Steatoepatite non alcolica (NASH)

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1 Associazione Medici Rhodensi e U.O. Gastroenterologia - Ospedale G. Salvini - Rho Gestione del paziente con Epatite HBV e HCV correlata e Steatoepatite non Alcolica Steatoepatite non alcolica (NASH) Maria Antonietta Casiraghi Rho 10 maggio 2008

2 TERMINOLOGIA Malattie da Fegato Grasso non-alcol Correlato Non Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) Steatosi Steatoepatite non alcolica (NASH) Cirrosi

3 NASH = Steatoepatite non alcolica 1980 NASH termine usato per descrivere il reperto di alterazioni istologiche, su biopsia epatica, identiche a quelle osservate nell epatite alcolica, ma in assenza di alcolismo Due i criteri diagnostici principali: Evidenza di steatosi con epatite lobulare Assenza di abuso alcolico Ludwig J, et al. Mayo Clin Proc. 1980;55:434-8

4 DEFINIZIONE Steatoepatite = la complicanza necrotico-infiammatoria della steatosi (più frequentemente macrovescicolare) Può essere associata ad una fibrosi di vario grado

5 Steatosi Degenerazione balloniforme Inflammazione lobulare con abbondanza di polimorfonucleati Fibrosi inizialmente localizzata nella regioni perisinusoidali della zona acinare 3 Corpi di Mallory comuni, ma non necessari Megamitocondri + una variabile quantità di ferro possono essere presenti Brunt EM. Clin Liver Dis. 2002;6:399

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7 ISTOLOGIA CV: vena centrolobulare B: degenerazione balloniforme N: infiltrato neutrofilo MH : corpi ialini di Mallory Adams LA et al. JAMC 2005; 172:899

8 NAFLD: fisiopatologia Insulinoresistenza Diabete Obesità Steatosi Steatosi benigna? NASH

9 Patogenesi: ipotesi dei due hit Day CP, James OFW. Gastroenterology 1998; 114:842 Insulinoresistenza Stress ossidativo 1 hit 2 hit Fegato sano Steatosi Steatoepatite non alcolica (NASH)

10 Patogenesi: four-step model Wanless IR, Shiota K. Semin Liver Dis 2004; 24: step steatosi - facilitata dall insulina 2 step necrosi - indotta dalla lipo-tossicità intracellulare o dalla perossidazione lipidica 3 step rilascio di abbondante quantità di lipidi dagli epatociti nell interstizio insulto infiammatorio alle vene epatiche 4 step ostruzione venosa con conseguente collasso formazione di setti fibrosi e cirrosi

11 NASH: quanto è frequente?

12 NASH: prevalenza 1. Assenza di sintomi Non è ben definita per: 2. Diversa metodologia usata nei vari studi: riscontri autoptici, riscontri bioptici in centri di riferimento 3. Scarsità numerica delle coorti valutate 4. Follow-up relativamente breve

13 Prevalenza 2-5% (studi autoptici) Ground KE Sanyal AJ Larrey D. 2003

14 NASH: storia naturale Non ben definita Studi su serie di biopsie aventi lo scopo di determinare la progressione istologica nei differenti stadi Studi di coorte aventi lo scopo di stabilire l esito clinico

15 NASH: corso istologico Autore N Pz. F.U. Progredita Stabile Migliorata Harrison (2003) Fassio (2004) anni 32% 50% 18% anni 32% 50% 18% Adams (2005) 103 NAFLD 3.2±3.0 anni 37% 34% 29%

16 NAFLD: stima di progressione Steatosi Cirrosi 1-2% in aa 0% a 5 aa 12% > 8 aa 1.7% muore o necessita di OLT per causa epatica (HCC incluso) (Adams LA et al. 2005)

17 ma la Cirrosi Epatica NASH correlata...

18 Is a substantial risk for early HCC development Diagnosis of HCC often is made at first referral; the tumor usually is large with multiple localizations Patients who have obesity or diabetes are at risk for HCC Given the epidemic of obesity and diabetes, the incidence of NASH-related HCC is expected to increase Bugianesi E. Clin Liver Dis. 2007;11:

19 Caso clinico M. T. A. donna ispanica Motivo del parere specialistico epatologico: ipertransaminasemia persistente non virus, non alcol correlata

20 M. T. A. ispanica n E.O. soffio sistolico 1/6 PA: 160/80 BMI: 32 AST U/L ALT U/L ggt U/L 76 (1.5x) 61 (1.5x) 222 (6x)

21 Gentilizio: madre ipertesa padre per cirrosi epatica Stile di vita: regolare (astemia) Scolarità: laurea in giornalismo Gravidanza: una (1 figlio vivente, sano) Lavoro: assistente domiciliare (in Italia dal 1996) 1997 epatite acuta da HAV (H Busto A.) 1998 isterectomia + salpingectomia + ovariectomia Non assume farmaci né prodotti erboristici APP: dal febbraio 2004 alterazione di AST, ALT, ggt

