P53 (Tumor Suppressor Gene)

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2 P53 (Tumor Suppressor Gene) Mutata (inattivata) in più del 60% di tutti i tumori umani P53 regola (attiva o reprime) la trascrizione di più di 50 differenti geni La quantità di P53 attivata aumenta rapidamente quando c è un danno al DNA o si accumulano prodotti intermedi della riparazione

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4 Tre tipi di cellule con diversa durata ciclo cellulare: Cellule molto specializzate che hanno perso la capacità di dividersi e si trovano in fase Gz, irreversibile. Le cellule molto specializzate come le cellule nervose, le cellule muscolari, i globuli rossi hanno perso per sempre la capacità di dividersi Cellule differenziate che normalmente non si dividono, ma lo possono fare in risposta ad uno stimolo appropriato, per esempio le cellule del fegato che si trovano in fase G0 ma che possono tornare in G1 Cellule attivamente proliferanti come le cellule staminali. Hanno le fasi G1, S, G2 e Mitosi tutte le cellule che possono proliferare, cioè le cellule embrionali e le cellule staminali nei tessuti epiteliali e nel midollo osseo (globuli rossi e bianchi), le cellule germinali maschili.

5 APOPTOSI: è una opzione possibile per la Cellula apoptosi L apoptosi si manifesta con alterazioni tipiche della cellula che ne sta attuando il programma genetico L apoptosi viene spesso attivata in risposta ad una situazione di danno che permane e che non riesce ad essere compensata risposta allo stress restare e funzionare transdifferenziare ipertrofia crescere e dividersi dedifferenziare

6 Le cellule di un organismo multicellulare pur avendo gli stessi geni, sono in grado di rispondere a segnali di differenziamento in modo variabile. Le cellule sono plastiche, sono in grado di eseguire la loro funzione specializzata pur mantenendo la capacità di adattarsi ai cambiamenti ambientali. Questo si realizza attraverso molteplici meccanismi che coinvolgono la regolazione diretta dello stato della cromatina in risposta a stimoli. E ancora poco conosciuto come le vie di trasduzione del segnale possano comunicare direttamente con cromatina per cambiare il paesaggio epigenetico, ma è sempre più evidente la possibilità che la cromatina agisca come sito di integrazione e di stoccaggio dei segnali. Nei mammiferi, le informazioni comunicate agli organi sensoriali sono trasmessi al sistema nervoso centrale, in cui l'informazione viene elaborata e convertita in una risposta fisiologica. A livello cellulare, le cascate di signalling trasmettono messaggi tramite proteine effettrici che raggiungono il nucleo, dove opportuni fattori di trascrizione attivano/inibiscono l espressione genica. Questo evento può essere di natura transitoria, ad esempio quando una cellula deve rispondere ad un evento acuto e poi tornare al suo precedente stato stazionario. Emerging roles for chromatin as a signal integration and storage platform - Nat Rev Mol Cell Biol Apr;14(4): doi: /nrm Badeaux AI, Shi Y.

7 Gli esosomi: vescicole liberate da cellule sia normali che patologiche per trasferire RNA e proteine ad altre cellule Gli esosomi si liberano gemmando dalla membrana plasmatica con il concorso delle GTPasi Rab Gli esosomi contengono proteine di secrezione, molecole della superficie cellulare come antigeni umani leucocitari, antigeni tumore-associati, citochine coinvolte nella regolazione immunitaria, e molecole di RNA (sia mrna che microrna) Gli esosomi possono giocare un ruolo importante nella formazione delle metastasi generando un microambiente specializzato che si forma nei siti di metastasi future e promuove la sopravvivenza e la conseguenza di cellule tumorali disseminate Metastasis: Exosomes drive premetastatic niche formation - Gemma K. Alderton - Nature Reviews Cancer 12, 447, doi: /nrc3304 Melanoma exosomes: messengers of metastasis - Somasundaram e Herlyn - Nature Medicine, 18, , doi: /nm.2775

