia tardiva grave con alto rischio di paralisi respiratoria. Questa una classificazione che da un idea delle varie possibilità d evoluzione della sintomatologia miastenica. E infatti difficile, se non si tiene conto di altri parametri, sostenere che una forma oculare resterà tale o non evolverà e in quest ultimo caso come evolverà. Più recentemente è stata proposta una classificazione della MG che tiene conto non solo della distribuzione dell ipostenia, ma anche dell età d esordio e della presenza o meno di patologia timica. 5

6 .Classificazione della miastenia gravis (in rapporto all età d esordio e alla patologia timica). Da: Newsom-Davis, 1984; modificata. Sesso (M:F) Ab-anti AChR HLA sierici Miastenia oculare 3:1 +? Miastenia generalizzata: a) senza timoma ad esordio <40 anni 1: Al, B8, Dr3 ad esordio > 40 anni* 1:1 + A3, B7, DR2 b) con timoma 1:1 + + A2 *II titolo degli autoanticorpi organo-specifici è alto. Frequente è infatti il riscontro in questi casi di altre patologie autoimmuni associate, quali l artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico, la sarcoidosi, la tiroidite di Hashimoto ed altre. 6

7 Una particolare forma di miastenia è quella che si osserva nel 1-2% dei figli di madri miasteniche e che va sotto il nome di miastenia neonatale transitoria. E dovuta al passaggio di anticorpi anti-achr attraverso la barriera placentare. La sintomatologia è caratterizzata essenzialmente da: ipotonia generalizzata; risposta assente o torpida al riflesso di Moro; disturbi della suzione, deglutizione, respirazione. Tali sintomi si manifestano in genere precocemente e si protraggono mediamente per circa un mese; in alcuni casi la sintomatologia esordisce più tardi (nella prima settimana) per cui è opportuno tenere sotto stretta osservazione questi neonati. Una terapia con anticolinesterasici, è necessaria solo nelle forme più gravi. 7

8 Protocollo diagnostico La diagnosi di MG è generalmente proposta dalla storia clinica, ma va confermata attraverso l esecuzione di un protocollo diagnostico che prevede test farmacologici, indagini elettroneuromiografiche, immunologiche e radiologiche. I criteri diagnostici infatti sono essenzialmente: anamnestico: ptosi e/o diplopia dopo lettura, progressiva difficoltà a deglutire o masticare durante il pasto, difficoltà nella parola dopo un lungo discorso, sono tra i sintomi più frequentemente riferiti; clinico: esauribilità muscolare a livello oculo-cranio-somatico; anormale affaticabilità dopo attività muscolare ripetuta o continua e che migliora col riposo. farmacologico (test al Tensilon): l iniezione di bromuro di edrofonio (Tensilon), un anticolinesterasico ad azione rapida e fugace, determina un miglioramento del quadro clinico e/o elettroneuromiografico. Allo scopo si iniettano per via endovenosa in 15 sec 2 mg di edrofonio e si valuta il miglioramento di uno o più segni clinici (ptosi, diplopia ecc.) o la reversibilità della risposta decrementale in corso di stimolazione sovramassimale a bassa frequenza; se non vi è alcuna risposta entro sec, si iniettano lentamente gli altri 8 mg. Da tenere presente la falsa negatività che si ha nelle forme oculari; elettrofisiologico: a) test di stimolazione ripetitiva: decremento superiore al 10% dell ampiezza del potenziale muscolare composto dalla prima alla quinta risposta dopo stimolazione sopramassimale di un nervo motore a bassa frequenza (3-5 stimoli al sec), 3 dopo la fine di una stimolazione tetanica (20-50 stimoli al sec) o di uno sforzo volontario massimale (prova di Desmedt); b) EMG a singole fibre: presenza di blocchi delle trasmissioni. immunologico: presenza di anticorpi anti-achr; incremento di linfociti T suppressor (T8) rispetto a T helper (T4) con decremento del rapporto T4/T8; radiologico: evidenza, in alcuni casi, di iperplasia timica o timoma alla TAC del mediastino anteriore. E opportuno prelievo bioptico dell eventuale massa riscontrata. Diagnosi differenziale: Questa si pone essenzialmente con le sindromi miasteniche, in particolare la sindrome di Lambert-Eaton e quella indotta da farmaci, e, più raramente, con la miopatia oculofaringea e l oftalmoplegia plus. La stabilità del quadro clinico e le caratteristiche istopatologiche della biopsia muscolare aiutano a differenziare queste ultime dalla MG; lo studio elettroneuromiografico diviene dirimente nella sindrome di Lambert-Eaton. Decorso e prognosi Il decorso della malattia è cronico progressivo, talora con gravi esacerbazioni. E generalmente difficile formulare un giudizio prognostico data l imprevedibilità del decorso, soprattutto nei primi anni. La possibilità di un improvvisa insufficienza respiratoria è comunque un evenienza da tener in conto: a tal proposito va precisato come per merito della terapia intensiva la percentuale di decessi sia passata dal 33% nel periodo al 12% in quello

