La Radiofarmacia e il Controllo di Qualità

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Vito Marco Piccinini
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1 La Radiofarmacia e il Controllo di Qualità Salvatore Aste Alliance Medical Radiofarmacia PET, Centro PET Brotzu Cagliari salvatore.aste@alliancemedical.it LE TECNOLOGIE DI IMAGING E L'OSPEDALE CAGLIARI

Brotzu Cagliari salvatore.aste@alliancemedical.

2 Fasi della produzione di 2-[ 18 F]FDG Come per tutti i radiofarmaci impiegati a scopi clinici per la PET, anche per il 2-[ 18 F]FDG, le elevate quantità in gioco costringono a ridurre al minimo le manipolazioni ed a ricorrere, per la sintesi a sistemi automatizzati posti all interno di celle calde con pareti di piombo di almeno 6 cm Terminato il bombardamento l attività viene trasferita, mediante un sistema pneumatico (flusso di elio, tubi con diam. 0.5 mm) dal target ai moduli all interno delle celle calde del laboratorio di radiochimica

all interno di celle calde con pareti di piombo di almeno 6 cm Terminato il bombardamento l attività viene trasferita, mediante un

3 Radiofarmacia: Le celle di sintesi

4 Le celle di sintesi

Il 18F-Fluorodesossiglucosio (18F-FDG) Copre più del 90%di tutte le indagini PET La produzione quotidiana rappresenta il core business della radiofarmacia PET La molecola si presenta come un analogo

5 Il 18F-Fluorodesossiglucosio (18F-FDG) Copre più del 90%di tutte le indagini PET La produzione quotidiana rappresenta il core business della radiofarmacia PET La molecola si presenta come un analogo del glucosio con un atomo di 18 F al posto di un gruppo -OH Permette la visualizzazione dei tessuti con un intensa attività Glicolitica: Cervello, Cellule, Tessuti 2-[ 18 F]Fluoro-2-Desossi-D-Glucosio

analogo del glucosio con un atomo di 18 F al posto di un gruppo -OH Permette la visualizzazione dei

6 IL FLUORO Il fluoro è l elemento più elettronegativo fra tutti gli elementi chimici Di solito viene introdotto in una molecola in sostituzione di un idrogeno o di un ossidrile Il fluoro è un atomo di piccole dimensioni con un raggio di Van der Waals di 1.47 A. E quindi piu grande di un atomo di H (raggio 1.2 A) ma più piccolo di un gruppo metilico, amminico o ossidrilico

un atomo di piccole dimensioni con un raggio di Van der Waals di 1.47 A.

7 TRAPPING METABOLICO DEL ( 18 F)FDG TRAPPING METABOLICO DEL ( 18 F)FDG SANGUE CELLULA Glut1 Glut4 18 F -FDG 18 F -FDG Esochinasi Fosfatasi 18 F -FDG -6P Membrana Cellulare

8 CARATTERISCHE DEL 18 F T ½ = min Percorso medio del positrone 2.6 mm Reazione nucleare principale: 18 O(p,n) 18 F Forma chimica: [ 18 F]HF Forma chimica/2: [ 18 F] F 2

9 Cosa avviene nel modulo di sintesi? La sintesi 2-[18F]FDG La sintesi (ca min.) richiede un precursore avente un buon gruppo uscente in posizione 2 in grado di reagire con lo ione floruro

Epimero Gli stereoisomeri β-d-glucopiranosio e β-d-mannopiranosio sono epimeri perché differiscono nella stereochimica della posizione C-2.

10 Epimero Gli stereoisomeri β-d-glucopiranosio e β-d-mannopiranosio sono epimeri perché differiscono nella stereochimica della posizione C-2. L'ossidrile del β-dglucopiranosio è equatoriale (cioè nel piano dell'anello) mentre nel β-dmannopiranosio l'ossidrile del C-2 è in conformazione assiale (fuori dal piano dell'anello). β-d-glucopiranosio β-d-mannopiranosio

L'ossidrile del β-dglucopiranosio è equatoriale (cioè nel piano dell'anello) mentre nel

11 La sintesi del radiofarmaco deve essere: Condotta in condizioni di sicurezza Automatizzata Riproducibile Rapida Per il prodotto Per l operatore

12 Modulo di sintesi per 2-[ 18 F]FDG

13 Modulo di sintesi per 2-[ 18 F]FDG

14 FASI DELLA SINTESI DEL 18 F-FDG

15 FASI DELLA SINTESI DEL 18 F-FDG

16 FASI DELLA SINTESI DEL 18 F-FDG

17 FASI DELLA SINTESI DEL 18 F-FDG

18 FASI DELLA SINTESI DEL 18 F-FDG

19 FASI DELLA SINTESI DEL 18 F-FDG

20 I Controlli di Qualità del 18 F-FDG I controlli di qualità del 18F-FDG sono descritti nelle monografie delle principali Farmacopee: European Pharmacopoeia 7.0 United States Pharmacopoeia 25 Ed. (USP) Chemistry Manufacturing and Control- FDA (CMC) ph PUREZZA RADIOCHIMICA: si definisce il rapporto percentuale tra la radioattività del radionuclide considerato, che è presente nella preparazione radiofarmaceutica sotto la forma chimica dichiarata e la radioattività totale del medesimo radionuclide PUREZZA CHIMICA: si intende la determinazione della natura e della quantità di composti chimici non radioattivi presenti nel prodotto finale. PUREZZA RADIONUCLIDICA: si intende il rapporto percentuale tra la radioattività del radionuclide considerato e la radioattività totale della preparazione radiofarmaceutica STERILITA APIROGENICITA

radiofarmaceutica sotto la forma chimica dichiarata e la radioattività totale del medesimo radionuclide PUREZZA CHIMICA: si intende la determinazione della natura e della quantità di composti chimici

