EPATOPATIA ALCOL CORRELATA

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1 EPATOPATIA ALCOL CORRELATA Definizione internazionale: malattia cronica di fegato in pazienti con uso abituale di grandi quantità di alcol in assenza di altri fattori eziologici

2 Funzioni del rischio relativo 30 CIRROSI EPATICA rischio relativo consumo alcolico (g/die)

3 Quanto alcol? Quale/i bevande alcoliche? Per quanto tempo? In chi?

4 Dose dannosa: QUANTO? Uomini Donne Anni > 100 > > 80 > > 60 > 40 Attualmente: > 40 > 20?

5 PER QUANTO TEMPO? Durata del consumo alcolico e rischio di cirrosi (Corrao et al., Alcohol 1999) Drinks/die < 20 anni >20 anni < >

6 IN CHI? Relative risk for developing cirrhosis in men and women Drinks/wk Men Women < > (Becker et al., Hepatology 2002)

7 COFATTORI DI RISCHIO Obesita Virus epatite Patologie epatiche associate

8 Population attributable risk for HCC in whole population HBV HCV Alcohol Diabetes US 16% 22% 32% 20% Italy 22% 36% 45% - 1- Alcohol is the most common cause of HCC in US and Italy 2-Chronic alcohol use >80 g/day for 10 yrs increases the risk for HCC 5 fold 3-In decompensated cirrhosis the risk doesn t decreases with abstinence 4- Associated with HCV, the risk is double Morgan et al., Gastroenterology 2004

9 Alcol Metabolismo obbligatorio e privilegiato Uso occasionale Citoplasma Uso continuo Microsomi CONSUMO ENERGETICO ACETALDEIDE-RADICALI

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11 ALCOL EPATOCITI Citoplasma Microsomi Mitocondri Produzione di Acetaldeide Aumentato consumo energetico Aumentata produzione radicali liberi Ridotta ossidazione dei lipidi con accumulo di trigliceridi Aumentato rapporto NADH/NAD Aumentata sintesi di a-glicerolo Alterato rapporto lattato/piruvato Aumentata produzione di TNFα, Il6, Il1, IL8 Produzione di molecole di adesione STEATOSI APOPTOSI-NECROSI STEATO-EPATITEEPATITE CIRROSI Alterazione membrane Perdita glutatione Rilascio citocromo c Consumo ATP Attivazione P4502E1 Aumentata produzione radicalica Perossidazione lipidica delle membrane

12 Figura 2: Epatociti infiltrati di grasso in seguito ad ingestione cronica di etanolo (STEATOSI)

13 Figura 3: Fibrosi perivenulare e steatosi. Tale quadro istologico ha in genere significato prognostico sfavorevole

14 Figura 4: Quadro istologico di cirrosi alcolica. E possibile vedere la preesistente steatosi e la fibrosi marcata che altera la normale architettura degli spazi portali.

15 PRINCIPALI MARCATORI DEL CONSUMO DI ALCOL

16 Steatosi o steatoepatite non alcolica NON ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASES > NAFLD Condizione caratterizzata da accumulo di grasso nel fegato che si manifesta in individui che non hanno un consumo di alcol considerato dannoso per il fegato (<20-30g/die). STEATOSI SEMPLICE NON ALCOHOLIC STEATO HEPATITIS > NASH

17 Steatosi non alcol correlata La Steatosi era considerata un reperto benigno di riscontro occasionale non una vera patologia

18 EVIDENZE DI UN SIGNIFICATO PATOLOGICO DELLA STEATOSI EPATICA: 1 Un fegato con steatosi macrovescicolare > 60% non è utilizzabile per il trapianto in quanto ipofunzionante 2 La steatosi epatica si associa al diabete tipo 2 e alla obesità 3 Nel diabete tipo 2 la mortalità per malattie epatiche è paragonabile a quella per le malattie cardiovascolari 4 Nell obesità la elevazione del BMI si correla alla fibrosi e alla attività necroinfiammatoria nel fegato. 5. Steatosi e obesita sono condizioni sono in continuo incremento nelle società occidentali e la NAFLD presenta di conseguenza un pari incremento. Si associa a rischio per le malattie cardiovascolari.