9 Terapia La terapia della MG deve mirare essenzialmente a: 1) migliorare la trasmissione colinergica; 2) inibire la produzione e/o rimuovere dal circolo gli anticorpi anti- AChR; 3) controllare le funzioni vitali in caso di grave crisi miastenica. I1 primo obiettivo può essere raggiunto mediante l uso di anticolinesterasici, mentre il secondo richiede l impiego di cortisonici e/o immunosoppressori e l applicazione della plasmaferesi e/o della timectomia. La respirazione assistita e l alimentazione per sondino naso-gastrico o parenterale sarà invece necessaria nelle gravi crisi miasteniche. Anticolinesterasici. Sono farmaci che migliorano la trasmissione colinergica inibendo la degradazione dell ACh da parte dell acetilcolinesterasi a livello dello spazio sinaptico. Quelli utilizzati a scopo terapeutico sono essenzialmente: a) piridostigmina bromuro: MESTINON la dose può variare da 30 mg presi ogni sei ore fino a mg assunti ogni 3-4 ore; b) neostigmina metilsolfato: viene utilizzata prevalentemente nel decorso post-operatorio (come dopo una timectomia) o quando è impossibile la deglutizione. E somministrata per via intramuscolare alla dose di 0,5-1 mg Questi farmaci migliorano la qualità della vita del paziente, ma raramente portano alla completa scomparsa del sintomi e talora sono del tutto inefficaci (vedi miastenia oculare). Il trattamento deve essere rigorosamente controllato onde evitare pericoli dell eventuale sovradosaggio responsabile delta cosiddetta crisi colinergica.. Cortisonici. Agiscono riducendo la produzione di anticorpi anti- AChR. Vengono utilizzati nei casi di MG generalizzata, ma anche nella MG oculare resistente agli anticolinesterasici. II farmaco che meglio risponde alle esigenze terapeutiche è il prednisone. Il protocollo terapeutico prevede di iniziare con una posologia di 0,2 mg/kg/die per aumentarla di 0,1 mg/kg ogni 2 giorni, fino al dosaggio pieno di 1,4 mg/kg/die, in unica somministrazione al mattino. Raggiunto il risultato terapeutico si inizia la riduzione della posologia per passare rapidamente alla terapia di 1,4 mg/kg a giorni alterni e poi, lentamente, alla dose minima di prednisone che consenta di mantenere il vantaggio terapeutico ottenuto con il dosaggio pieno. Corticotropine. L ACTH, ma più ancora i suoi analoghi, quali il tetracosactide esacetato e l alsactide, possono essere usati nel trattamento delle forme severe e non responsive di miastenia e delle crisi miasteniche, alla dose di 100 U al giorno per via intramuscolare, con risultati non superiori a quelli ottenibili con il prednisone. Pertanto, l uso delle corticotropine è accessorio e può essere limitato alla stimolazione surrenalica quando la posologia del prednisone viene ridotta a meno di 0,3-0,4 mg/kg a dì alterni dopo un lungo trattamento prednisonico ad alto dosaggio. Immunosoppressori non steroidei. Vengono impiegati nei pazienti con MG severa sempre in associazione con altre terapie, quando i risultati non sono sufficientemente soddisfacenti. L azatioprina é il farmaco più utilizzato in ragione soprattutto della sua migliore tollerabilità. La dose giornaliera, somministrata per os, varia tra 2,5 e 3,5 mg/kg/die. 9

10 Altri citostatici o agenti alchilanti quali il methotrexate, la ciclofosfamide ENDOXAN e il clorambucil sono stati proposti senza però che alcuno studio abbia dimostrato la migliore efficacia (o una maggiore tollerabilità) di alcuno di essi rispetto alla azatioprina. Va infine menzionata la ciclosporina A somministrata per via orale ad una dose compresa tra i 2 e i 10 mg/kg/die. 10

