Infiammazione. Acuta e cronica

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1 Infiammazione Acuta e cronica

2 IL PROCESSO INFIAMMATORIO La risposta flogistica a un patogeno è finalizzata a eliminare la causa, a contenere il danno e riparare le lesioni Il processo, dall iniziale vasodilatazione alla cicatrice che spesso lo conclude, è formato dal sovrapporsi di fasi, diverse per natura e significato

3 L infiammazione è una reazione di un tessuto e del suo microcircolo ad un insulto patogeno. Essa è caratterizzata dalla generazione di mediatori chimici e dallo spostamento di liquido e leucociti dal sangue verso lo spazio extravascolare

4 Segni Cardinali (A.C. Celso) rubor tumor calor dolor functio laesa (Virchow) - rossore (rubor) - rigonfiamento (tumor) - calore (calor) - dolore (dolor) - perdita della funzione (functio laesa)

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6 ACUTA! ore o giorni (ANGIOFLOGOSI) CRONICA! settimane o mesi (ISTOFLOGOSI)

7 Infiammazione ACUTA CRONICA Modificazioni vascolari Vasodilatazione e permeabilizzazione Minime Infiltrati cellulari Modificazioni stromali PMN No replicazione Minime Edema Mononucleati Replicazione Proliferazione cellulare Fibrosi

8 FASI DELLA INFIAMMAZIONE Iniziazione Amplificazione Terminazione L amplificazione della iniziale risposta è la chiave del fenomeno L infiammazione persiste finchè lo stimolo persiste ed i mediatori sono dispersi o inibiti L infiammazione è potenzialmente lesiva

9 La triplice risposta di Lewis Sir Thomas Lewis (1927): Vasocostrizione fugace Vasodilatazione delle arteriole precapillari Stasi e marginazione, con aumento delle permeabilità vascolare, soprattutto nelle venule postcapillari

10 Legge di Starling: Regolazione normale della permabilità vascolare la pressione idrostatica del sangue nel capillare è quasi bilanciata dalla pressione oncotica delle proteine del plasma* *Il risultato netto del bilanciamento di queste forze è che si verifica un continuo efflusso di liquido dal compartimento intravascolare a quello extravascolare in corrispondenza della prima parte del capillare; questo liquido viene o riassorbito nella venula post-capillare o drenato dai linfatici

11 Condizioni normali Spazio extravascolare P. Oncotica P. Idrostatica Oncotic pressure

12 Infiammazione: effetto dell aumento della permeabilità vascolare formazione di essudato con alto contenuto proteico,, peso specifico >1.012), ricco di PMN P. Oncotica P. Idrostatica Oncotic pressure

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14 ESSUDATO! liquido edematoso ricco di proteine L essudato è tipico dell infiammazione acuta e non va confuso con il trasudato che è invece un liquido edematoso che si forma in seguito ad un aumento della pressione venosa (e quindi capillare), in assenza di aumentata permeabilità vasale (es. edema posturale). In base alla composizione dell essudato si possono distinguere diversi tipi di infiammazione acuta: -inf. Sierosa - inf. Emorragica Funzioni dell essudato essudato: - inf. Fibrinosa - inf. Suppurativa o purulenta (PUS) - diluizione barriera meccanica - formazione di fibrina - ph acido (5.3) facilitazione fagocitosi - anticorpi - drenaggio essudato da parte dei linfatici! linfonodi!risposta immunitaria

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16 Esempi di Edema non infiammatorio: edema polmonare (aumentata p. idrostatica nei capillari polmonari) sindrome nefrosica (diminuita pressione oncotica) Edema infiammatorio: Danno diretto sui vasi (es. ustioni) Transiente aumento della premeabilità vascolare, ad es. per l effetto dei mediatori dell infiammazione sulle venule post-capillari.