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20 Histologic progression of NAFLD FAT Stage I Fat + Inflammation Stage II NAFL Fat Inflammation Ballooning Degeneration Stage III Fat Ballooning Degeneration Fibrosis +/-Mallory Bodies Stage IV NASH

21 Steatosi Steatoepatite(NASH) Steato - fibrosi HCC Cirrosi (Riduzione della Steatosi)

22 Meccanismi patogenetici di steatosi Aumento della lipogenesi Resistenza all insulina Aumento della lipolisi Deficit di beta- Ossidazione dei grassi Deficit di sintesi dei fosfolipidi Deficit di sintesi di lipoproteine di trasporto

23 Mechanisms of hepatic fat accumulation. Adipose tissue Insulin resistance Hyperglycaemia Increased lipolysis Increased FFA efflux De novo lipogenesis Atherogenic dyslipidemia FFA Esterification TRIGLYCERIDES Excess dietary fat decreased β-oxidation VLDL ATHEROGENIC DYSLIPIDEMIA

24 60% Beta ossidazione 25% 15% Svegliati-Baroni G, Dig Liv Dis 2010; Svegliati-Baroni G. Trends Mol Med 2008

25 PNPLA3 - Patatin-like phospholipase 3 LAL - Lysosomal Acid Lipase

26 Homozygosity for the patatin-like phospholipase-3/adiponutrin I148M polymorphism influences liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Valenti et al., Hepatology 2010 The association of genetic variability in patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 (PNPLA3) with histological severity of nonalcoholic fatty liver disease. Rotman et al., Hepatology 2010 PNPLA3 variants specifically confer increased risk for histologic nonalcoholic fatty liver disease but not metabolic disease. Speliotes et al., Hepatology 2010

27 Increased Fructose Consumption Is Associated with Fibrosis Severity in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease J Am Diet Ass 2010 Abdelmalek et al., Hepatology 2010; Kohli et al., Hepatology 2010

28 Meccanismi patogenetici di steato epatite Chemiotassi neutrofila Attivazione di citochine (TNFα, TGFβ, IL-8) perossidazione lipidica Maggiore epatolesività di vari fattori In presenza di steatosi Second hit aumentata produzione di ROS

29 Condizioni associate alla NAFLD Insulino resistenza Sindrome metabolica : Ipotiroidismo Alterazioni del metabolismo lipidico Abetalipoproteinemia Ipobetalipoproteinemia Nutrizione parenterale totale Grave perdita di peso By-pass digiuno-ileale Digiuno protratto Iatrogena Estrogeni Amiodarone Diltiazene Tamoxifene Steroidi Terapia anti-retrovirale Tossici ambientali Solventi organici

30 NAFLD as part of the Metabolic Syndrome Diabetes Dyslipidemia Insulin Resistance Hypertension NAFLD Central Obesity

31 CRITERI PER LA DIAGNOSI DI SINDROME METABOLICA (almeno 3 dei seguenti) Obesità viscerale (circonferenza addominale > 90 cm M e > 80 cm F, BMI>24) Iperglicemia (> 100 mg/dl ) Ipertrigliceridemia (> 150 mg/dl, o terapia in atto) Bassi livelli di colesterolo HDL (< 40 M e > 50 mg/dl F o terapia in atto) Ipertensione arteriosa (> 130/85 mg/dl o terapia in atto)

32 Quadro clinico Età : 25 to 50 years Sesso : 58% maschile Sintomi: Nessuno (48-100%); Fatica e malessere Vago discomfort addominale; dolore all ipocondrio destro; Segni associati di Sindrome Metabolica (obesità viscerale,iperglicemia, ipertri gliceridemia, basso colesterolo HDL, ipertensione arteriosa)