11 Plasmaferesi. Trova la sua indicazione terapeutica nel trattamento delle crisi miasteniche, quando in breve tempo si ha necessità di ridurre drasticamente il titolo anticorpale anti-achr. Si consiglia allora un protocollo di scambi abbondanti (2 litri di plasma al giorno) fimo ad ottenere il superamento della crisi, senza sospendere la terapia farmacologica in corso. Può essere utilizzata anche in soggetti con malattia invalidante non responsivi ad altra terapia. In questo caso si attua un protocollo di scambi a giorni alterni per un periodo di giorni associando prednisone o azatioprina. Immunoglobuline ad alte dosi. È una terapia che viene attuata da alcuni anni in quelle condizioni di mancata risposta alla somministrazione di anticolinesterasici e/o cortisonici ed in cui è difficile eseguire la plasmaferesi. Si somministrano, per via endovenosa, alle dosi di 0,5 mg/kg/die per 5 giorni. Timectomia. E una terapia efficace soprattutto in assenza di timoma. Se invece il timoma è presente, l efficacia è minore ma l intervento deve essere ugualmente eseguito per evitare i rischi di invasione mediastinica. In generale, la maggior parte dei pazienti affetti da miastenia può trarre giovamento dal trattamento chirurgico, ma la massima efficacia si ha in età comprese tra i 10 e i 50 anni. Attualmente il 46% circa dei casi operati in USA di timectomia senza timoma ha una completa remissione della miastenia alcuni anni dopo l intervento, il 44% invece ha completa remissione con l assunzione di qualche medicamento. Il rimanente 10% dei casi ha comunque ottenuto un miglioramento della sintomatologia dall associazione timectomia + terapia radiante post-chirurgica + terapia farmacologica. 11

12 Emergenze II paziente miastenico in trattamento farmacologico può andare incontro ad un improvviso peggioramento della sintomatologia con impegno della muscolatura intercostale e diaframmatica tale da configurare una vera e propria emergenza Tale condizione può essere riconducibile a due meccanismi patogenetici diversi: 1) ridotta stimolazione degli AChR da insufficiente dosaggio degli anticolinesterasici (crisi miastenica), quale può aversi in seguito ad infezioni, interventi chirurgici o rapido inserimento nello schema terapeutico di steroidi; 2) aumentata stimolazione degli AChR da sovradosaggio farmacologico o da maggiore sensibilità recettoriale, con conseguente iperfunzione colinergica (crisi colinergica). Questo determina una astenia muscolare generalizzata, simile a quella da crisi miastenica, cui si associano fascicolazioni, crampi muscolari e segni e/o sintomi neurovegetativi quali: lacrimazione, scialorrea, sudorazione, dolori addominali, vomito, diarrea, dispnea, broncorrea. In entrambe le situazioni il trattamento della crisi é sovrapponibili e richiede: 1) mantenimento delle funzioni respiratorie ricorrendo, se necessario, all intubazione oro-tracheale; 2) riduzione posologica di tutti i farmaci assunti, data la maggiore farmaco-sensibilità del paziente in crisi; 3) esecuzione del test al tensilon: un miglioramento clinico depone per una crisi miastenia, mentre un peggioramento per una crisi colinergica; 4) in caso di test dubbio, questo va ripetuto dopo aver sospeso la terapia anticolinesterasica per almeno 72 ore. 12