17 Effetto dell aumento della p. idrostatica (formazione di trasudato con basso contenuto proteico,, peso specifico <1.012) P. Oncotica P. Idrostatica Oncotic pressure

18 Infiammazione purulenta: la presenza del pus domina il quadro Empiema: il pus si raccoglie all'interno di un organo cavo (pleura, cavo articolare, colecisti..) Flemmone: la raccolta si sviluppa negli interstizi di un tessuto Ascesso: il pus dà origine e si raccoglie in una cavità neoformata delimitata da una membrana che limita la diffusione ulteriore dell infezione Foruncolo pus in un annesso pilo-sebaceo (Favo confluenza di più foruncoli)

19 Infiammazione

20 Essudazione di leucociti e fagocitosi Marginazione,, rolling, adesione Diapedesi Migrazione verso il sito di lesione lungo il gradiente chemiotattico

21 NEI VASI SANGUIGNI DEL MICROCIRCOLO IL FLUSSO ASSIALE DEI GLOBULI ROSSI (PIU( PIU NUMEROSI) SPINGE I GLOBULI BIANCHI (PIU( PIU GRANDI) AD URTARE CON LA PARETE DEI VASI. IN CONDIZIONI NORMALI I GLOBULI BIANCHI RIMBALZANO E NON ADERISCONO ALLA PARETE ENDOTELIALE.

22 Marginazione dei leucociti

23 Coinvolgimento sequenziale delle molecole di adesione Rotolamento! Adesione! Migrazione SELECTINE (E&P) INTEGRINE & Ig-LIKE MOLECULES (ICAM, VCAM)

24 Il primo passo dell accumulo di leucociti nel sito infiammatorio è il rotolamento (rolling) sulla parete vascolare, mediato dalle selectine. Il passaggio in prossimità della parete endoteliale permette ai leucociti di verificare la presenza di altri segnali infiammatori, e di coinvolgere altri recettori di adesione in modo da consentire un contatto stabile e la diapedesi

25 In pratica, il fatto che i leucociti rotolino sull endotelio è un prerequisito per l adesione tramite integrine.

26 Il passagio in prossimità della parete endoteliale permette ai leucociti di verificare la presenza di altri segnali infiammatori, e di coinvolgere altri recettori di adesione in modo da consentire un contatto stabile e la diapedesi

27 CHEMIOTASSI! movimento di cellule lungo un gradiente di concentrazione di sostanze che le attirano

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29 I NEUTROFILI CHE PER CHEMIOTASSI ARRIVANO NEL FOCOLAIO INFIAMMATORIO HANNO IL RUOLO DI FAGOCITARE I BATTERI, I DETRITI CELLULARI O LE PARTICELLE DI MATERIALE ESTRANEO EVENTUALMENTE PRESENTI.

30 I NEUTROFILI DISPONGONO DI DUE DIVERSI MECCANISMI PER DISTRUGGERE I BATTERI UNA VOLTA CHE LI HANNO FAGOCITATI IPOCLORITO ACQUA OSSIGENATA 1) ENZIMI LISOSOMIALI 2) MECCANISMO OSSIGENO-DIPENDENTE

31 I LEUCOCITI (INIZIALMENTE SOPRATTUTTO NEUTROFILI) ADERISCONO ALL ENDOTELIO MEDIANTE SPECIFICHE MOLECOLE DI ADESIONE, ATTRAVERSANDO LO STRATO ENDOTELIALE E MIGRANO NEL SITO DANNEGGIATO SOTTO L INFLUSSO DI AGENTI CHEMIOTATTICI. ALLA MIGRAZIONE SEGUE LA FAGOCITOSI DEGLI AGENTI LESIVI CHE PUÒ PORTARE ALLA MORTE DEI MICRORGANISMI. DURANTE LA CHEMIOTASSI E LA FAGOCITOSI I LEUCOCITI ATTIVATI POSSONO RILASCIARE IN SEDE EXTRACELLULARE METABOLITI TOSSICI E PROTEASI, CHE POSSONO ESSERE CAUSA DI DANNO TESSUTALE.