33 Quadro clinico Segni: epatomegalia raramente segni di malattia epatica avanzata o di ipertensione portale Laboratorio : ALT e AST x 2-3, Fosf.Alc. normale o poco elevata ferritina frequentemente elevata Ecografia : Bright liver

34 VALORE DELLE METODICHE DI IMMAGINE e STRUMENTALI Ecografia: utilizzando 4 parametri (bright liver, ecogenicità fegato/rene, attenuazione della trama vascolare, attenuazione in profondità) evidenzia la steatosi con sensibilità dell 83% e specificità del 100%. L ecografia tuttavia non può differenziare tra steatosi semplice e steato-epatite. TC e RM: si stanno sviluppando per fornire informazioni quantitative sono esami da riservare a casi motivati Fibroscan Non ancora validato negli obesi

35 VALORE DELLA BIOPSIA EPATICA In favore: è l unico metodo accurato per la diagnosi permette di chiarire i casi in cui coesistono fattori epatolesivi concomitanti può avere un valore di prognosi Contro: la prognosi è buona nella maggioranza dei pazienti non esiste una terapia stabilita in caso di diagnosi la biopsia ha un rischio e dei costi La decisione e il timing di una biopsia devono essere individualizzati e discussi con il paziente.

36 ..ma la NAFLD progredisce SEMPRE verso malattie (epatiche) gravi? La storia naturale della NAFLD non è ancora ben conosciuta.

37 Storia naturale della Steatosi Epatica non alcolica (NAFLD/NASH) NAFLD NASH Cirrosi (criptogenetica) HCC/Morte x causa epatica OLT Steatosi 12-40% 5-10% 25-50%

38 GRADING E STAGING DELLE NAFLD GRADE: 1. Steatosi macrovescicolare Grado 0: nessuna Grado 1: sino al 33% Grado 2: 33-66% Grado 3: > 66% 2. Attività necroinfiammatoria Grado 1 (lieve) Grado 2 (moderato) Grado 3 (grave) STAGE: grado della fibrosi Grado 1: Fibrosi della zona III perisinusoidale Grado 2: + fibrosi periportale Grado 3: + bridging Grado 4: Cirrosi Le transaminasi sono correlate al grado di attività necroinfiammatoria

39 All patients with NAFLD need careful monitoring and evaluation of the risk of cardiovascular disease. Patients with NASH are candidates not only for early treatment of their liver disease but also for early and aggressive treatment aimed at their associated cardiovascular risk factors. Many patients with more severe forms of NAFLD/NASH will have major cardiovascular events and will ultimately die from cardiovascular disease before advanced liver disease develops. Targher G et al. NEJM, 2010

40 METFORMINA STATINE o FIBRATI VITAMINA E Conta-passi: passi al giorno

41 GPT= 80 (vn = 40) GOT= 68 (vn = 40) Maschio 51 anni Ad un controllo effettuato un anno prima per motivi di lavoro le transaminasi erano già elevate più o meno agli stessi livelli. Problema? Ipertransaminasemia cronica Anamnesi: guidata dall ipotesi con domande sensate EO: guidato da ipotesi Richiesta di Esami di laboratorio: guidata da ipotesi

42 Anamnesi Consumo di alcol? Calcolo dei drink giornalieri Assume farmaci? E esposto a tossici epatolesivi? Familiarità per malattie epatiche genetiche? Familiarità per diabete, ipertensione arteriosa, dislipidemia?

43 Esame obiettivo Sovrappeso/obesità? Calcolo del BMI Pressione arteriosa? Segni cutanei di dislipidemia? Epatomegalia?

44 Esami di laboratorio HBsAg Anti HCV ANA, AML, LKM Sideremia, Ferritina, Percentuale saturazione transferrina Ceruloplasmina Alfa1-antitripsina Anti-transglutaminasi Glicemia, Hb glicosilata, Insulinemia (OGTT) Colesterolo, LDL, HDL Trigliceridi INDICE HOMA: Insulina (mu/l) x Glucosio mmol/l) PER INSULINO 22,5 RESISTENZA