22 M. T. A. ispanica n Emocromo: normale Tiroide: normale Assenti marcatori di autoimmunità Assenti marcatori di celiachia Ecografia epatica: epatopatia cronica calcolosi colecisti

23 Bilancio del ferro Sideremia 224 μg/dl (v.n ) Transferrina 280 mg/dl (v.n ) Sat. Transfer. 56% (v.n ) Ferritina 815 ng/ml (v.n )

24 M. T. A. ispanica di 57 anni Ipertransaminasemia ggt (6X) BMI 32 Generica diagnosi ecografica di epatopatia cronica Alterazione del bilancio del ferro

25 Findings on liver biopsy to investigate abnormal liver function tests in the absence of diagnostic serology. Skelly MM, James PD, Ryder SD J Hepatol. 2001; 35: pz consecutivi con persistente alterazione dei tests di funzionalità epatica, definita come aumento > 2 x u.n.l. di ALT, ggt o fosfatasi alcalina da almeno 6 mesi

26 Alcol 3% Fegato Normale 6% PBC & PSC 2% Epatite Autoimmune 2% Farmaci 8% Steatosi 32% Altre 12% NASH 34%

27 M. T. A. ispanica di 57 anni Ipertransaminasemia ggt 6X BMI 32 Generica diagnosi ecografica di epatopatia cronica Alterazione del bilancio del ferro

28 BMI elevato e Fegato grasso 257 pz con LFTs alterati ecografia epatica (67 controlli, 66 obesi, 69 forti bevitori, 55 obesi+forti bevitori) % 94,5% % 46% Controlli Forti Bevitori Obesi Forti bevitori obesi Bellentani S, et al. Ann Intern Med. 2000;132:112

29 Il tipico paziente italiano con non-alcoholic fatty liver disease è un giovane maschio, obeso, non diabetico, con una incidenza variabile di dislipidemia e iperinsulinemia Loguercio C, et al. Dig Liver Dis. 2004;36:

30 Diagnostica per immagini: Ecografia Epatica Fegato sano Fegato steatosico

31 Ecografia Epatica Sensibilità e Specificità con BMI sensibilità variabile da 49% a 100% specificità variabile da 75% a 95% Sensibilità con una più elevata infiltrazione grassa (diagnosi ottimale quando la steatosi > 33%)

32 Modalità Sensibilità Specificità Commenti Ecografia 49%-89% 75%-100% Identifica solo la steatosi Ecografia + mdc 100% 100% TAC 54%-93% 95% RMN + Spettroscopia RMN + Elastografia Non disponibile 98% 88% Fibroscan 87% 81% Non disponibile Piccoli studi preliminari Potenzialmente utile nella NASH >30% Steatosi NASH non distinguibile Accuratezza elevata se steatosi > 30% Accuratezza buona per steatosi Solo studi preliminari Per fibrosi stadio 4 Non differenzia NASH Accuratezza sconosciuta negli obesi da Torres DW & Harrison SA. Gastroenterology 2008;134:1682

33 M. T. A. ispanica n e il bilancio del ferro alterato?

34 NAFLD - ruolo del ferro In molti pazienti con NAFLD vi è un pattern di laboratorio di sovraccarico di ferro Ma.. i dati clinici, istologici, e biochimici non correlano con lo stato del ferro Ferritina: nel 20% 50% dei pazienti Marchesini G, et al. Diabetes. 2001; 50:1844 Chitturi S, et al. Hepatology 2002; 36:142-9 Saturazione della trasferrina: (> 55%) nel 5% 10%. Iperferritinemia è un marker di severo danno istologico Chitturi S, et Bugianesi al. Hepatology E, et al Hepatology - Bugianesi 2004; E, 39:179 et al. Hepatology 2004

35 M. T. A. ispanica n Altri fattori di rischio per NAFLD/NASH?

36 NAFLD: prevalenza varia con l etnia 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% 45% 33% 24% Ispanica Bianca Nera Browning J, et al. Hepatology 2004; 40:1387

37 NAFLD e Sesso 45% 40% 35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0% 45% 45% 42% 24% 24% 24% Ispanici Bianchi Neri Maschi Femmine prevalenza varia con il sesso solo nella razza bianca Clark JM et al. 2003

38 M. T. A. ispanica n Ha una insulino-resistenza HOMA 102 X = 8.68

39 Come valutare l insulino-resistenza Homeostatic Model Assessment (HOMA) è un metodo per testare la funzione ß-cellulare e l insulino-resistenza (IR) mediante i valori della glicemia basale e dell insulina o del C-peptide glicemia basale (mg/dl) x insulinemia (mu/ml) 405 glicemia basale (mmol/l) x insulinemia (mu/ml) 22.5

40 M. T. A. ispanica, obesa di 57 anni Ipertransaminasemia ggt 6X HOMA Generica diagnosi ecografica di epatopatia cr. Diagnosi più probabile: NAFLD Altre considerazioni?

41 M. T. A. : è a rischio per NASH? Sono presenti indicatori di rischio per NASH? Come confermare la diagnosi di NASH? NASH quanto è importante? Esiste una terapia?

42 È a rischio per la presenza di NASH?