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33 Mediatori dell Infiammazione Amine vasoattive Complemento Chinine Coagulazione Fibrinolisi Metaboliti dell acido arachidonico Platelet activating factor Citochine Ossido nitrico

34 CE=cell endot

35 ISTAMINA E IL PRINCIPALE MEDIATORE DELLE FASI PRECOCI DELL INFIAMMAZIONE

36 Amine vasoattive (in mastociti e piastrine) Istamina abbonda nei granuli dei mastociti, che sono distribuiti nei tessuti in vicinanza dei vasi sanguigni Serotonina nelle piastrine. Rilasciata dopo l aggregazione piastrinica o sotto l effetto del PAF (platelet activating factor).

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38 Ossido Nitrico (NO) Formato dalla ossido nitrico sintetasi (NOS) Costituitivamente espressa in cellule endoteliali e neuroni cells. Può essere indotta rapidamente dall influsso di calcio. NOS Inducibile (INOS) indotta nei macrofagi dal TNF-! o dall IFN-" Potente vasodilatatore Coinvolto nella patogenesi dello shock settico Azione antimicrobica

39 Metaboliti dell Acido Arachidonico Sintetizzati a partire dai fosfolipidi di membrana attraverso l azione delle fosfolipasi Formano leucotrieni (via 5-lipossigenasi) Formano prostaglandine e trombossani A 2 (via ciclossigenasi)

40 Leucotrieni, Prostaglandine, Trombossani

41 Sistema del complemento Sistema delle chinine Sistema della coagulazione

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43 Sistema delle chinine Sono peptidi vasoattivi generati da una proteasi chiamata callicreina Il fattore di Hageman è un potente attivatore della callicreina La chinina più importante è la bradichinina, che causa: Vasodilatazione Dolore

44 Coagulazione Fibrinolisi Entrambi i sistemi sono indotti dal fattore XII attivato i due sistemi si bilanciano reciprocamente Le molecole più importanti sono: fibrinogeno, fibrina, trombina, plasminogeno, plasmina.

45 Sistema del complemento Sistema di proteine presenti nel plasma in forma inattiva Attivazione: Via classica e via alternativa Il C3 è il punto critico di controllo, ed interagisce con entrambe le vie di attivazione. C3a e C5a sono conosciuti come anafilotossine, e sono capaci di determinare il rilascio di istamina dai mastociti, mentre il C5a è anche potentemente chemiotattico. Il Membrane attack complex (MAC) è il responsabile dell azione litica del complemento, econsiste nel complesso C5-9

46 COMPLEMENTO IL COMPLESSO DI ATTACCO ALLA MEMBRANA

47 Manifestazioni sistemiche dell infiammazione Febbre: innalzamento della temperatura corporeo di 1-4 C, generata in risposta a sostanze dette pirogeni (pirogeni endogeni: IL-1 e TNF-!) Leucocitosi (PMN neutrofili, PMN eosinofili, linfociti) Leucopenia - (rara) Proteine di fase acuta: alcune possono comportarsi come opsonine (es. proteina c reattiva)

48 FASI PRINCIPALI DELL INFIAMMAZIONE ACUTA SCHEMA RIASSUNTIVO I FENOMENI VASCOLARI SONO CARATTERIZZATI DA UN AUMENTATO FLUSSO SANGUIGNO NELL AREA DANNEGGIATA, DERIVANTE PRINCIPALMENTE DA UNA VASODILATAZIONE ARTERIOLARE E DALL APERTURA APERTURA DEI CAPILLARI.

49 L AUMENTO DELLA PERMEABILITÀ VASCOLARE PORTA ALL ACCUMULO ACCUMULO EXTRACELLULARE DI UN FLUIDO RICCO DI PROTEINE, DETTO ESSUDATO. PROTEINE PLASMATICHE ESCONO DAI VASI, GENERALMENTE ATTRAVERSO UN ALLARGAMENTO DELLE GIUNZIONI INTERENDOTELIALI A LIVELLO VENULARE O COME CONSEGUENZA DI UN DANNO ENDOTELIALE DIRETTO.