8 Metastasis: Exosomes drive premetastatic niche formation - Gemma K. Alderton - Nature Reviews Cancer 12, 447, doi: /nrc3304 Melanoma exosomes: messengers of metastasis - Somasundaram e Herlyn - Nature Medicine, 18, , doi: /nm.2775 Gli esosomi del melanoma sono messaggeri per l'angiogenesi e l'invasione metastatica, preparano nel midollo osseo, nei polmoni, nei linfonodi ed in altri organi siti di metastasi nicchie per la crescita del tumore, inducendo infiammazione tissutale, aumentando la permeabilità vascolare e la promozione di altri eventi pro-angiogenici Gli esosomi del melanoma contribuiscono all invasione metastatica trasportando proteine che indirizzano le cellule del midollo osseo verso un fenotipo prometastatico, con promozione di eventi proangiogenici e modificazione della matrice extracellulare nei siti premetastatici Gli esosomi potrebbero essere utilizzati per identificare i pazienti a rischio di sviluppare metastasi, ed il processo di produzione di esosomi potrebbe produrre nuovi bersagli per la terapia antimetastatica

9 TNF-α = fattore di necrosi tumorale-α

10 Gli esosomi vescicole che sono liberate dalle cellule da strutture multivescicolari o dalla membrana plasmatica. La maggior parte, se non tutti, i tipi cellulari rilasciano vescicole extracellulari, che quindi entrano in circolazione nei fluidi corporei. Queste vescicole contengono un sottoinsieme di proteine, lipidi ed acidi nucleici che sono derivati dalla cellula madre. Si pensa che le vescicole extracellulari abbiano un ruolo importante nella comunicazione intercellulare, sia a livello locale che sistemico, in quanto permettono di trasferire il loro contenuto (tra cui proteine, lipidi e their contents, including proteins, lipids and RNAs, between cells. RNA) tra le cellule. Gli esosomi sono coinvolti in numerosi processi fisiologici, e le vescicole provenienti dalle cellule immunitarie e non-immunitarie svolgono ruoli importanti nella regolazione immunitaria. Sono in sviluppo e si stanno testando clinicamente terapie basate su vescicole per il trattamento delle malattie infiammatorie, malattie autoimmuni e il cancro. Dato l'enorme potenziale terapeutico delle vescicole extracellulari, questa recensione si concentra sul loro ruolo nel modulare le risposte immunitarie, così come le loro potenziali applicazioni terapeutiche. Feb 2014

11 Ago 2014 Prove convincenti dimostrano che le vescicole consentono lo scambio di informazioni complesse e sta diventando chiaro che i diversi tipi di vescicole secrete coesistono, con diverse origini intracellulari e modalità di formazione, e quindi probabilmente diverse composizioni e funzioni. Gli esosomi sono un sottotipo di vescicole secrete. Essi si formano all'interno delle cellule eucariotiche in compartimenti multivescicolari, e sono secreti quando questi compartimenti si fondono con la membrana plasmatica.

12 Endosomal Sorting Complex Required for Transport (ESCRT) machinery Biogenesi e secrezione di esosomi. Schema dell'origine e rilascio di esosomi da parte delle cellule eucariotiche. Gli esosomi si formano come ILV per gemmazione in endosomi precoci e MVB. Diverse molecole sono coinvolte nella biogenesi di ILV, quali i macchinari ESCRT, lipidi (quali ceramide) e le tetraspanine. Non è ancora chiaro se questi meccanismi agiscono contemporaneamente sulla stessa MVB o su differenti MVB. Il destino di MVB può essere la fusione con i lisosomi o la fusione con la PM, che consente l'uscita del loro contenuto nell'ambiente extracellulare. Diverse proteine Rab (Rab11, RAB27 e RAB35) hanno dimostrato di essere coinvolte nel trasporto di MVB alla PM ed alla secrezione degli esosomi. In questa review si propone che queste proteine possano agire su diversi MVB. Inoltre, le proteine SNARE sono probabilmente coinvolte nella fusione dei MVB con la PM. Altri tipi di vescicole secrete che gemmano direttamente dalla membrana plasmatica sono spesso chiamate microvescicole, o microparticelle, due parole che sono a volte utilizzate per tutti i tipi di vescicole EV.

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14 APOPTOSI è una morte cellulare programmata, esecuzione di un complesso programma genetico l altra forma di morte cellulare - necrosi è invece una morte accidentale che si realizza in modo caotico e senza chiamare in causa trascrizione e la traduzione cellula in apoptosi si frammenta in corpi apoptotici che sono fagocitati dai fagociti nel corso dello sviluppo embrionale/fetale, l apoptosi rimuove le cellule indesiderate; per esempio quelle della membrana interdigitale, circa metà dei neuroni in differenziamento, i linfociti che possono aggredire il self nei tessuti maturi che vanno incontro a rinnovamento, come le cellule del sangue e quelle epiteliali, l apoptosi è l autoeliminazione delle cellule vecchie e non più utili alcune cellule difensive si sacrificano nell espletamento della loro funzione di protezione del corpo, ad esempio i granulociti neutrofili o i linfociti le cellule infettate da virus impediscono la diffusione del contagio ad altre cellule attivando il programma genetico dell apoptosi l Apoptosi è usata nel continuo ricambio ciclico delle cellule dell endometrio uterino, del corpo luteo, dell epitelio della ghiandola mammaria