Fludeoxyglucose ( 18 F) injections PUREZZA RADIOCHIMICA (PR) A) 2( 18 F)fluoro-2-desossi-d-glucosio (a), 2( 18 F)fluoro-2-desossi-d-mannosio (b) e ( 18 F)F - COME: tramite HPLC con il detector

21 Fludeoxyglucose ( 18 F) injections PUREZZA RADIOCHIMICA (PR) A) 2( 18 F)fluoro-2-desossi-d-glucosio (a), 2( 18 F)fluoro-2-desossi-d-mannosio (b) e ( 18 F)F - COME: tramite HPLC con il detector radiochimico in serie con il detector per carboidrati Fase stazionaria: colonna carbopac (a scambio anionico) diam:4mm; lungh:250mm Fase Mobile NaOH 0,1M vel: 1ml/min La somma delle aree dei picchi (a) e (b) non devono essere inferiori al 95% della radioattività totale con (b) non superiore a 10% della radioattività totale

22 Fludeoxyglucose ( 18 F) injections PUREZZA RADIOCHIMICA (PR) Il metodo HPLC non è in grado di rivelare la presenza di derivati parzialmente idrolizzati del 2-[ 18 F]Fluoro -2-desossitetra-acetil-D-Glucosio. Si introduce un altro test B) -2( 18 F)fluoro-2-desossi-d-glucosio - 18 F - -derivati parzialmente idrolizzati del 2-[ 18 F]Fluoro-2-desossitetra-acetil -D-Glucosio COME: tramite cromatografia su strato sottile (TLC) Fase stazionaria: lastrina gel di silice circa cm8, Fase mobile:miscela H 2 O/CH 3 CN(5:95, v/v) Non meno del 95% della radioattività totale nello spot corrispondente al 18 F-FDG (R f 0.45)

23 Fludeoxyglucose ( 18 F) injections PUREZZA RADIOCHIMICA (PR) A) HPLC 18 F-FDG 18 F-FDM 18 F-F - B) TLC 18 F-FDG 18 F-F - 18 F-FDTetraAcGlucosio Richiede Consente strumentazioni di verificare Può costituire un metodo costose. simultaneamente di back-up PR e PC rispetto all HPLC

24 Fludeoxyglucose (18F) injections PUREZZA CHIMICA (PC) A) glucosio (a) 2-fluoro-2-desossi-d-glucosio (b) 2-cloro-2-desossi-d-glucosio (c) COME: tramite HPLC con detector per carboidrati e detector radiochimico in serie (se viene usato per PR) Le aree dei picchi corrispondenti non devono essere superiori alle aree ottenute iniettando due soluzioni di riferimento contenenti (a) e (b) di 10/0.5 mg/v dove V è la dose massima raccomandata in ml

25 Fludeoxyglucose (18F) injections PUREZZA CHIMICA (PC) B) Ammino polieteri (Kryptofix 2.2.2) COME: tramite cromatografia su strato sottile (TLC). Lo spot corrispondente al Kryptofix non deve essere più intenso di quello ottenuto da una soluzioni di riferimento con concentrazione pari a 20 ug/ml

26 Fludeoxyglucose (18F) injections PUREZZA CHIMICA (PC) c) Acetonitrile (CH 3 CN) Metanolo (CH 3 OH) Etanolo (CH 3 CH 2 OH) Acetone (CH 3 COCH 3 ) COME: viene analizzato mediante gas-cromatografia con detector a ionizzazione di fiamma (FID)

27 Fludeoxyglucose (18F) injections PUREZZA RADIONUCLIDICA COME: mediante spettrometria gamma secondo la monografia generale Radiopharmaceutical preparation della Farmacopea Europea L identità radionuclidica può essere stabilita mediante misurazione del tempo di dimezzamento La semivita deve essere compresa tra 105 e 115 min; 18 F non inferiore al 99% dell attività totale

28 Fludeoxyglucose (18F) injections ph COME: il test può essere eseguito mediante cartine indicatrici o phmetro opportunamente calibrato Il ph della soluzione Sterilità da iniettare deve essere compreso tra 4.5 e 8.5 COME: Verificata mediante i test per la sterilità riportati Apirogenicità nella monografia Radiopharmaceutical preparation della Farmacopea COME: Europea, Verificata o mediante test opportunamente LAL test: validati non più di 175/V I.U./ml dove V è la dose massima raccomandata in ml

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