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14 SINDROME MIASTENICA DI LAMBERT-EATON Definizione La sindrome miastenica di Lambert-Eaton (LEMS) è un disordine caratterizzato clinicamente da ipostenia ed affaticabilità muscolare riportabili ad una riduzione dei quanta di acetilcolina (ACh) liberati a livello della placca neuro-muscolare. Etiopatogenesi E un disordine autoimmune dovuto ad anticorpi diretti contro i canali del calcio voltaggio-sensibili sulla membrana presinaptica della giunzione neuro-muscolare. E associato nel 70% dei casi a tumori, rappresentati, per 1 80% dal carcinoma a piccole cellule del polmone; può trovarsi comunque anche in associazione con altre malattie autoimmuni, quali l artrite reumatoide, La sindrome di Sjogren, l anemia pemiciosa, l ipotiroidismo, l ipertiroidismo, la malattia celiaca. Quadro clinico I principali sintomi e/o segni clinici della LEMS sono costituiti da: - ipostenia a carico dei muscoli assiali del tronco e prossimali degli arti (raro ed in genere transitorio il coinvolgimento dei muscoli cranici), presente a riposo, che si riduce nel corso dell attività neuromuscolare; - ipo o areflessia a riposo seguita da recupero dei riflessi tendinei dopo esercizio; - frequente disautonomia. Protocollo diagnostico II riscontro di una ipostenia muscolare che migliora con l attività ed eventualmente la presenza di una neoplasia polmonare sono elementi che indirizzano verso la diagnosi di LEMS. Una conferma in tal senso verrà data dalle indagini elettrofisiologiche: a) test di stimolazione ripetitiva: incremento dell ampiezza del potenziale muscolare composto con le frequenze medie ed elevate (con quelle basse invece può diminuire); b) EMG a singole fibre: presenza di blocchi che si riducono alle alte frequenze. Molto spesso però la sintomatologia muscolare precede, anche di alcuni anni, la manifestazione polmonare. In questi casi la diagnosi differenziale va posta con una polimiosite o con una distrofia dei cingoli: le indagini elettrofisiologiche dirimeranno ogni dubbio. Opportuno diventa allora uno studio radiologico del torace, ripetuto nel tempo, ed eventualmente una broncoscopia con esame citologico. Decorso e prognosi E in funzione della patologia di base; nelle forme idiopatiche il decorso è cronico progressivo con modesta-discreta disabilità. 14

15 Terapia Questa deve mirare a: 1) rimuovere e/o controllare l eventuale patologia di base. Nel caso della LEMS paraneoplastica la rimozione del tumore (tener conto del rischio anestesiologico!) così come la chemioterapia e/o la radioterapia non sempre migliorano la sintomatologia ipostenica. Nelle forme secondarie non neoplastiche va effettuata una terapia della patologia di base. 2) Migliorare la forza muscolare attraverso un incremento del release di ACh. A questo scopo sono stati utilizzati alcuni farmaci, quali: a) guanidina, alla dose di mg/kg/die con risultati soddisfacenti sulla forza e sulla resistenza alla fatica; tuttavia il farmaco ha numerosi effetti collaterali, alcuni gravi e potenzialmente fatali, legati alla mielotossicità e nefrotossicità, che ne limitano fortemente l impiego; b) 3,4 diaminopiridina: questo farmaco agisce prolungando l attivazione del canale del Ca + + e quindi facilitando il release di ACh calcio-dipendente. La dose è di mg/die.gli effetti collaterali sono minimi. Data la riconosciuta patogenesi autoimmune della LEMS sono stati utilizzati anche immunosoppressori, quali l azatioprina e cortisonici. Attualmente la terapia di scelta della LEMS paraneoplastica si fonda sull associazione di prednisone (0,5 mg/kg a giorni alterni), azatioprina (1,5-2 mg/kg/die) e 3,4 diaminopiridina (75 mg/die). Dopo il miglioramento clinico, che è generalmente graduale, la dose di prednisone può essere progressivamente, ma lentamente, diminuita fino a stabilire una dose minima di mantenimento. 15

16 SINDROMI MIASTENICHE CONGENITE Sotto tale denominazione sono raggruppate alcune affezioni ereditarie causate da un alterata trasmissione a livello della giunzione neuromuscolare riportabile a meccanismi patogenetici diversi non autoimmunitari, che presentano le seguenti caratteristiche: a) trasmissione autosomica recessiva e, talora, dominante; b) esordio generalmente alla nascita; c) quadro clinico di ipostenia ed affaticabilità muscolare sovrapponibile a quello della MG, anche se con pattern differente tra le vane forme; d) assenza di anticorpi anti-achr in circolo; e) responsività variabile agli anticolinesterasici. 16

17 Sindromi miasteniche complete. Meccanismo patogenetico Ereditarietà Esordio Quadro clinico Terapia 1. Deficit di sintesi e/o mobilizzazione dell ah Autosomica recessiva nascita Ptosi, disfagia ed ipostenia generalizzata fluttuanti, talora ipoventilazione con Discreta risposta agli anticolinesterasici 2. Deficit di AChE giunzionale Autosomica recessiva 3. Sindrome da canale lento Autosomica dominante 4. Deficit giunzionale di AchR Autosomica recessiva nascita variahile nascita apnea. Ptosi fluttuante, strabismo intermittente, ritardo motorio; e successivamente, ipostenia generalizzata ed abnorme affaticabilità muscolare. Modesta ptosi, occasionale diplopia, selettivo interessamento dei muscoli cervicali, scapolari ed estensori delle dita. Oftalmoparesi, grido flebile, difficoltà di alimentazione ed ipotonia in periodo neonatale; successivamente ipo.stenia ed abnorme affaticabilità muscolare. Buona risposta a! prednisone a giomi alterni Discreta risposta al prednisone a giorni alterni Discreta risposta agli anticolinesterasici 17