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17 proliferazione di cellule staminali proliferazione con differenziamento

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19 A competitive protein interaction network buffers Oct4-mediated differentiation to promote pluripotency in embryonic stem cells - Descalzo et al. - Mol Syst Biol Oct 8;9:694. doi: /msb Nelle cellule staminali embrionali, la pluripotenza è mantenuta regolando l'attività di un piccolo insieme di fattori di trascrizione, tra cui sono particolarmente importanti (Oct4, Nanog, TCF3, β-catenina) che controllano l'espressione dell auto-rinnovamento e dei geni per il differenziamento Il blocco dell'attività trascrizionale di Oct4 sembra essere il principale determinante per uscire dalla condizione di pluripotenza

20 The Use of Induced Pluripotent Stem Cells in Drug Development - Clin Pharmacol Ther May;89(5): doi: /clpt Inoue H, Yamanaka S. La tecnologia delle cellule staminali pluripotenti indotte (ipsc) sta rivoluzionando la scienza medica, permettendo di esplorare i meccanismi di molte malattie, fornendo nuovi bersagli molecolari terapeutici, e offrendo nuove opportunità per la scoperta ed il testaggio di farmaci vecchi e nuovi L induzione di quattro geni codificanti per fattori di trascrizione (Oct3/4, Sox2, Klf4, c-myc) basta per innescare la riprogrammazione di cellule somatiche umane e di topo per generare cellule somiglianti alle rispettive ESC Esistono già vari altri metodi alternativi per generare ipsc Le cellule ipsc hanno risolto i problemi di natura etico/morale connessi con la ricerca nel campo delle cellule staminali embrionali La tecnologia delle ipsc ci sta mettendo sempre di più nelle condizioni di sviluppare una efficiente medicina personalizzata

21 Utilizzando i sarcomi come modello sperimentale abbiamo dimostrato che: (1) tumori solidi umani dal cariotipo complesso possono essere riprogrammati ad uno stato pluripotente che soddisfa tutti i criteri in vitro utilizzati per definire le cellule staminali pluripotenti generate da cellule somatiche; (2) sarcomi riprogrammati possono essere differenziati in tessuto connettivo maturo e globuli rossi; (3) la differenziazione terminale dei sarcomi riprogrammati abolisce in modo irreversibile il loro potenziale oncogeno misurato dalla capacità di ulteriore proliferazione in vitro o negli xenotrapianti. Forse, la conclusione più sorprendente è che la riprogrammazione delle cellule tumorali dimostra la capacità delle cellule tumorali di impegnarsi nuovamente e completare l esecuzione di una normale via di differenziazione cellulare con conseguente perdita della cancerogenicità. Reprogramming cancer cells: back to the future - Oncogene, 32, (2013), doi: /onc ; publ online 6 august Lang J- Y, Shi Y & Chin YE

22 Vascularized and functional human liver from an ipsc-derived organ bud transplant - Nature Jul 25;499(7459): doi: /nature Takebe et al. La grave carenza di donatori di organi per il trattamento della insufficienza d'organo in fase terminale rende urgente la necessità di generare organi da cellule staminali pluripotenti indotte (ipsc). Fino ad ora nessun laboratorio era riuscito a generare un organo tridimensionale vascolarizzato come il fegato. Si dimostra la generazione di un fegato umano vascolarizzato e funzionale ottenuto dal trapianto di gemme di fegato formate da ipsc umane create in vitro. Queste gemme si collegano ai vasi sanguigni entro 48 ore dal trapianto e crescono portando alla formazione di tessuto simile al fegato adulto che presentava le funzioni fegato-specifiche, come la produzione di proteine e il metabolismo dei farmaci, con la possibilità di rendere non necessaria la sostituzione del fegato del destinatario. Questo è il primo lavoro che dimostra la generazione di un organo umano funzionale da cellule staminali pluripotenti. Ulteriori sforzi dovranno essere effettuati per tradurre queste tecniche in trattamenti per i pazienti, un nuovo promettente approccio per la medicina rigenerativa.