50 Infiammazioni croniche

51 Cronicizzazione del processo infiammatorio

52 INFIAMMAZIONE CRONICA Cause: Irritazione prolungata chimica o fisica prodotta da particelle di materiale inerte! reazione da corpo estraneo. Infezione da microrganismi (parassiti endocellulari; bassa tossicità): TBC, lebbra, sifilide, brucellosi. Reazioni autoimmunitarie (artrite reumatoide; tiroidite cronica). Casi ad eziologia sconosciuta.

53 CARATTERISTICHE GENERALI DELL INFIAMMAZIONE CRONICA 1) PERSISTENZA DELLO STIMOLO IRRITANTE 2) PRESENZA CONTEMPORANEA DI PROCESSI DI INFIAMMAZIONE, DEMOLIZIONE E GUARIGIONE 3) IMPORTANZA PREDOMINANTE DELLA COMPONENTE CELLULARE RISPETTO A QUELLA VASCOLARE! ISTOFLOGOSI 4) NON SPECIFICITA! AGENTI MOLTO DIVERSI POSSONO PROVOCARE TIPI DI INFIAMMAZIONE MOLTO SIMILI

54 Caratteristiche istologiche Infiltrato di macrofagi, linfociti, plasmacellule. Distruzione tissutale, in parte dovuta alla produzione locale di citochine. Aspetti di guarigione, con proliferazione di fibroblasti e fibrosi.

55 Monociti/Macrofagi cellule chiave dell infiammazione cronica e granulomatosa proliferano localmente nel sito di lesione Producono citochine, che continuano a reclutare cellule, tra cui altri macrofagi possono presentare antigeni ai linfociti T, causando ipersensibilità specifica

56 CELLULE DELL INFIAMMAZIONE CRONICA MACROFAGI! derivano dai monociti ematici. Nel focolaio infiammatorio vengono attivati dalle linfochine, proliferano, diventano più grandi e la loro attività fagocitaria diventa più efficace.

57 DISTRUZIONE TESSUTALE SEGNO CARATTERISTICO DELL INFIAMMAZIONE CRONICA Le molecole prodotte dai macrofagi difendono l organismo ma possono indurre distruzione del tessuto se attivati in modo improprio

58 Cellule epitelioidi Cellule che si dispongono a circondare il corpo estraneo Fittamente stipate (da sembrare un epitelio) Hanno perso la capacità fagocitaria ma possono secernere enzimi responsabili dell eventuale necrosi

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60 Cellule giganti (LANGHANS) Derivano dalla fusione di più cellule epitelioidi Abbondante citoplasma Contengono materiale inglobato Molti nuclei: - disposti disordinatamente nel citoplasma (granuloma da corpo estraneo) - ordinati alla periferia (granuloma immunitario)

61 CELLULE IMMUNOCOMPETENTI! LINFOCITI - Linfociti T! secrezione linfochine: amplificano la risposta infiammatoria - Linfociti B! trasformazione in plasmacellule: produzione di anticorpi fibroblasti CELLULE DEL CONNETTIVO Abbondante produzione di collageno cellule endoteliali Formazione di tessuto connettivo fibroso Sviluppo di cicatrici permanenti

62 Syphilitic Aortitis - INFIAMMAZIONE CRONICA INTERSTIZIALE (o aspecifica) - INFIAMMAZIONE CRONICA GRANULOMATOSA (o specifica)

63 GRANULOMA! risposta infiammatoria focale ad andamento cronico caratterizzata dall accumulo accumulo e dalla proliferazione di leucociti di tipo prevalentemente mononucleato (MACROFAGI). Classificazione funzionale (patogenetica): - Reazioni granulomatose NON IMMUNOLOGICHE o DA CORPO ESTRANEO - Reazioni granulomatose IMMUNOLOGICHE o DA IPERSENSIBILITA