18 BOTULISMO Il botulismo è un intossicazione di origine alimentare, spesso mortale, determinata dall ingestione di cibi contenenti la tossina botulinica che, inibendo il release di ACh a livello della giunzione neuro-muscolare, determina una grave e prolungata paralisi dei muscoli oculo-craniosomatici. Etiopatogenesi La tossina botulinica e prodotta dal Clostridium botulinum, un germe anaerobico obbligato, sporigeno. Si distinguono 8 tipi di botulino: quelli patogeni per l uomo sono comunque i tipi A, B ed E. La tossina si fissa alla giunzione neuro-muscolare dove esplica la sua azione di tipo curaro-simile inibendo il release di ACh. Non attraversa la barriera emato-encefalica: questo si può verificare solo nel caso di una gravissima intossicazione. Quadro clinico I primi sintomi sono quelli di una intossicazione alimentare con vomito, diarrea, dolori addominali e secchezza delle fauci. Dopo alcune ore si manifesta la compromissione dei muscoli oculari, dapprima di quelli intrinseci e poi di quelli estrinseci (midriasi, anisocoria, strabismo, ptosi), cui segue, più o meno rapidamente, quella dei muscoli bulbari (disartria, disfagia, disfonia) e poi dei muscoli del collo e degli arti ed infine di quelli respiratori. Quasi costantemente vi è compromissione della muscolatura liscia, intestinale e vescicale (stipsi e ritenzione urinaria ostinate), e dell attività secretoria a livello congiuntivale, salivare (mucose secche) ecc. Non vi è compromissione delle funzioni corticali né della sensibilità; i riflessi osteo-tendinei possono essere normali o anche assenti. Va tenuta presente la possibilità di una forma di botulismo infantile: questa si manifesta generalmente ad 1 anno di vita ed è riportabile ad una crescita del Clostridium botulinum nel tratto gastro-intestinale dell infante con successivo cronico assorbimento di piccole quantità di tossina. La sintomatologia è caratterizzata da improvvisa ipotonia, ipostenia generalizzata, disfagia, ptosi, scarsa reattività pupillare e talora dispnea. Protocollo diagnostico Il dato anamnestico (ingestione di alimenti conservati, inscatolati o insaccati, consumati senza cottura), la compromissione precoce della muscolatura oculare con rapida progressione agli altri gruppi muscolari ed i reperti EMG sono gli elementi che supportano questa ipotesi diagnostica. La conferma verrà dall isolamento del Clostridium botulinum dagli alimenti sospetti e/o dal contenuto intestinale del paziente e dalla dimostrazione, mediante inoculazione in cavie, della presenza della tossina nel siero e/o nelle feci. Decorso e prognosi Sono in funzione della rapidità diagnostica e dell intervento terapeutico: generalmente la remissione della sintomatologia é tanto più precoce quanto più prontamente é stata istituita una terapia adeguata. Nei casi in cui questo non è stato attuato o la quantità di tossina assorbita era eccessiva, la morte sopraggiunge per insufficienza respiratoria e/o cardiopolmonare. 18

19 Terapia Essa deve mirare essenzialmente a: a) rimuovere la tossina botulinica dal tratto gastro-intestinale: può essere utile, nelle prime fasi, l uso di emetici o una lavanda gastrica (evitare preparati a base di magnesio!) e di purganti; b) neutralizzare la tossina circolante: siero polivalente antibotulinico a dosi generose ( U.I.., endovena, ogni 4 ore) da proseguire sino alla scomparsa della sintomatologia. Non appena Ia tossina è stata tipizzata, si può usare l antisiero specifico. Tenere presente la possibilità di manifestazioni anafilattiche; c) favorire la trasmissione neuro-muscolare: questo è un obiettivo difficile da raggiungere. Si è visto infatti che gli anticolinesterasici non sono utili e che la guanidina cloridrato (15-40 mg/kg/die) e la 4- aminopiridina ( mg/die) possono talora migliorare la forza muscolare ma non la funzione respiratoria; d) assicurare le funzioni respiratorie: questo rende necessario ed opportuno il ricovero immediato del paziente presso un reparto di rianimazione in modo da poter rapidamente intervenire con intubazione endo-tracheale. 19