43 NASH Fattori di Rischio

44 Sesso ed età: femminile (83% vs 65%) - quinta e sesta decade (Shet SG, et al. Ann Intern Med 1997;126:137) Obesità: 18.5% degli obesi vs. 2.7% nei soggetti normo-peso (Adams LA, et al. CMAJ 2005;172:899) Grande obesità con diabete: 50% (Silverman JF,et al. 1989; Wanless IR, et al. 1990) La sindrome metabolica: OR per NASH di 3.2 OR per fibrosi avanzata di 3.5 (Marchesini G, et al. Hepatology 2003; 37:917)

45 A clinical scoring system for predicting nonalcoholic steatohepatitis in morbidly obese patients Campos GM, et al. Hepatology 2008 Fattore predittivo OR ipertensione 2.4 diabete di tipo sleep apnea 4.0 AST > 27 IU/L 2.9 AST > 27 IU/L 3.3 razza non-nera 8.4

46 M. T. A. ispanica n Donna, obesa, 57 anni È a rischio per NASH Biopsia epatica? Rischia davvero una fibrosi avanzata?

47 NAFLD: chi rischia una fibrosi severa? Fattore di Rischio Odds Ratio (95% CI) Età > 45 anni 5.6 Obesità 4.3 Rapporto AST/ALT > X X X Diabete Mellito di tipo Angulo P. N Engl Med 2002; 346:1221

48 Predictors of cirrhosis in Hispanic patients with nonalcoholic steatohepatitis. Alzini WM, Regev A, Molina EG, Schiff ER Dig Dis Sci. 2006; 51: Predittori di Cirrosi NASH-correlata: Findings on liver biopsy to investigate abnormal liver function tests in the absence of diagnostic serology. variano secondo il background etnico Età: predittore indipendente per entrambi i gruppi AST/ALT ratio: predittore solo per gli ispanici Diabete Mellito: predittore solo per i non-ispanici

49 M. T. A. ispanica n Come confermare la diagnosi di NASH? Biopsia epatica indispensabile?

50 Qual è il ruolo della biopsia epatica nella malattia epatica grasso correlata?

51 Pro Esclude altre malattie epatiche Distingue la NASH Stima la prognosi Valuta la progressione Contro Prognosi buona Mancanza di terapia specifica Rischio e costi associati

52 Biopsia Epatica: errore di campionamento Distribuzione non uniforme delle lesioni istologiche nel parenchima epatico staging inaccurato (Ratziu V, et al. 2005) Variazione di uno stadio della fibrosi nel 24% 37% delle biopsie (Mendez P, et al. 2003)

53 BIOPSIA di M.T.A. Epatite cronica moderata ad evoluzione cirrogena con steatosi micro-macrovacuolare Brunt score: grading 2 staging 3

54 Grading - infiammazione (Brunt EM et al. 1999) Steatosi Balloning Infiammazione Lobulare Grado 1 Grado 2 Grado 3 Fino al 66% Occasionale Polimorfonucl. negli acini ± linfociti Di ogni grado Presente Polimorfonucl. negli acini ± fibrosi pericell. Panacinare Presente Polimorfonucl. negli acini e perisinusoidale + fibrosi pericellulare Portale assente/lieve lieve/moderata lieve/moderata

55 Staging - fibrosi (Brunt EM et al. 1999) Stadio 1 Stadio 2 Stadio 3 Stadio 4 Perisinusoidale e pericellulare della zona 3 focale o diffusa Perisinusoidale e pericellulare della zona 3 + fibrosi periportale focale o diffusa Perisinusoidale e pericellulare della zona 3 + fibrosi periportale + fibrosi a ponte focale o diffusa Cirrosi

56 Esiste una terapia?

57 Terapia NASH Controllo dei sottostanti fattori metabolici di rischio Abolizione dei fattori che promuovono la malattia epatica (p.e. alcol, farmaci, ecc.) Terapia specifica per la NASH

58 Insulino-sensibilizzanti Metformina Pioglitazone Rosiglitazone Insulinoresistenza Insulino senibilizzanti Anti-ossidanti Vitamina E Betaina Flebotomia Stress ossidativo Antiossidanti Es. fisico peso Iperlipemia Ipolipemizzanti Endotossine Anti-TNF Farmaci ipolipemizzanti Fibrati (p.e. gemfibrozil) Statine Anti-TNF Pentossifillina Adiponetina

59 NASH: terapia farmacologica Al momento, al di fuori di trials clinici, nessuna terapia farmacologica può essere raccomandata.

60 Take Home Messages

61 NASH è la complicanza necrotico-infiammatoria della steatosi Donne obese e/o diabetiche di età > 45 anni sono a maggior rischio Diagnosi è solo istologica, ma la biopsia epatica deve essere contestualizzata ed individualizzata Terapia è, attualmente, limitata a: Calo ponderale Esercizio fisico Controllo dei fattori metabolici di rischio

62 Il Futuro. Diagnosi non invasiva Terapia farmacologica Quale screening per HCC nei pazienti con cirrosi NASH-correlata

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