23 Vascularized and functional human liver from an ipsc-derived organ bud transplant - Nature Jul 25;499(7459): doi: /nature Takebe et al. Generazione di gemme di fegato umano da ipsc umane: (a) Schema del disegno sperimentale; (b) auto-organizzazione tridimensionali di umane in colture di umana; (c) confronto tra quando ottenuto dalle ipsc (pannello superiore) rispetto alle culture Generazione di fegato umano vascolarizzato in vivo ipsc umane Caratterizzazione funzionale di gemme di ipsc di fegato umano bidimensionali convenzionali (pannello inferiore) (d) presenza di reti endoteliali nascenti all'interno delle gemme di ipsc umane; (e) analisi di PCR quantitativa di espressione dei geni marcatori epatici al sesto giorno di coltura.

24 Transcription factor-mediated reprogramming of fibroblasts to expandable, myelinogenic oligodendrocyte progenitor cells - Nature Biotechnology, 31, 5 may 2013, Najm FJ, Lager AM, Zaremba A, Wyatt K, Caprariello AV, Factor DC, Karl RT, Maeda T, Miller RH & Tesar PJ Le terapie cellulari per le malattie della mielina, come la sclerosi multipla e le leucodistrofie, necessitano di tecnologie per la generazione di cellule progenitrici degli oligodendrociti funzionali. In questo lavoro si descrive la conversione diretta di fibroblasti embrionali e polmonari murini a cellule progenitrici degli oligodendrociti indotte (iopc) utilizzando set di otto o tre ben definiti fattori di trascrizione. Le iopc presentano una morfologia bipolare ed un profilo di espressione genica globale coerente con le vere OPC. Le iopc possono essere espanse in vitro per almeno cinque passaggi, mantenendo la capacità di differenziarsi in oligodendrociti. Quando sono trapiantate in topi ipomielinati, le iopc sono in grado di inguainare gli assoni dell ospite e di generare mielina compatta. La conversione di linee di cellule somatiche a iopc espandibili fornisce una strategia per studiare il controllo molecolare della identità delle linee degli oligodendrociti e può facilitare la costruzione di modelli animali per lo studio delle malattie neurologiche e per arrivare a mettere a punto terapie rimielinanti autologhe.

25 Figura (a) schema del disegno sperimentale e sviluppo temporale per la riprogrammazione mediata da di fibroblasti Plp1-eGFP e R26-M2rtTA per formare iopc, espandibili ed in grado di differenziare in iol. Il transgene di Plp1-eGFP modificato è espresso sia nelle iopc che negli oligodendrociti in vivo... Il potenziale delle terapie cellulari per le malattie della mielina si basa sulla capacità di generare cellule autologhe mielinogeniche da trapiantare. La fonte cellulare più promettente per tali terapie sono le OPC. Gli oligodendrociti maturi sono molto poco efficaci nel rimielinare gli assoni dell ospite dopo il trapianto. Sebbene le cellule staminali neurali e le cellule staminali neuronali indotte possano generare oligodendrociti, l'efficienza di questo processo è piuttosto basso, e le cellule hanno una propensione a formare neuroni ed astrociti. Al contrario, le iopc appaiono limitate alla generazione degli oligodendrociti. Abbiamo dimostrato che le iopc si integrano nel sistema nervoso centrale e mielinizzano gli assoni di topi congenitamente demielinati dopo il trapianto in vivo. Tuttavia, affinché le iopc possano avere rilevanza clinica, gli studi futuri dovranno estendere questa strategia di riprogrammazione a cellule somatiche umane e dimostrare una estesa mielinizzazione nel CNS ed un beneficio funzionale a lungo termine nei destinatari del trapianto. Transcription factor-mediated reprogramming of fibroblasts to expandable, myelinogenic oligodendrocyte progenitor cells - Nature Biotechnology, 31, 5 may 2013, Najm et al.

26 Stem cells: A time to heal - Cassandra Willyard - Nature 503, S4 S6 (14 November 2013) - doi: /503s4a Published online 13 November 2013 Le prime terapie con cellule staminali per le lesioni del midollo spinale sono già in fase di sperimentazione in studi clinici, ma restano l incertezza scientifica e politica. Regenerative medicine: Rebuilding the backbone - Mike May - Nature 503, S7 S9 (14 November 2013) doi: /503s7a Published online 13 November 2013 I chirurghi possono aiutare a fissare le vertebre danneggiate, ma potrebbe un'infusione di cellule in un materiale bioingegnerizzato crescere per sostituire una colonna vertebrale danneggiata?