64 Inflammazione cronica granulomatosa In presenza di antigeni persistenti e non degradabili (bacillo tubercolare) l infiltrato linfocitario iniziale è sostituito dopo 2-3 settimane, dai macrofagi che si trasformano assumendo l aspetto di cellule epiteliali. Cellule epitelioidi sono il segno distintivo dell infiammazione granulomatosa. Le cellule epitelioidi si aggregano, spesso sono circondate da linfociti e costituiscono il granuloma. Spesso le cellule epitelioidi si fondono formando cellule giganti multinucleate (LANGHANS)

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66 Esempio di infiammazione cronica granulomatosa: il granuloma tubercolare Dall aspetto si risale alla causa

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69 Processi di riparazione Formazione della cicatrice

70 RIGENERAZIONE = sostituzione delle cellule andate perdute con cellule dello stesso tipo. Negli organismi superiori è limitata. TESSUTO CONNETTIVO! tutte le varietà di tessuto connettivo sono capaci di rigenerare, sebbene in misura variabile. EPITELI! rigenerano molto bene, con alcune eccezioni (es. le cellule del cristallino) TESSUTO MUSCOLARE! mentre il muscolo liscio rigenera molto bene, per lo striato, sebbene abbia un certo potenziale rigenerativo, i tentativi di rigenerazione in genere falliscono perché i monconi si retraggono troppo e la perdita di sostanza viene colmata prima da un coagulo di sangue e poi, con il passare del tempo, da una cicatrice. TESSUTO NERVOSO! nell uomo i neuroni andati perduti non vengono sostituiti e gli assoni del SNC, una volta recisi, non ricrescono in maniera efficiente.

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72 RIPARAZIONE E conseguenza dell ordinato svolgersi di una serie di processi che schematicamente consistono: nella neoformazione vascolare nella migrazione dei fibroblasti che depongono fibre e sostanza fondamentale nella rigenerazione, più o meno completa ed efficace della componente epiteliale (di rivestimento e ghiandolare)

73 Ferite cutanee: modello di Riparazione dei tessuti

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75 Nella guarigione per seconda intenzione (si verifica quando c è notevole perdita di tessuto come ad es. nell infarto o nell ascesso) la reazione infiammatoria è notevole: maggior accumulo di detriti necrotici, coagulo di fibrina ed essudato. La principale differenza tra la guarigione per prima e seconda intenzione è la contrazione della ferita. Le cellule responsabili sono i miofibroblasti, si differenziano dai fibroblasti, con caratteristiche tipiche delle cellule muscolari lisce.

76 Guarigione per prima o seconda intenzione

77 Entro ore: reclutamento chemiotattico di neutrofili e, successivamente, macrofagi!digestione del coagulo. Dal 3 giorno tessuto di granulazione (neo-angiogenesi e proliferazione di fibroblasti!deposizione di collagene, fibrosi)

78 Nella seconda settimana I leucociti e i fibroblasti muoiono per apoptosi - Regressione della rete vascolare - Il tessuto cicatriziale (t. connettivo privo di cellule infiammatorie) progressivamente sostituisce il tessuto fibrotico Durante l intero processo di riparazione delle ferite c è un continuo rimodellamento della matrice extracellulare operato da enzimi specifici detti metalloproteasi.

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80 FASI DEL PROCESSO DI RIPARAZIONE 1. Demolizione e rimozione dei detriti: macrofagi 2. Neoangiogenesi: tessuto di granulazione 3. Proliferazione di fibroblasti associati ai capillari neoformati 4. Deposizione di collagene: tessuto connettivo cicatriziale 5. Rimodellamento e contrazione della cicatrice

81 Complicanze della guarigione delle ferite Infezione Deiescenza Formazione di cheloide Complicanze dovute alla localizzazione della cicatrice (es. SNC)

82 Complicanze della guarigione delle ferite Infezione Deiescenza Formazione di cheloide Complicanze dovute alla localizzazione della cicatrice (es. SNC)