27 Developmental Neuroscience: Miniature human Brains - Nature Sep 19;501(7467): doi: /nature Brüstle O. Le cellule staminali indotte possono essere utilizzate per formare tessuti tridimensionali che imitano il cervello umano in sviluppo. Questi tessuti forniscono un mezzo importante per lo studio dei disturbi dello sviluppo neuronale. Cellule staminali embrionali pluripotenti possono differenziarsi in tutti i tipi di cellule del corpo. Questo processo può anche essere ottenuto in vitro, usando sia staminali pluripotenti (ES) che staminali indotte (ipsc) ottenute dalla riprogrammazione di cellule epiteliali differenziate. In condizioni adeguate, le ipsc umane possono auto-organizzarsi in organoidi cerebrali che ricreano i primi passi della formazione della corteccia cerebrale del cervello umano, e quindi si prestano a studi sullo sviluppo del cervello e sui disturbi dello sviluppo neurale. Recentemente era stata dimostrata la formazione di tratti di corteccia cerebrale, di intere strutture oculari nei primi stadi di sviluppo ed anche retine stratificate a partire da cellule umane e d murine. Figura in alto: generazione di organoidi da cellule staminali umane pluripotenti che possono essere derivate sia ES (cellule embrionali dalla massa cellulare interna della blastocisti di embrioni a cellule) che staminali pluripotenti (ips) indotte attraverso la riprogrammazione di cellule adulte. Le cellule neurali derivate da cellule staminali pluripotenti si auto-organizzano in organoidi cerebrali con architetture dei tessuti che ben ricordano la corteccia cerebrale umana.

28 Developmental Neuroscience: Miniature human Brains - Nature Sep 19;501(7467): doi: /nature Brüstle O. Figura a sinistra: organoide umano generato in vitro in cui si vedono i neuroni (fluorescenza verde e le cellule progenitrici (fluorescenza magenta). La morfologia della regione superiore destra corrisponde a quella della corteccia cerebrale e la regione in basso a sinistra ha una morfologia simile a quella del plesso coroide. All interno è presente una cavità piena di liquido. La corteccia cerebrale umana è evolutivamente il tessuto più complesso del regno animale. Come nel cervello nativo, le aree corticali segregano in diversi strati e queste peculiarità dello sviluppo corticale umano sono ben riassunte negli organoidi. Negli organoidi cerebrali le aree imitano le diverse regioni del cervello ma distribuite casualmente, non hanno la forma e la complessiva organizzazione spaziale che si vede nel cervello e sono privi di un sistema circolatorio che impedisce di avanzare alla complessa architettura a sei livelli della loro controparte naturale. Anche se con queste limitazioni, le potenziali applicazioni di tale modello in vitro sono affascinanti e gli organoidi cerebrali possono fornire un modello per studiare i meccanismi di sviluppo iniziale del cervello umano in laboratorio. Tali studi possono essere estesi ai disturbi dello sviluppo neurale. Sono state utilizzate cellule ipsc derivate da fibroblasti della pelle di un paziente con una forma genetica di microcefalia (disordine dello sviluppo neurale caratterizzato da una sostanziale riduzione delle dimensioni del cervello che è difficile da studiare in modelli animali a causa delle differenze di specie nello sviluppo del cervello). Rispetto agli organoidi derivati da pazienti sani, quelli derivati da pazienti microcefalici avevano un minor numero di cellule progenitrici e un aumento del numero di neuroni differenziati. Questa osservazione indica il precoce differenziamento neuronale come meccanismo alla base di questa forma di microcefalia.

29 The Use of Induced Pluripotent Stem Cells in Drug Development -Clin Pharmacol Ther May;89(5): doi: /clpt Inoue H, Yamanaka S. Medicina personalizzata Il vantaggio evidente di utilizzare ipsc piuttosto che ESC è che le ipsc possono essere derivate da qualsiasi individuo con relativa facilità, consentendo in tal modo lo sviluppo di una piattaforma di studio personalizzato sul singolo genoma. ipsc e cellule differenziate da ipsc mantengono la loro identità personale, come un alter ego del paziente, e possono essere usate per studiare le sue malattie con approccio personaspecifico per esaminare le differenze individuali nella risposta ai farmaci (vedi figura in alto).

30 Apr 2014 Le cellule staminali pluripotenti indotte umane (ipsc) possono rivoluzionare la ricerca e la terapia delle malattie del fegato, fornendo una fonte di epatociti per la terapia cellulare autologa e modelli di malattia. Tuttavia, nonostante i progressi nel promuovere la differenziazione delle ipsc in epatociti (ipsc- Heps) in vitro, non ci sono evidenze che queste siano comparabili con gli epatociti umani adulti primari (aheps) per la proprietà di proliferare ampiamente in vivo. Questa mancanza ha ostacolato gli sforzi per ricreare le malattie di fegato umano nei topi, ed ha messo in dubbio il potenziale uso delle ipsc-heps per la terapia del fegato. La ragione è necessaria una vasta espansione posttrapianto per stabilire e mantenere una massa di cellule epatiche terapeuticamente efficace nei pazienti, una lezione imparata da studi clinici sul trapianto di cellule ahep. In questo lavoro si segnala la generazione di epatociti da fibroblasti umani che è in grado di ripopolare i fegati di topi. A differenza dei protocolli correnti per derivare epatociti da fibroblasti umani, il nostro non genera ipsc ma accorcia la riprogrammazione verso la pluripotenza per generare cellule multipotenti progenitrici indotte (impc) da cui potrebbero essere efficientemente differenziate le cellule progenitrici dell endoderma e successivamente gli epatociti (impc-heps). A questo scopo abbiamo identificato piccole molecole che aiutano il differenziamento dell endoderma e degli epatociti senza comprometterne la proliferazione. Dopo il trapianto in topo immuno-deficiente modello di insufficienza epatica umana, le impc-heps hanno proliferato estesamente ed hanno acquisito livelli di funzionalità epatocitaria simili a quelli delle aheps. Le cellule impc-heps non formano tumori, molto probabilmente perché non hanno mai raggiunto lo stato di pluripotenza. I nostri risultati dimostrano la possibilità di un significativo ripopolamento del fegato di topi usando epatociti umani generati in vitro, e questo rimuove un ostacolo lungo la strada della terapia cellulare autologa del fegato.

31 Mag 2014 La conversione diretta delle cellule della pelle in cellule staminali somatiche ha aperto nuove possibilità terapeutiche nella medicina rigenerativa. In questo lavoro si dimostra che cellule staminali mesenchimali umane indotte (imsc) possono essere efficientemente generate da cellule di sangue del cordone ombelicale (CB)-CD34 (+) o di sangue periferico adulto (PB)-CD34 (+), mediante riprogrammazione diretta con un singolo fattore, OCT4. Una efficiente riprogrammazione diretta si ottiene sia dall espressione episomiale transiente di OCT4 che dalla trasduzione di OCT4 mediata da vettori lentivirali. come le BM-MSC naturali, òe imsc formano osso e tessuti connettivi senza essere tumorigenici nei topi. Inoltre, cosa che non riescono a fare le BM-MSC, le imsc formano anche fibre muscolari, il che indica un potenziale vantaggio funzionale delle imsc. Abbiamo inoltre osservato che sono necessari alti livelli di espressione di OCT4 per la riprogrammazione iniziale e per un autorinnovamento ottimale delle imsc, mentre è necessaria una riduzione dell espressione di OCT4 per la differenziazione in multilineare. Il nostro metodo può consentire di generare imsc specifiche del paziente, il che potrebbe avere applicazioni nella medicina rigenerativa. Questa scoperta potrebbe anche facilitare lo sviluppo di strategie per la conversione diretta di cellule del sangue in altri tipi di cellule di importanza clinica.

32 Mag 2014 Le terapie basate su cellule staminali pluripotenti indotte (ipsc) hanno un grande potenziale per la medicina rigenerativa, ma sono anche potenzialmente associate a rischi di cancerogenicità. I modelli murini che vengono usati non sono predittori ottimali di efficienza e di sicurezza per l'applicazione clinica. Abbiamo quindi sviluppato con un primate non umano un modello clinicamente rilevante per valutare il potenziale di tumorigenicità e l'efficacia in vivo delle ipsc sia indifferenziate che differenziate in ambienti autologhi senza immunosoppressione. Le ipsc autologhe indifferenziate formano teratomi maturi in modo dose-dipendente. Tuttavia, la formazione di tumori è accompagnata da una reazione infiammatoria. D'altra parte, le cellule ipsc derivate da cellule mesodermiche stromal-like formano nuovo osso in vivo senza alcuna evidenza di formazione di teratomi. Siamo stati quindi in grado di dimostrare in un grande modello animale che assomiglia molto alla fisiologia umana che le ipsc indifferenziate autologhe formano teratomi, e che ipsc derivate da cellule progenitrici possono dare origine ad un tessuto funzionale in vivo.

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